INTRODUCCIÓN
Los trastornos de inmunodeficiencia
combinada grave se caracterizan por una falta de respuestas protectoras de las células
T, B y, a veces de células NK a las infecciones. Como resultado, los individuos
afectados nacen con marcada susceptibilidad a los patógenos que en última
instancia no se puede tratar o controlar.
La muerte se relaciona con infección, se produce de manera típica de 1 a
2 años de edad en ausencia de tratamiento. Por lo tanto, estos trastornos
representan verdaderas emergencias pediátricas.
El fracaso para generar células T puede
derivarse de cualquiera de los defectos intrínsecos en precursores de células T
que impiden su supervivencia o de la ausencia del medio ambiente tímico
necesario para que los timocitos maduren de manera adecuada en las células T
vírgenes. La condición anterior se clasifica de manera amplia en una condición
conocida como inmunodeficiencia combinada grave (SCID). La última condición,
atimia congénita, ocurre en niños con anomalía de DiGeorge completa o, más rara
vez, deficiencia de FOXN1.
Este artículo revisa tanto SCID y atimia
congénita. Para SCID, se da reconocimiento al hecho de que el aumento de la
detección de los recién nacidos para la condición en los Estados Unidos trae de
manera rápida a los lactantes afectados a la atención de los proveedores de
servicios médicos, que deben aconsejar a miembros de la familia sobre las
opciones de tratamiento y pronóstico anticipado. Por lo tanto, aunque se
discuten algunas de las causas moleculares conocidas más comunes de SCID en
América del Norte, se hace hincapié en las condiciones que merecen
consideraciones terapéuticas especiales, evaluaciones clínicas clave, y
diversos enfoques para el tratamiento definitivo. Para la atimia congénita, la anomalía
de DiGeorge completa y la deficiencia FOXN1 se revisan, y y se incluyen
presentaciones típicas y atípicas. A continuación, se presentan las modalidades
de tratamiento. Por último, el cribado neonatal para los trastornos de
inmunodeficiencia grave combinada se discute, y se incluye su utilidad y retos
particulares que los médicos pueden enfrentar cuando se presenta con resultados
anormales.
Inmunodeficiencia
combinada grave
Definición
Dado que las enfermedades de
inmunodeficiencia combinada, que a menudo no requieren inmediata corrección, se
confunden a veces o se diagnostican de manera errónea como SCID, los criterios
se adoptaron por el Consorcio de Tratamiento en Inmunodeficiencia Primaria
(PIDTC) para definir el fenotipo grave. Las guías iniciales indicaron que, en
ausencia de un defecto genético establecido, los criterios mínimos deben
incluir la prueba negativa de la detección del virus de la inmunodeficiencia
humana y al menos 2 de las 3 condiciones siguientes: (1) linfocitopenia marcada
y/o linfopenia de células T (CD3) (basado en rangos de referencia apropiados
para la edad), (2) un defecto grave en la proliferación de células T inducida
por mitógenos (<10% del límite inferior de la referencia/respuesta normal),
y (3) disminución marcada de la función del timo (disminución/ausencia de las
células T vírgenes CD4+CD45RA+ o reordenamiento de los círculos
de escisión del receptor de células T). De manera posterior, los criterios se
revisaron para definir SCID típica como (1) la ausencia o número muy bajo de
células T (<300 células T CD3/mm3) y sin o con función muy baja
de células T (<10% del límite inferior de la normalidad) medida por la respuesta
a PHA (fitohemaglotinina) o (2) la presencia de células T de origen materno. Por
lo tanto, la enumeración de las células T vírgenes o emigrantes tímicas
recientes permanece como importante pero no esencial. Estos criterios actuales
deberían utilizarse para establecer un diagnóstico con fines clínicos y de
investigación.
Defectos moleculares
La primera causa molecular de una
enfermedad de inmunodeficiencia primaria se identificó en 1972, cuando el Dr.
Robert A. Good descubrió por casualidad que la falta de la adenosina deaminasa
(ADA) resulta en SCID. Los inmunólogos clínicos continuaron con el
rompecabezas, sin embargo, por el hecho de que la deficiencia de ADA se hereda
en un patrón autosómico recesivo, pero los niños con SCID, sin embargo, son varones
de manera predominante. La siguiente causa molecular de SCID no se identificaría
por otras 3 décadas, cuando los investigadores demostraron que los efectos en IL2RG causan SCID ligada a X. Con el
desarrollo de técnicas avanzadas de clonación molecular y la secuenciación
completa del genoma humano, los descubrimientos de las causas genéticas de la
SCID progresado de manera rápida. Ahora, al menos 14 defectos moleculares se
confirmaron que causen SCID.
Aunque los avances tecnológicos harán de
manera eventual una identificación rápida de defectos genéticos en pacientes
con SCID menos difícil para los proveedores médicos (Tabla 1), la comprensión
de algunas de las causas comunes de SCID queda justificada debido a las
posibles implicaciones para la gestión, el pronóstico o el asesoramiento
genético de los miembros de la familia. De manera tradicional, la
caracterización de la ausencia o presencia de las células B y NK permite a los
médicos centrar la atención hacia ciertos defectos genéticos. Este sistema aún
ofrece valor en términos de establecer una base para la comprensión de varios
de los mecanismos patogénicos fundamentales que causan la SCID.
