Las células cebadas y basófilos en las respuestas inmunes cutáneas

Las células cebadas y los basófilos son en algunos aspectos similares y por lo general se asocian con respuestas inmunes T cooperadoras (Th2), caracterizadas por la presencia de células Th2 y valores elevados de inmunoglobulina E (IgE). La inmunidad Th2 se desarrolla en respuesta a alérgenos y parásitos. Las células cebadas y basófilos expresan varias moléculas efectoras en común, como proteasas asociadas a células cebadas, sustancias vasodilatadoras como histamina, citocinas, quimiocinas proinflamatorias y mediadores lipídicos. Muchas de estas moléculas efectoras se liberan de forma rápida en respuesta a la activación de los receptores de alta afinidad para la IgE (FcεRI) u otros receptores superficiales que se expresan en las células cebadas y los basófilos. Estudios previos reportaron el involucro de células cebadas en otros procesos como la protección del huésped contra infecciones parasitarias y bacterianas, la degradación de toxinas, la inducción de tolerancia a trasplantes de piel, y el rechazo a tumores. Por otra parte, ocasionan inflamación importante en respuesta a alérgenos y pudieran exacerbar la autoinmunidad. Los basófilos pueden contribuir a la protección contra helmintos y garrapatas, pero también desempeñan un papel importante en la inflamación crónica mediada por la IgE en la piel y participan en la respuesta tardía del asma alérgica.

Además de sus funciones efectoras, los basófilos y las células cebadas responden de forma rápida a señales ambientales, y pueden funcionar como moduladores de la respuesta inmune al aumentar, suprimir o adquirir la inmunidad adaptada.

Considerar a los basófilos como células sustitutas de las células cebadas para investigación o viceversa es problemático por muchas razones. Su desarrollo, distribución y proliferación son diferentes. Las células cebadas se distribuyen de manera amplia en los tejidos, en especial en superficies expuestas al ambiente como piel, vías respiratorias, tracto gastrointestinal y genitourinario en donde se encuentran patógenos, alérgenos y otros agentes. Al contrario, los basófilos se encuentran principalmente en la circulación sanguínea bajo condiciones constantes y se movilizan de manera posterior hacia el bazo, los pulmones y el hígado en respuesta a una señal inflamatoria que de forma rápida induce la transformación de los basófilos en la médula ósea. Además, el tiempo de vida de un basófilo es corto en comparación con el de una célula cebada, la cual puede sobrevivir por mucho tiempo; así como también pueden proliferar in situ en respuesta a algún estímulo.

Aunque se reporta un gran número de funciones de ambas células, las funciones fisiológicas in vivo aún son ampliamente desconocidas debido a que estas células son raras y difíciles de aislar como poblaciones puras sin interferir con su activación. Además, no existen herramientas ideales para evaluar el rol in vivo de las células como sistemas de disminución condicional. De manera reciente, se desarrollaron nuevos tipos de cepas de ratones genéticamente modificados, y se revisaron de manera extensa funciones de basófilos y células cebadas propuestas de forma previa. En esta revisión, se resumen esos estudios recientes sobre células cebadas y basófilos, se enfoca en su rol en la respuesta inmune cutánea.

Modelo de eliminación específico de células cebadas

La eliminación selectiva de células cebadas o basófilos in vivo es una vía útil para conocer las respuestas inmunológicas de ambas células. Los modelos clásicos utilizados para el estudio de las funciones de las células cebadas se basan en cepas de ratón con la mutación Kit. Además de su defecto en las células cebadas, los ratones KitW/Wv tienen múltiples anomalías hematopoyéticas que incluyen alteraciones en células madres hematopoyéticas y progenitoras, anemia macrocítica grave, deficiencia en el desarrollo de células T en el timo y un cambio en las células T intraepiteliales en el intestino a favor de células positivas para el receptor de células T (TCR) αβ versus células TCR γδ. De manera importante, esta mutación Kit es neutropénica, lo cual puede ser un factor principal que afecte las respuestas inmunes en esta cepa.