Inmunodeficiencia
combinada grave B positiva, NK negativa
Este fenotipo inmunológico por lo general
es causado por defectos moleculares que son capaces de afectar de manera
negativa el desarrollo de células T y NK. Una probable explicación, entonces,
podría implicar un defecto en una proteína compartida por las citocinas de las
vías de transmisión de señales de las células T y NK. Como tal, la causa más
común de SCID NK negativa B positiva es un defecto en IL2RG, que codifica el componente gamma (γc) de los receptores de citocinas
para la interleucina (IL) IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, e IL-21. El defecto en
la transmisión de señales de la IL-7 resulta en fallo para generar células T; la
deficiencia de células NK se produce principalmente debido al defecto en la transmisión
de señales de IL-15. Los pacientes son capaces de crear células B, ya que, a diferencia
de los ratones, la transmisión de señales del receptor de la IL-7 es
prescindible para el desarrollo de las células B en humanos. Sin embargo, las
células B son incapaces de producir respuestas de anticuerpos de protección
debido a defectos en la transmisión de señales del receptor de la IL-4. IL2RG se localiza en Xq13. Por lo tanto,
los defectos genéticos IL2RG se
heredan en un patrón recesivo ligado al cromosoma X, con predominio en el género
masculino en los casos de SCID vistos en los Estados Unidos. Aunque muchos
casos aparecen de forma espontánea, las pruebas de la madre del estado de
portador persisten como importante para fines de asesoramiento genético. Por
otro lado, también se conocen casos autosómicos recesivos de SCID B positiva,
NK negativa que también pueden ocurrir y afectar a niños y niñas por igual.
Debido a que IL2RG no se altera en
estos niños, parecería razonable sospechar un defecto en una proteína de la
parte final de la cascada de transmisión de señales de γc. De hecho, la
activación de γc conduce a la fosforilación de la cinasa Janus 3 (JAK3), que
media la transmisión de señales por medio del transductor de señal y activador
de las proteínas de transcripción. Ahora se sabe que los defectos en la JAK3
causan la mayoría de los casos de SCID B-positiva, NK-negativa autosómica
recesiva.
Inmunodeficiencia combinada
grave B-negativa, NK-positiva
Este fenotipo plantea de inmediato la
sospecha de un defecto en un proceso común a las células T y B, pero no a las
células NK. De acuerdo con ello, las células T y B reordenan el ADN que
codifica sus receptores de antígenos durante su desarrollo. Este mecanismo,
conocido como recombinación V(D)J, permite la diversidad y la especificidad del
receptor hacia los antígenos, para producir la inmunidad adaptativa. La
recombinación V(D)J no exitosa resulta en la apoptosis. Las células NK no
participan en este proceso, lo que las hace inmunes a los defectos de
recombinación V(D)J. De manera no sorprendente, las causas moleculares más
conocidas de SCID B-positiva, NK negativa implican defectos en las proteínas necesarias
para la recombinación V(D)J. La recombinación comienza cuando los genes 1
(RAG1) y 2 (RAG2) que activan a la recombinasa, de manera respectiva, reconocen
secuencias de señales de recombinación adyacentes a los segmentos V, D, y J y
escinden el ADN genómico en esos sitios. El ADN eliminado forma un episoma
circular (en las células T se conoce como círculo de escisión del receptor de
células T [TREC]). Para el ADN genómico restante, se utilizan mecanismos de
reparación del ADN que unen los extremos intrínsecos no homólogos para
completar la recombinación V(D)J. Los extremos libres de ADN creados por la
escisión de RAG1 y RAG2 se protegen por la formación de bucles en horquilla.
Estos bucles se deben abrir por las proteínas de reparación del ADN Ku 70, Ku
80, PKCS, y Artemis para permitir a los extremos del ADN volverse a pegar entre
sí. Después que se abren los bucles, la unión de ADN se produce con el reclutamiento
adicional de ADN ligasa IV, XRCC4, y XLF (también conocido como Cernunnos). De
manera más común para SCID B-negativa, NK-positiva, los defectos se encuentran
en RAG1 o RAG2, seguido por DCLRE1C,
que codifica Artemis. Mutaciones en PKCS, ADN ligasa IV, y Cernunnos,
también se reporta que causan SCID, pero no ocurren de forma común en los
Estados Unidos. La SCID que causa defectos en Ku 70, Ku 80, y XRCC4 aún no se
observa en los seres humanos.
Inmunodeficiencia combinada
grave B-positiva, NK-positiva
Este fenotipo implica la presencia de un
defecto selectivo a las células T para el desarrollo y la supervivencia. En los
seres humanos, las células T requieren sólo la transmisión de señales por medio
de los receptores de IL-7 y células T durante el desarrollo para prevenir la
apoptosis. Las causas más comunes de SCID B-positiva, NK-positiva implican
defectos en estas 2 vías de transmisión de señales. En términos de transmisión
de señales de IL-7, debe entenderse que el receptor de IL-7 se compone de una
cadena α y γc. Aunque γc se comparte por otros receptores de citocinas, IL-7Rα no
lo es. En los Estados Unidos, la mayoría de los casos de SCID B-positiva, NK-positiva
se produce como resultado de la deficiencia de IL7R (IL-7Rα). Defectos más raros en los componentes del receptor
de células T también son causa de SCID, como mutaciones en CD3, CD3E y CD247,
que codifican las cadenas CD3 δ, ε, y ζ, de manera respectiva. Los defectos en
CD3G aún no se observan que causen SCID. Además, CD45 (codificada por PTPRC) es una proteína tirosina
fosfatasa que es crítica para la regulación de la transmisión de señales del
receptor de células T. Varios investigadores demostraron que la deficiencia de
CD45 resulta en SCID B-positiva NK-positiva. Por último, se demostró que los
defectos en CORO1A causan SCID
B-positiva, NK-positiva. La patogénesis exacta permanece desconocida. En
ratones, la falta de Coronin1A afecta la salida de las células T del timo. La
proteína también desempeña un papel fundamental en la dinámica de linfocitos F-actina,
que afecta la homeostasis. Parece probable que estos 2 mecanismos trabajen
juntos para causar SCID.
Inmunodeficiencia combinada
grave B-negativa, NK- negativa
Este fenotipo apunta hacia una causa que
afecta a todos los linfocitos. Por ejemplo, como los linfocitos proliferan,
deben metabolizar de manera rápida y sintetizar ADN. La ADA es necesaria para
la degradación de trifosfato de desoxiadenosina y metabolitos de nucleótidos
desoxiadenosina como parte de la ruta de salvamento de la purina. La purina nucleósido
fosforilasa (PNP) es otra enzima crítica responsable en la ruta de salvamento de
la purina para el metabolismo de desoxiadenosina y desoxiguanosina. La
deficiencia de ADA y PNP resulta en la acumulación de metabolitos de la purina.
Estos metabolitos intermedios no sólo son tóxicos para los linfocitos, sino que
también inducen la apoptosis de manera directa por medio de la interacción del
receptor, que conducen a SCID B-negativa, NK-negativa. En otro ejemplo, la
adenilato cinasa mitocondrial 2 (AK2) regula la transferencia de grupos fosfato
entre los nucleótidos de adenina e interactúa de manera directa con vías de
apoptosis asociadas a la caspasa. Debido a que este proceso también afecta a
los granulocitos, la deficiencia de AK2 causa una forma grave de SCID B-negativa
NK-negativa, disgenesia reticular, que suele acompañarse de neutropenia
significativa y sordera. Se establecieron diferentes criterios para el
diagnóstico de disgenesia reticular.
Otros defectos genéticos se asocian con
el diagnóstico de SCID y se presentan en la Tabla 2. Las deficiencias de ADN
ligasa IV, Cernunnos y PNP no se reconocen como causa de SCID por el Comité de
Expertos para la Inmunodeficiencia Primaria de la Unión Internacional de
Sociedades de Inmunología (UISI). Se enumeran por separado con otros defectos
que a menudo se designan como causas de SCID. Las presentaciones para muchas de
estas otras deficiencias, conforme a lo dispuesto en la literatura, no cumplen
los criterios PIDTC para SCID típica. En los Estados Unidos, la causa más común
de SCID es la deficiencia de IL2RG,
seguido por defectos en IL7R, RAG1/RAG2,
ADA, JAK3, y luego DCLRE1C. En
más de 30% de los pacientes, la causa genética permanece desconocida.
Consideraciones especiales: Inmunodeficiencia combinada grave T-positivo
Algunos
niños con SCID pueden tener células T circulantes detectables, normales, o
incluso elevadas. Se reconoce que algunos pacientes tienen mutaciones hipomórficas
en los genes causantes conocidos de SCID, lo que permite la producción de un
número pequeño de células T. Esta condición se denomina a menudo SCID
defectuosa, aunque podría decirse que la inmunodeficiencia combinada presente
en estos pacientes no alcanza a ser grave. No obstante, la PIDTC estableció un
estrato separado para estos pacientes. Las células T encontradas en pacientes
no tratados con SCID de manera típica representan poblaciones oligoclonales y
portadoras de CD45RO, un marcador fenotípico de células T de memoria. Por lo
tanto, los números y porcentajes de células T y las cantidades de TREC persisten
bajos. En los pacientes con SCID, estas células T representan de manera más
común ya sea el síndrome de Omenn o el injerto de células T maternas.
En 1965,
Gilbert Omenn informó reticuloendoteliosis, eosinofilia, y marcada
susceptibilidad a las infecciones en 12 infantes masculinos y femeninos de una
familia católica irlandesa endogámica. Este síndrome se asocia de manera clásica
con una erupción cutánea eritematosa (a menudo exfoliativa), linfadenopatía,
hepatoesplenomegalia, diarrea crónica, eosinofilia, y elevaciones de la IgE
sérica y transaminasas hepáticas. El síndrome de Omenn se cree que ocurre
debido a la actividad de recombinación mínima espontánea o residual de V(D)J que
permite la generación de unos pocas clonas de células T. Las células T se activan
de manera normal y proliferan con facilidad. Por lo tanto, las pruebas de
estimulación con mitógenos pueden dar resultados normales o incluso elevados, lo
que presenta un elemento de confusión para algunos médicos. Las células T no
proporcionan protección contra las infecciones, sin embargo, y los pacientes persisten
con inmunidad deficiente.
Los niños
con síndrome de Omenn requieren inmunosupresión para controlar la inflamación y
el daño causado por las células T clonales. Los regímenes de tratamiento pueden
incluir corticoesteroides e inhibidores de la calcineurina y están más allá del
alcance de este artículo. Los pacientes con SCID B-negativa NK-positiva deben vigilarse
de manera estrecha para el desarrollo del síndrome de Omenn, ya que se sabe que
se presenta con mayor frecuencia en la deficiencia de RAG1, RAG2, Artemisa, y
ADN ligasa IV. También aparece en otros tipos de SCID no causados por la
recombinación de los defectos V(D)J tales como deficiencia de IL7R e IL2RG. El PIDTC estableció criterios separados para ayudar el
diagnóstico del síndrome de Omenn.
El injerto
de células T maternas se conoce que ocurre con poca frecuencia en los pacientes
con SCID. La migración transplacentaria de células T maternas en el feto ocurre
como un proceso normal durante el embarazo, pero las células se eliminan de
forma típica por células T fetales. Por lo tanto, en pacientes con SCID que carecen
de células T funcionales, las células T maternas transferidas persisten. Estas
células tienden a ser refractarias a estimulación mitogénica. Pueden activarse
de manera antigénica y mediar en la enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
o el rechazo de injertos de células madre hematopoyéticas alogénicas. En un paciente
con SCID y células T, el injerto materno debe distinguirse del SCID o el
síndrome de Omenn mediante la realización de pruebas para identificar células T
maternas.
Evaluación y manejo clínico
La evaluación
y tratamiento de los pacientes con SCID o sospecha SCID deben llevarse a cabo
con cuidado para establecer el diagnóstico y optimizar la calidad de vida. Las
evaluaciones clínicas deben incorporar el historial médico con pruebas de
laboratorio, mientras que la gestión debe centrarse en la prevención del
desarrollo de infecciones antes de la terapia definitiva (Cuadro 1).
Las
evaluaciones clínicas son fundamentales para confirmar o descartar el
diagnóstico de SCID. En cuanto a la historia clínica, los pacientes
identificados por medio de programas de cribado neonatal pueden ser saludables.