Se desarrollaron de manera reciente nuevos modelos para evitar estos problemas. Algunos grupos reportaron la generación de ratones que expresan Cre recombinasa bajo el control de los genes de proteasa de las células cebadas. En 2011, cuatro laboratorios utilizaron sus ratones o líneas generadas de manera adicional para obtener cepas de ratones deficientes de células cebadas independientes de Kit. Estas cepas difieren en el loci del gen seleccionado, así como en los métodos para conducir la expresión de genes ectópicos en las células cebadas (inclusión dirigida o expresión transgénica incrementada) y en mecanismos de eliminación. Dudeck et al generaron un modelo de eliminación de células cebadas, que se basó en ratones transgénicos 5-Cre con proteasa de células cebadas (MCPT) cruzados con línea i de receptor de toxina diftérica (iDTR). En los ratones Mcpt5-Cre+iDTR+, una sola inyección de toxina diftérica (DT) ocasiona una eliminación completa de las células cebadas peritoneales, pero no de las cutáneas. Para la eliminación de células cebadas en la piel de las orejas, los ratones Mcpt5-Cre+iDTR+ necesitan la inyección local adicional de DT. El modelo constitutivo de eliminación de células cebadas se elaboró con ratones Mcpt5-Cre cruzados con la línea R-DTA. En ninguno de los dos modelos se observó eliminación de otros tipos de células. Lilla et al cruzaron ratones portadores del transgen Cpa3-Cre con ratones en los cuales el primer exón de la secuencia 1 de células de leucemia mieloide (Mcl-1) está flanqueado por los sitios LoxP, y generaron deficiencia constitutiva de células cebadas. Estos ratones presentan reducciones en el número de células cebadas en todos los tejidos además de disminución en los basófilos, neutrofilia esplénica y anemia macrocítica. Feyeraband et al también crearon un modelo de deficiencia de células cebadas con ratones transgénicos Cpa3-Cre, los cuales muestran reducciones en células cebadas y basófilos. Al considerar el fenotipo de estos modelos de eliminación de células cebadas, el Cp3 pudiera desempeñar un rol en el desarrollo de las células cebadas y los basófilos. También se reportaron ratones Mas-TRECK Tg con el transgen DTR bajo el control del potenciador 5’, promotor, y potenciador intrónico de la IL-4. Después del tratamiento de los ratones, se eliminaron las células cebadas y los basófilos, pero los basófilos se restauraron más temprano que las células cebadas.

Modelo de eliminación específico de basófilos

Debido a que no existen mutaciones naturales de ratones con deficiencia de basófilos, se usan con frecuencia anticuerpos para estudiar la contribución de basófilos en diferentes ámbitos experimentales. Estos anticuerpos reconocen al FcεRI (clona MAR-1) o al receptor 3 CD200 del receptor de activación huérfana (CD200R3) (clona Ba103), los cuales se expresan principalmente por basófilos y células cebadas. Aunque ambas clonas de anticuerpos pueden eliminar de manera eficiente a los basófilos, también pueden activar a las células cebadas. Además, la eliminación de basófilos por el Ba103 es dependiente del FcR y por lo tanto quizá active a las células mieloides, así como a las células asesinas naturales. MAR-1 también elimina un subtipo de células dendríticas que expresan FcεRI. De manera reciente se generaron varias nuevas cepas de ratón con una eliminación constitutiva o inducible de basófilos. Mcpt8 es un gen específico de basófilos en el locus conservado de la quimasa. Tres grupos crearon los modelos de eliminación de basófilos al tomar ventaja de esta regulación de genes. En estos ratones, los basófilos y no las células cebadas u otros tipos de células, se eliminaron en la sangre y el bazo. Mukai et al informaron de un modelo de eliminación de basófilos diferente, en el que las secuencias N-terminales para Runx-P1 se reemplazaron con el gen neor, que resulta en la ausencia de las transcripciones y proteínas Runx-P1. Estos ratones mostraron una importante reducción de basófilos, pero no de eosinófilos, neutrófilos, o células cebadas. Sawaguchi et al reportaron ratones Bas-TRECK Tg con el transgén DTR bajo el control del potenciador 5’, promotor, y potenciador intrónico de la IL-4. Mientras que los nuevos modelos de eliminación de células cebadas mostraron efectos marginales sobre la eliminación de los basófilos, los nuevos modelos de eliminación de basófilos no parecen tener ningún efecto en la eliminación de otras células inmunes.

Participación de las células cebadas y los basófilos en diversas enfermedades cutáneas

Varios modelos de enfermedades autoinmunes inflamatorias graves revelan que la infiltración de neutrófilos en los sitios de inflamación local y la destrucción del tejido dependen de manera fundamental de las células cebadas. La participación de las células cebadas se sugirió en varios modelos animales de enfermedades, como psoriasis, artritis reumatoide (AR) e infecciones bacterianas. Estas observaciones parecen ser de importancia para la comprensión de las enfermedades humanas, ya que un gran número de células cebadas activadas se infiltran en los tejidos en las correspondientes enfermedades humanas como la dermatitis alérgica por contacto, la psoriasis y la AR. Además de estas enfermedades, las células cebadas se involucran en múltiples enfermedades inflamatorias y malignas (Tabla3).

Por otro lado, aún no está del todo claro en cuales enfermedades de la piel se involucran los basófilos. Estudios recientes demostraron la infiltración de basófilos en varias enfermedades de la piel, tales como dermatitis atópica (AD), prurigo y urticaria. Es importante destacar que las lesiones cutáneas de penfigoide ampollar, foliculitis pustulosa eosinofílica clásica (enfermedad de Ofuji) y la púrpura de Henoch Schönlein también con frecuencia muestran basofilia tisular.

El rol de las células cebadas en la patogénesis de la dermatitis atópica

La dermatitis atópica (AD) se caracteriza por inflamación de la piel, alteración de la función de barrera cutánea y sensibilización mediada por IgE a alimentos y alérgenos ambientales. La etiología de esta enfermedad no se entiende de manera completa, pero es multifactorial; la enfermedad, además, se caracteriza por interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales. De manera reciente, dos principales hipótesis pasaron a primer plano como posible explicación de la patogénesis de esta enfermedad heterogénea: (I) Se supone que el defecto primario es una desregulación inmune que causa inflamación predominantemente Th2 y sensibilización mediada por IgE.  En la otra hipótesis (II), se destaca un defecto intrínseco en la función de barrera de la piel tal como una mutación en la filagrina como una causa primaria de la enfermedad. En este último escenario, incluso en la fase no afectada de la enfermedad se presenta hipersensibilidad cutánea de la piel no lesionada, que resulta en una barrera cutánea defectuosa que permite la penetración de alérgenos y patógenos microbianos.

Ya que la mayoría de los estudios demostraron un aumento del número de células cebadas en las lesiones cutáneas en modelos humanos y de ratón de AD, por lo general se asume que las células cebadas contribuyen a la inflamación de la piel. Sin embargo, pocos estudios evaluaron de manera directa en qué medida o mediante qué mecanismos, las células desempeñan un papel en el desarrollo de la patogénesis de la AD. La IL 31, una citocina de con un haz de 4 hélices, es un nuevo candidato de mediador del prurito, se produce de manera preferente por las células T sesgadas hacia Th2. Los leucocitos en pacientes con AD expresaron valores significativamente más altos de IL-31 en comparación con los sujetos control y los niveles séricos de IL-31 correlacionan con la actividad de la enfermedad. Se observó que el número de células cebadas positivas para la IL-31 se incrementó en la piel lesionada en los pacientes con AD y las líneas de células cebadas humanas incrementaron la expresión de IL-31 en la presencia de péptidos antimicrobianos que se detectaron en gran cantidad en la piel lesionada de pacientes con AD. Estos resultados proporcionan evidencia de que las células cebadas pueden estar involucradas en la patogénesis de la AD.

En ratones, la aplicación epicutánea de la proteína ovalbúmina (OVA) se utiliza de forma amplia para la inducción de dermatitis semejante a la dermatitis atópica. Aunque la inflamación de la piel inducida por la aplicación epicutánea de OVA es comparable en ratones silvestres y del tipo KitW/Wv, la inflamación de la piel inducida por la sensibilización cutánea con antígenos de polen de cedro se abolió en ratones KitW/Wv y KitSl/Sl–d. Se encontró que este modelo de dermatitis por polen de cedro era independiente del transductor de señal, del activador 6 de la transcripción (Stat6) y de la IgE, pero dependiente de CRTH2 (molécula quimioatrayente homóloga al receptor expresado en células Th2), un receptor de PGD2. Sin embargo, no se realizaron experimentos de reconstitución de células cebadas en algún estudio. De manera interesante, un estudio reciente mostró que el FcɛRI y FcγR están involucrados en un modelo de parche cutáneo de OVA.  Sin embargo, no se investigó el tipo de células que participan en este estudio. Análisis con nuevos modelos de eliminación específica de células tal vez puedan responder esa pregunta.

El rol de los basófilos durante la respuesta alérgica en la piel

El desarrollo de las reacciones alérgicas de la piel parece asociarse con el reclutamiento y la activación de los basófilos. Mientras que las funciones efectoras inflamatorias de los basófilos en las vías respiratorias alérgicas están bien estudiadas, el rol de los basófilos en las reacciones alérgicas de la piel aún no es claro. Los resultados recientes que utilizan modelos de eliminación específica de basófilos revelaron los roles esenciales de los basófilos en la respuesta alérgica de la piel.