Sin embargo, las presentaciones finales se pueden caracterizar por una historia
de aftas resistentes a nistatina o infecciones recurrentes, que afectan en
particular a oídos y pulmones. Es vital obtener un historial familiar centrada
en cuestiones relativas a la consanguinidad e infecciones recurrentes o muertes
infantiles (o enfermedad conocida de inmunodeficiencia primaria). Para la
sospecha de deficiencia de IL2RG en
un bebé de sexo masculino, la mortalidad precoz de cualquier tío materno debe
tenerse en cuenta. El examen físico es importante: los pacientes con SCID
tienen poco tejido amigdalino y en los ganglios linfáticos, mientras que
linfadenopatía y hepatoesplenomegalia con erupción pueden estar presentes en un
paciente con síndrome de Omenn. La microcefalia puede apuntar hacia deficiencia
de ADN ligasa IV o Cernunnos. A continuación, se necesitan pruebas de
laboratorio para confirmar o descartar el diagnóstico. Un conteo sanguíneo
completo con diferencial manual debe realizarse, ya que casi todos los
pacientes con SCID típica tienen recuentos absolutos de linfocitos inferior a 2,000
células/mm3.
Los niveles
séricos cuantitativos de inmunoglobulinas son bajos en pacientes con SCID con
la excepción de la IgG materna transferida que está presente durante la
infancia. Debido a esto IgG, las pruebas de función de anticuerpos específicos por
lo general no son útiles hasta después de los 6 meses de edad. Una prueba clave
que debe realizarse de la manera más inmediata posible es la evaluación de la
respuesta de las células T a PHA. Las pruebas para la proliferación de
antígenos, tales como Candida o
tétanos, no son necesarias para confirmar o descartar el diagnóstico de SCID.
La enumeración de los subgrupos de linfocitos representa la otra prueba
esencial que se debe realizar con la más alta prioridad. La prueba es fundamental,
no sólo para determinar el recuento de células T, sino también para clasificar
al paciente por el estado de células B y las células NK hasta que se pueda
realizar un diagnóstico genético con el tiempo. La evaluación del recuento y
números de las células T vírgenes ya no es necesaria, en especial porque varios
laboratorios utilizan medios inconsistentes para diferenciar células T CD45RA+.
Las pruebas de laboratorio auxiliares pueden proporcionar información útil. Si
se sospecha una deficiencia de PNP, un ácido úrico sérico bajo puede
proporcionar apoyo para el diagnóstico. Los pacientes con síndrome de Omenn
deben tener niveles controlados de transaminasas hepáticas. Las pruebas de
repertorio TCRVb se pueden
realizar si están presentes las células T y el proveedor siente la necesidad de
confirmar oligoclonalidad. Para identificar las células T maternas, se debe
realizar pruebas de repeticiones cortas en tándem o en número variable en
tándem de células T aisladas. Las radiografías de tórax en los bebés pueden
apoyar el diagnóstico de SCID si está ausente la sombra tímica. Los pacientes
con deficiencia CORO1A, sin embargo,
pueden tener un aspecto radiográfico normal del timo. Por último, las pruebas
genéticas se deben realizar (ver Tabla 1), aunque la falta de diagnóstico
genético no debe impedir el tratamiento definitivo.
El
tratamiento de los pacientes con SCID o sospecha de SCID debe hacer énfasis en el
conocimiento de los defectos profundos de las células T y B. Los bebés deben
mantenerse aislados de los miembros del hogar con infecciones tanto como sea
posible. También se recomienda que se mantengan en aislamiento inverso con
precauciones respiratorias y de contacto en entornos hospitalarios. La familia
debe enseñarse a seguir las precauciones universales y técnicas estrictas de
lavado de manos. El paciente no tratado debe evitar reuniones sociales, si es
posible, pero las salidas de la casa para actividades necesarias no deben ser
perjudiciales. El riesgo de infección en todos estos ambientes debe minimizarse
mediante al iniciar profilaxis contra Pneumocystis
jirovecii y terapia de reemplazo de inmunoglobulina. La profilaxis para Candida puede considerarse también, pero
no se practica de manera uniforme. A excepción del virus vivo de la polio (ya
no está disponible en los Estados Unidos), todos los miembros del hogar deben
mantenerse inmunizados, pero el paciente no debe recibir ninguna inmunización viral
o bacteriana viva. Cualquier infección aguda debe tratarse de manera intensiva,
y los proveedores deben establecer un umbral bajo para ingreso en el hospital.
Si se necesita la transfusión de productos sanguíneos, deben ser reducidos en leucocitos,
irradiados, y negativos para citomegalovirus. Los pacientes con síndrome de
Omenn deben tratarse para supresión inmunitaria, como se discutió de forma
previa. Por último, los pacientes que tienen defectos de la reparación del ADN
deben identificarse rápido debido a que la falla para reparar el daño del ADN
puede aumentar el riesgo de malignidad futura. Los pacientes son
radiosensibles, se debe minimizar la exposición a la luz solar, ultravioleta y
radiación ionizante, así como la radiación gamma recibida durante los estudios
radiológicos. Por lo tanto, sería razonable minimizar estas exposiciones en
pacientes con SCID B-negativa NK-positiva hasta que se pueda confirmar el
diagnóstico genético. Además, los proveedores que realizan trasplante de células
madre hematopoyéticas deben ser conscientes del aumento de la sensibilidad de
los tejidos a los medicamentos que cruzan con el ADN y ajustar cualquier
régimen de condicionamiento. Por ejemplo, se debe evitar el uso de la terapia
con agentes alquilantes en la deficiencia de Artemisa ya que se asocia con pobre
crecimiento, desarrollo dental anormal, y endocrinopatías. En resumen, aunque los pacientes con SCID no
necesitan tratarse con delicadeza, deben tratarse de manera cercana y con
cuidado. Los niños con SCID que se volvieron inmunorreconstituidos de manera total
mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas o la terapia génica deben
asistir a la escuela de forma regular para desarrollar las habilidades sociales
y educativas esenciales para su desarrollo como persona y su integración en la
sociedad.
Tratamiento
Historia
En 1971, un
niño nació en Houston, Texas. Sus padres dieron a luz a otro niño que murió a
los 7 meses de edad a causa de SCID. La madre era sospechosa de llevar un gen causante
de SCID en uno de sus cromosomas X, y por lo tanto este niño recién nacido se
colocó en contención estéril de manera inmediata después del nacimiento. El
bebé era totalmente deficiente en células T y en la función de las células B, y
se determinó que la hermana mayor no era HLA-idéntica. A falta de cualquier
otro tipo de tratamiento curativo en ese momento, el chico se mantuvo en una
cámara de plástico, libre de gérmenes. Se dio a conocer al mundo como David, el
chico de la burbuja. David creció y aprendió a interactuar con los médicos y los
miembros de la familia fuera de la cámara (Fig. 1). En 1977, investigadores de
la NASA incluso desarrollaron un traje especial que le permitiría caminar
distancias cortas fuera de la cámara mientras permanecía en completo
aislamiento. David vivió hasta la edad de 12 años, cuando murió de infección
por el virus de Epstein-Barr (EBV), después de agotarse las células T
hematopoyéticas de la médula ósea trasplantadas de un donante emparentado. Casi
10 años más tarde, los investigadores identificaron el defecto genético en una
de las publicaciones pioneras que demostraron la deficiencia IL2RG ligada al cromosoma X como la
causa de SCID. Hoy en día, SCID todavía a veces se conoce como la enfermedad
del niño burbuja. En ese momento, David era el sobreviviente más largo conocido
de la enfermedad. Ahora, las opciones terapéuticas mejoraron de forma
sustancial, y la curación definitiva es posible.
Están
disponibles dos formas de terapia definitiva: trasplante de células madre
hematopoyéticas de la médula ósea y terapia génica. El polietilenglicol
conjugado con adenosina deaminasa (PEG-ADA) en infusiones puede proporcionar
una tercera opción para los pacientes con deficiencia de ADA, pero el
tratamiento con PEG-ADA ya no se recomienda ya que no corrige el defecto de
forma permanente, y las deficiencias inmunológicas persisten a pesar de la
terapia enzimática. El trasplante de células madre para enfermedades de
inmunodeficiencia primaria se discute en detalle por Hagin D y colaboradores, por
lo que el resumen aquí menciona de manera ligera los enfoques del trasplante y
se centra en las cuestiones sin resolver y los resultados a largo plazo. La
terapia génica se ofrece sólo en ensayos de investigación clínica, pero, no
obstante, se revisó, ya que es probable que llegue a estar disponible de forma amplia
en el futuro.
Trasplante de células hematopoyéticas
de la médula ósea
El primer trasplante exitoso de células
madre hematopoyéticas con médula ósea de un pariente no gemelo para tratar SCID
o cualquier otra enfermedad se llevó a cabo en 1968 por el Dr. Robert A. Good
en un niño con SCID ligada a X. El donante era una hermana mayor, que era HLA
idéntico. La mayoría de los pacientes no tienen un hermano donante HLA idéntico
y permanecen sin tratamiento. En 1973 se informó del trasplante exitoso de
células madre para SCID con médula ósea de un donante no relacionado, pero el
donante no mostró reactividad en un cultivo mixto de linfocitos, lo que sugiere
un grado alto de identidad de HLA. El primer trasplante exitoso de células
madre de médula ósea para SCID de un donante verdaderamente no coincidente HLA
se publicó en 1977 y se utilizó un régimen condicionante con ciclofosfamida Poco
después, se demostró el trasplante exitoso de células madre hematopoyéticas
para leucemia con médula ósea del donante tratada con lectina de soja y
eritrocitos de oveja. Para SCID, se reveló en 1983 que el mismo protocolo
podría utilizarse para eliminar de manera rigurosa las células T del donante de
la médula ósea y permitir el trasplante exitoso de células madre hematopoyéticas
haploidénticas sin condicionamiento. Así, todos los pacientes con SCID podrían
recibir trasplante de células madre de médula ósea de los padres. Desde
entonces, varios protocolos se desarrollaron para el trasplante de células
madre hematopoyéticas en pacientes con SCID que involucra donadores idénticos,
familiares, y no relacionados HLA compatibles con y sin condicionamiento. Como
resultado, existen muchas cuestiones controvertidas en relación con los métodos
óptimos de trasplante.
La cuestión más polémica involucra el uso
o la ausencia de condicionamiento para el trasplante de donante haploidéntico o
no emparentado HLA compatible en términos de efectos sobre la función de las
células B, la función de células NK, y complicaciones tardías.
En cuanto a las células B, se reportó la
reconstitución con células de la médula ósea del donante emparentado sin condicionamiento
(pero con disminución rigurosa de células T), pero su eficacia varía según el
defecto molecular. Con este protocolo, rara vez se logra el quimerismo del
donante de células B (mayor para la deficiencia de IL2RG y ADA en 36% y 33%,
de manera respectiva). Alrededor de la mitad de los supervivientes continúan con
el requerimiento del reemplazo con inmunoglobulina, 62% de los cuales tienen
deficiencia de IL2RG, para la que se
sabe que la reconstitución de células B es un reto. Más de 80% de los pacientes
con deficiencia de RAG1 y RAG2 también continúan con el
requerimiento de la terapia de reemplazo con inmunoglobulina. Sin embargo, los
pacientes con deficiencias de IL7R
(94%), ADA (78%), y el componente CD3
(100%) desarrollan función normal de células B y son capaces de suspender las
infusiones de inmunoglobulina. Estos datos sugieren que el quimerismo del
donante es prescindible, y por lo tanto no es necesario el condicionamiento,
para la función de las células B en pacientes que tienen defectos moleculares que
no afectan la actividad de las células B. Por otra parte, el condicionamiento
puede útil para pacientes que requieren quimerismo del donante de células B
debido a defectos intrínsecos de células B (por ejemplo, la deficiencia de IL2RG, JAK3, RAG1, RAG2, y DCLRE1C). Para el trasplante de donante HLA no compatible sin condicionamiento
en pacientes con SCID, el injerto de células T se produce en grado similar al
trasplante de donante HLA compatible (hermano), pero se incrementa el riesgo de
EICH, y se deteriora la reconstitución de células B. En cuanto a las células
NK, algunos investigadores afirman que es necesario el condicionamiento para
eliminar las células NK que puedan oponerse al donante y el injerto de células
T y B, tales como la deficiencia de RAG1
y RAG2. Otros investigadores discutieron
esa afirmación. Por lo tanto, la cuestión sigue sin resolverse. Se reportaron infecciones
cutáneas diseminadas por papilomavirus humanos después del trasplante de
células madre hematopoyéticas en pacientes con deficiencia de IL2RG y JAK3, lo que sugiere que el injerto del donante de células NK debe
fomentarse en estas 2 condiciones. Por último, en cuanto a los efectos tardíos,
las complicaciones varían de acuerdo al uso o la ausencia de condicionamiento.