El desarrollo de respuestas Th2 es uno de los pasos más fundamentales durante la reacción alérgica en la piel. Se reporta que los basófilos CD49b+ FceRI+ c-Kit– migran hacia los nódulos linfáticos de drenaje desde el sitio cutáneo de la inyección con papaína y así actúan como células presentadoras de antígeno (APCs) que toman y procesan los antígenos. Además, los basófilos expresan MHC clase II y moléculas coestimuladoras, y secretan IL-4 y linfopoyetina estromal tímica (TSLP), que son cruciales para el desarrollo de Th2. Por lo tanto, los basófilos solos se consideran para inducir la polarización a Th2 desde células T vírgenes sin requerir de células dendríticas bajo ciertas condiciones. Por el contrario, otro grupo encontró que los basófilos que producen IL-4 se reclutan a los nódulos linfáticos mediastínicos tras la exposición primaria a ácaros del polvo de casa. En este caso, contribuyeron a la intensidad de la respuesta Th2 en los pulmones, pero, en este modelo, los basófilos no pudieron presentar antígenos o expresar los chaperones involucrados en la presentación de antígenos. Por lo tanto, los autores afirmaron que las células dendríticas eran necesarias y suficientes para inducir inmunidad Th2 a los ácaros del polvo de casa en los pulmones sin el requerimiento de los basófilos. Se reportó de manera consistente que las respuestas Th2 se ven disminuidas después de la eliminación de las células CD11c+ pero no por la eliminación de los basófilos que utilizan anticuerpos anti-FcεRIα. Por lo tanto, el papel de los basófilos en el desarrollo de la respuesta Th2 es controversial.

Se demostró que los basófilos son responsables del sesgo de la respuesta cutánea Th2 a haptenos y antígenos peptídicos, pero no a antígenos de proteínas, al usar ratones Bas-TRECK Tg, un nuevo modelo deficiente de basófilos. De manera interesante, los basófilos expresaron MHC de clase II, CD40, CD80, CD86, e IL-4 en el modelo Th2 cutáneo inducido por haptenos. En el experimento in vitro, se mostró que los basófilos no podían procesar de manera suficiente la proteína OVA con el sistema DQ-OVA. Se asumió que la discrepancia no se deriva de las diferentes rutas de administraciones del antígeno, sino de los diferentes tipos de antígenos utilizados, tales como proteínas, péptidos, y haptenos.

Los haptenos de antígenos pueden unirse de manera directa al MHC de clase II en la superficie de los basófilos, y los péptidos se pueden adquirir y ser presentados por los basófilos, mientras que los antígenos de proteínas no se presentan de manera eficiente debido a que la proteína no logra ser digerida por los basófilos. De hecho, reportes anteriores demostraron que los basófilos promueven la inducción de Th2 con el péptido OVA, pero no con la proteína OVA in vitro. El alérgeno proteasa de papaína alcanza el sistema linfático después de la inmunización cutánea e induce la expresión del MHC de clase II en los basófilos de acuerdo con la preparación de antígenos peptídicos OVA de la proteína OVA in vivo. Otro grupo reportó que basófilos a los cuales se agregó anti-2, 4-dinitrofenil (DNP-IgE) mostraron sesgo incrementado a Th2 al exponerse a OVA con DNA conjugado por medio de complejos inmunes DNP-OVA-IgE anti-DNP. A pesar de que los ácaros del polvo casero también contienen actividad de cisteína proteasa, no son suficientes para inducir respuesta TH2 ya que no favorecen la expresión de MHC clase II en los basófilos de este modelo, aunque se piensa que la cisteína proteasa quizá funcione para preparar péptidos antigénicos de antígenos proteicos in vivo.

Además, se reportó que los basófilos aumentan el número de células T CD4+ positivas para la IL-4 con la ayuda de las DC. Ya que los basófilos no pueden procesar antígenos proteicos de manera eficiente, las DC pueden preparar a los péptidos para ser presentados por los basófilos o quizá promover a los basófilos para producir IL-4 para direccionar hacia Th2. Además de esto, el estudio demostró que las células de Langerhans, un subconjunto de DC epidérmicas, median la sensibilización epicutánea con antígenos proteicos OVA para inducir respuestas inmunes de tipo Th2. Además, la reacción Th2 se redujo después de la sensibilización con antígenos proteicos o infecciones por esquistosomos en un modelo de eliminación de CD11c; por lo tanto, las DC parecen ser necesarias para la inducción Th2 tanto in vivo como in vitro después de la exposición a antígenos proteicos. Dado que los basófilos se encuentran en las proximidades de las células T en la zona de las células T de drenaje a LN, es posible que los basófilos, las células T, y las DC promuevan la inducción Th2 de una manera coordinada. Sería intrigante evaluar de manera adicional si las DC presentan los péptidos a los basófilos de forma directa o por trogocitosis para la transferencia de fragmentos de membrana plasmática de las APC a los linfocitos.