Con el uso de condicionamiento, después de 2 años después del trasplante
incluyen la muerte por EICH (7%), EICH crónica (10%), neoplasias malignas
secundarias y enfermedad linfoproliferativa (2%-3%), necesidad de soporte
nutricional a largo plazo (20%), infecciones del virus del papiloma humano
(25%), complicaciones autoinmunes o inflamatorias (13%), y dificultades
cognitivas. Se reconoce el riesgo de problemas neuropsiquiátricos después del
uso de agentes quimioterapéuticos, y se observó de manera cercana con el reconocimiento
del hecho que los pacientes con deficiencia de ADA, Cernunnos, y ADN ligasa IV desarrollan
déficits neurocognitivos debido a que los defectos moleculares afectan los
tejidos del sistema nervioso central de manera que no pueden corregirse por el
trasplante de células madre hematopoyéticas. Con el uso de la disminución de las
células T y sin condicionamiento, los efectos tardíos incluyen prevalencia
mínima (<5%) de EICH cutánea, enfermedad autoinmune, enfermedad tiroidea,
trastornos convulsivos, y parálisis cerebral. Se observaron diarrea (15%) e
infecciones de virus del papiloma humano (10%). El retraso en el desarrollo se
presenta en menos de 10% de los pacientes, mientras que el trastorno por
déficit de atención e hiperactividad se observó en aproximadamente 20%. Gran
parte de los datos relativos al uso del condicionamiento vienen de Europa,
donde los defectos de la recombinación de V(D)J y las formas autosómicas
recesivas de SCID se producen con más frecuencia que la observada en los
Estados Unidos. Por lo tanto, los datos de uso y ausencia de condicionamiento
dentro de los Estados Unidos proporcionarían una mejor comparación.
En 2014, la PIDTC publicó estos datos en
un resumen de los resultados de los trasplantes de células madre
hematopoyéticas para SCID realizados en 25 centros en los Estados Unidos desde
2000 hasta 2009. En general, los resultados indican que el uso de donantes
hermanos compatibles produce los mejores resultados. Un estudio anterior
demostró que la reconstitución de células T era superior y mejoraba la
supervivencia en caso de que trasplante se realizara antes de los 3.5 meses de
edad. Los hallazgos de PIDTC apoyan estas observaciones, incluyendo una tasa de
supervivencia del 94% de los bebés que se sometieron a trasplante antes de 3,5
meses de edad, independientemente de utilizar o ausencia de condicionamiento.
Esta supervivencia mejorada correlaciona en
gran manera con la ausencia de infección antes o en el momento del trasplante.
Para los bebés infectados de forma activa, la supervivencia óptima se logró con
donantes de hermanos compatibles, pero el trasplante no haploidéntico sin condicionamiento
presentó la siguiente mejor supervivencia. En general, el uso de condicionamiento
se asoció con una mayor probabilidad de desarrollar recuentos más altos de
células T y función clínicamente relevante de las células B, pero correlacionó de
manera significativa con una menor supervivencia. Por lo tanto, el uso de condicionamiento
puede considerarse si la familia desea una mayor probabilidad de suspender la
terapia de reemplazo de inmunoglobulina después del trasplante y el paciente es
menor de 3.5 meses, pero el condicionamiento casi seguro que debe evitarse en
pacientes con infecciones activas. El uso de condicionamiento para modular la
función de las células NK y las secuelas tardías después del condicionamiento
permanece sin resolverse por el PIDTC.
Terapia génica
Los ensayos de terapia génica se iniciaron
para tratar la deficiencia de ADA y IL2RG en 1990 y 1999, de manera respectiva.
El inicio del proceso por deficiencia de ADA marcó el primer intento de uso de
la terapia génica para corregir una enfermedad humana. La terapia génica para la
deficiencia de ADA demostró éxito notable en todos los ensayos a la fecha. Para
IL2RG, aunque 18 de los 20 pacientes
iniciales con terapia génica mostraron éxito en la reconstitución inmune, 5
desarrollaron leucemia debido a mutagénesis de inserción del vector retroviral
en el oncogen LMO2. No se observó
leucemia similar o mutagénesis de inserción en cualquiera de los ensayos con terapia
génica para la deficiencia de ADA. De
manera posterior, se detuvieron todos los ensayos de terapia génica para la
deficiencia de IL2RG. Antes de que se
detuvieron los ensayos, los investigadores encontraron que la terapia génica
para la deficiencia de IL2RG no
funcionaba bien en pacientes de mayor edad, lo que sugiere una ventana de
tiempo óptimo para llevar a cabo el procedimiento. Los investigadores tuvieron
que ir a prisa para encontrar un nuevo vector y, al final, se centraron en un
vector retroviral γ autoinactivante. En 2010, la terapia génica para la
deficiencia de IL2RG se reinició con
este vector. Un total de 9 pacientes se trataron con 8 supervivientes. Con 1 a
3 años de seguimiento, no se detectó mutagénesis de inserción. Los
supervivientes demostraron un marcaje apropiado de genes en las células T y
reconstitución inmune. Otros investigadores empiezan a desarrollar vectores
lentivirales con capacidad de autoinactivarse. Por lo tanto, los ensayos
clínicos adicionales se prevén pronto. En general, los ensayos de terapia
génica para la SCID mostraron una promesa significativa como una estrategia de tratamiento
que se espera esté disponible de manera más amplia si al final si se aprueba por
la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en los Estados
Unidos
Atimia congénita
Consideraciones
diagnósticas
La falta de función suficiente del timo
también produce una inmunodeficiencia combinada grave de células T-negativas,
B-positivas, NK-positivas que cumple con los criterios de PIDTC para una SCID
típica, sin embargo, se asocia con la anomalía completa de DiGeorge o la deficiencia
de FOXN1. La anomalía de DiGeorge se
caracteriza por defectos en el corazón, el timo y las glándulas paratiroides
que pueden ocurrir en mayor o menor grado. A pesar de la práctica ampliamente
utilizada de excluir el diagnóstico basado en pruebas para hemicigosidad 22q11.2,
el diagnóstico se establece de forma clínica. Menos de 60% de los pacientes con
anomalía de DiGeorge tienen hemicigosidad en 22q11.2, lo que indica que algunos
pacientes se pierden o se tratan de manera inadecuada si sólo se consideran las
eliminaciones 22q11.2. Otras causas conocidas de anomalía de DiGeorge incluyen síndrome CHARGE (es decir, coloboma, defecto
en el corazón, atresia o estenosis de las coanas, retraso del desarrollo o
crecimiento, anomalías genitourinarias, malformación del oído) (que a menudo,
pero no siempre se asocia con defectos de CHD7),
asociación VACTERL (es decir, anomalías vertebrales, atresia anal, defectos
cardíacos, anomalías traqueoesofágicos, defecto renal o radial, malformación en los miembros), y con embriopatía
diabética. Por lo tanto, las pruebas genéticas no pueden utilizarse para
excluir el diagnóstico. En tanto como 2% de los pacientes con anomalía de
DiGeorge, está presente la atimia congénita, lo que resulta en el diagnóstico
de anomalía completa de DiGeorge. La anomalía parcial de DiGeorge se
caracteriza por un cierto grado de la función del timo y es 50 veces más
prevalente. En cuanto a la deficiencia de FOXN1,
el fenotipo se reportó por primera vez en modelos animales en la década de
1960, y consiste en alopecia total y atimia. En la década de 1990, se
identificó la causa genética en modelos animal y en humanos. FOXN1 codifica una proteína de alas de
hélice/proteína bifurcada necesaria para la diferenciación de ciertas células
epiteliales, en particular el epitelio tímico. Por lo tanto, la deficiencia de FOXN1 produce el fenotipo clínico
observado.
El diagnóstico de atimia congénita se establece
de manera tradicional por la presencia de menos de 50 células T/mm3
en la sangre periférica o de menos de 5% del total de células T en la circulación
que tienen un fenotipo virgen. En todos los niños que exhiben cualquiera de las
características clínicas de la anomalía de DiGeorge, es imprescindible el uso
de estos criterios para distinguir la anomalía completa de DiGeorge de la anomalía
parcial de DiGeorge. Los pacientes con atimia carecen de respuestas de células
T a PHA y no producen anticuerpos protectores, lo que produce una deficiencia
combinada grave de células T y de células B que resulta en la muerte por
infección a los 2 años de edad si no se tratan.
Algunos bebés (más de 40% presentan
anomalía completa de DiGeorge) progresan de atimia típica a una presentación atípica
que se asemeja de manera estrecha a los hallazgos con el síndrome de Omenn. Los
hallazgos incluyen erupción eritrodérmica, linfadenopatía,
hepatoesplenomegalia, y niveles elevados de transaminasas hepáticas séricas y
se asocian con la presencia de expansiones oligoclonales activadas de las
células T que pueden exhibir proliferación normal o mejorada para PHA. Estos
niños requieren en última instancia de inmunosupresión con corticoesteroides e
inhibidores de la calcineurina para minimizar el daño sistémico de las células T.
Para la supervivencia a largo plazo, todos los pacientes con atimia congénita
requieren terapia definitiva.
Estrategias de tratamiento
Hay dos opciones disponibles para
promover la supervivencia a largo plazo. El trasplante timico alogénico
presenta la primera opción, pero se proporciona con una disponibilidad limitada
debido a las restricciones de la FDA, que lo designa como método de
investigación. Será estimulante observar las ramificaciones de esta
disponibilidad limitada ya que la identificación de atimia congénita se acelera
en los Estados Unidos debido a un aumento del cribado neonatal para SCID. La
otra opción consiste en el uso de trasplante de médula ósea o de infusiones de
células T maduras. Este método proporciona células T, pero los receptores son
incapaces de generar células T vírgenes. Por lo tanto, cada método tiene sus
desventajas.
Trasplante
de timo
El trasplante de timo alogénico demostró
un éxito significativo para el tratamiento de atimia congénita. El proceso implica
el uso de tejido descartado del timo, con el consentimiento informado, a un
bebé no compatible HLA menor de 9 meses que se sometió a cirugía cardiaca. El
tejido del timo se secciona y se cultiva durante un máximo de 3 semanas,
mientras que la selección de donantes se realiza de acuerdo a la regulación de
la FDA. El tejido entonces se incrusta de manera quirúrgica dentro músculos del
cuádriceps del receptor. Después de 6 a 12 meses, los receptores desarrollan un
repertorio amplio de células T vírgenes reguladas. Se observa la proliferación
de células T normales para PHA y tétanos y se acompaña de la capacidad para
interrumpir la terapia de reemplazo de inmunoglobulina, pero permanecerán bajos
los recuentos de células T. Para los pacientes que desarrollan la presentación
atípica, el trasplante de timo resulta en la desaparición de enfermedad
inflamatoria mediadas por células T y habilidad para descontinuar la supresión
inmune. Las infecciones pretranslante se resuelven. A pesar de la falta de
compatibilidad HLA entre donantes y receptores y la ausencia de profilaxis para
EICH, no se observa EICH, tal vez debido a la disminución de los timocitos
donantes durante el proceso de cultivo del injerto de timo. Los receptores desarrollan tolerancia hacia
los injertos de tejidos y de terceros HLA compatibles con los injertos. El trasplante
alogénico de timo resulta en la supervivencia global de 73% (100% para
deficiencia de FOXN1). En términos de
secuelas a largo plazo, aproximadamente un tercio de los pacientes desarrollan
enfermedad tiroidea autoinmune, por razones que permanecen sin estar claras. No
se sabe si el trasplante de timo es capaz de corregir la deficiencia funcional
de las células NK que se sabe que se puede producir en algunos pacientes con
hemicigosidad 22q11.2.
Trasplante de médula ósea o
infusiones de células T maduras
La anomalía completa de DiGeorge y la
deficiencia FOXN1 se tratan con trasplante de células madre hematopoyéticas de
la médula ósea o infusiones de células T maduras de los hermanos HLA compatibles,
donantes compatibles no relacionados, o padres. Para la anomalía completa de
DiGeorge, una revisión de 17 pacientes tratados demostró 41% de supervivencia
promedio. Aunque los pacientes desarrollaron un número normal de células T por
medio de la expansión clonal y respuestas proliferativas normales a PHA, una
cuestión importante que sigue sin abordarse involucra la falta persistente de
función del timo. Este problema se opone a la capacidad de los receptores para
generar células T contra patógenos nuevos que no se encontraron por el donante,
como EBV. Por lo tanto, el trasplante de médula ósea o de células T maduras no
es la opción preferida para el tratamiento de atimia congénita.
Cribado del recién nacido
para inmunodeficiencia combinada grave
Implementación y resultados
La evaluación del recién nacido se
estableció en los Estados Unidos como un método eficaz para identificar a los
pacientes con SCID y otras formas de linfopenia de células T, tales como atimia
congénita. Dado que los pacientes con SCID demuestran ausencia del timo, se
desarrolló una prueba para identificar un recuento bajo de TREC en manchas de
sangre en las tarjetas de Guthrie. Los TRECs no se replican cuando se dividen las
células T, por lo que los recuentos persisten bajos incluso en pacientes con
SCID que tienen células T expandidas por clonación. Esta prueba sirve ahora
como base para todas las pruebas de cribado neonatal para SCID en los Estados
Unidos. Los programas de cribado se calculan para producir beneficios
financieros con el tiempo en términos de reducción de los costos de salud, y la
identificación temprana de los niños afectados permite el trasplante antes del
umbral crítico de 3.5 meses para la reconstitución inmune óptima y la
supervivencia. El cribado neonatal en todo el estado se llevó a cabo por primera
vez en Wisconsin en 2008. Desde entonces, aproximadamente la mitad de los 50
estados comenzaron el cribado. Los resultados del cribado en 11 de los estados se
reportaron. Los resultados demuestran que la evaluación del recién nacido
identificó a 52 niños con SCID típico, SCID incompleto, o síndrome de Ommen de
cerca de 3 millones de pruebas realizadas. Estas cifras iniciales establecieron
la incidencia de SCID en 1 por cada 58,000 nacidos vivos (y 1 por cada 72,000
nacidos vivos para SCID típica sola). De los 52 lactantes identificados, 49 fueron
capaces de recibir terapias inmunorrestauración, y la supervivencia a largo
plazo se demostró en 92% de estos niños tratados. Por lo tanto, los programas tuvieron
éxito significativo.
Consideraciones
Con la aplicación amplia del cribado
neonatal para SCID, 2 situaciones pasaron al primer plano. En primer lugar, los
proveedores se enfrentaron cada vez más con la gestión de decisiones relativas
a los lactantes con linfopenia idiopática de células T. Estos bebés con
disfunción inmune tienen números persistentemente bajos de células T, sin
embargo, no poseen defectos en los genes conocidos de SCID o para cumplir con
los criterios de PIDTC. Aproximadamente 1 de cada 250,000 niños evaluados tiene
linfopenia idiopática de células T. Se recomienda una observación estrecha (1
paciente requirió trasplante de células madre hematopoyéticas), pero no se llegó
a un consenso con respecto a las estrategias óptimas de manejo. Es probable que
este problema deba abordarse en un futuro próximo. En segundo lugar, los
médicos tienen dificultades para distinguir entre SCID y atimia congénita, en especial
cuando no están presentes las mutaciones hemicigotas 22q11.2 o CHD7. Para confundir más las cosas, SCID
puede estar presente en niños con eliminaciones de 22q11.2. El diagnóstico
adecuado es esencial ya que los niños con SCID no deben recibir trasplante de
timo, y el trasplante de células madre hematopoyéticas de médula ósea no puede
proporcionar la solución óptima para la atimia congénita.
Se estableció que la prueba de cribado
neonatal de SCID identifica con facilidad los niños con anomalía de DiGeorge.
En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 37,000 bebés tuvo hemicigosidad
22q11.2 o síndrome de CHARGE con linfopenia de células T lo suficientemente
significativa para detectarse por el cribado neonatal. Tres lactantes con
resultados anormales de cribado neonatal se diagnosticaron con anomalía completa
de DiGeorge. Por lo tanto, los proveedores deben empezar a aprender y
desarrollar estrategias para distinguir la anomalía de DiGeorge (por ejemplo,
presencia de hipoparatiroidismo, defectos cardíacos, u otras anormalidades
anatómicas o historia de embriopatía diabética) y la deficiencia de FOXN1 (por ejemplo, ausencia de pelo) de
SCID en presencia de resultados negativos de pruebas genéticas.
CONSIDERACIONES
FUTURAS/RESUMEN
Durante los últimos 4 a 5 décadas, las
comunidades médicas y científicas avanzaron mucho en el reconocimiento de cómo
identificar, prevenir y tratar a los pacientes que nacen con trastornos de
inmunodeficiencia combinada grave. Con una mejor comprensión de las causas
celulares y moleculares de deficiencias congénitas de las células T, ahora la
atención se desplaza de manera necesaria hacia la optimización de las
estrategias para reducir al mínimo la mortalidad a largo plazo y la morbilidad
en los pacientes con tratamiento. Con la aplicación generalizada de programas
de cribado neonatal para estas condiciones, se prevén nuevos retos, que deben
resolverse. Por lo tanto, a pesar de que los logros sustanciales por tantas
personas hasta la fecha merecen una celebración, los esfuerzos deben continuar
hasta que a todos los pacientes se les puedan dar los mejores resultados
posibles.
Centro Regional de Alergia e Inmunología
Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José
Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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