A pesar de que se reporta que los basófilos múridos funcionan como APC, los estudios subsecuentes que investigan el rol de los basófilos como APC en sujetos humanos son menos claros.  Se demostró de manera reciente que los basófilos humanos también expresan MHC clase II y que los basófilos que expresan MHC clase II fueron incapaces de inducir activación o proliferación de células T específica a antígenos con alérgenos de ácaros de polvo casero como antígenos. Por lo tanto, se requieren estudios adicionales para determinar la significancia clínica de los basófilos humanos como APC.

El rol de células cebadas en la hipersensibilidad por contacto

La hipersensibilidad por contacto (CHS) se usa de forma amplia como un modelo de estudio de las respuestas inmunitarias cutáneas, ya que es un prototipo de hipersensibilidad tardía mediada por células T específicas a antígenos. La hipersensibilidad por contacto se clasifica en una fase de sensibilización y una fase de provocación. Un paso esencial en la etapa de sensibilización para la CHS es la migración de DC cutáneas portadoras de haptenos, como las células epidérmicas de Langerhans (LC) y las DC dérmicas, hacia los nódulos linfáticos (LN) de drenaje de la piel. Después de completar su maduración, las DC maduras presentan antígenos a células T vírgenes en los LN, para establecer así la fase de sensibilización. En la siguiente etapa del reto, la reexposición al hapteno conocido resulta en el reclutamiento de células T específicas al antígeno y otros leucocitos no específicos al antígeno.

Las funciones de las DC cutáneas se modulan por citocinas proinflamatorias derivadas de queratinocitos. El rol de los diferentes subtipos de DC cutáneas en la CHS (inductoras, reguladoras o de redundancia funcional) es una cuestión de debate activo. Además, las DC dérmicas como las Langerin (CD207) + podrían también desempeñar un papel importante en la CHS.

Las células cebadas son un candidato para modulador de las DC ya que expresan y liberan una gran variedad de intermediarios, como histamina, TNF-α y mediadores lipídicos. Se reportó que las células cebadas humanas activadas derivadas de sangre de cordón inducen la maduración in vitro de las DC, y que la histamina derivada de células cebadas estimuladas por IgE induce migración de linfocitos cutáneos múridos in vivo y que el TNF-α derivado de MC promueve la migración de DC múridas in vivo en una forma dependiente de la IgE, y el cocultivo de células cebadas y DC resulta en un aumento en la expresión de marcadores de maduración de DC, como CD40, CD80 Y CD86. Además, las células cebadas fueron un requisito para la migración de plasmacitoides y subtipos CD8+ de DC hacia el drenaje de los LN. Por otro lado, la prostaglandina (PG) D2 se produce de manera abundante por las células cebadas en respuesta a los alérgenos e inhibe la migración de LC. Por lo tanto, las MC pudieran tener efectos bidireccionales sobre la actividad de las DC en una manera dependiente del contexto, y la pregunta de los mecanismos por los cuales se modulan las DC por las células cebadas es una cuestión importante para perseguir.

Mientras que los basófilos actúan de manera independiente del estadio de desarrollo de la CHS, el papel de las células cebadas en la CHS permanece controversial. En algunos estudios, ratones deficientes de células cebadas presentaron una inflamación disminuida en la CHS inducida por TNCB. Otros estudios reportaron CHS no disminuida inducida por TNCB o DNFB. Además, una publicación reciente reportó que las células cebadas tienen roles regulatorios por medio de su producción de IL-10, ya que los ratones deficientes de mastocitos presentaron incremento de la CHS inducida por uroshiol y DNFB. Sin embargo, en estos estudios los ratones con mutaciones en el factor de células madre o su receptor c-Kit se usaron como ratones deficientes de células cebadas (C57BL/6-KitW–sh/W–sh o WBB6F1-Kitw/w–v). Aunque estos ratones no tienen células cebadas, también poseen muchas otras alteraciones inmunológicas, lo cual hace difícil establecer una conclusión con respecto al rol de las células cebadas en la CHS basado sólo en los estudios con estos ratones.

En nuevos modelos de eliminación de células cebadas, se reportó que los ratones sin células cebadas mostraron menor CHS inducida con FITC, oxazolona o DNFB. Además, la eliminación específica de células cebadas de IL-10 no resultó en exacerbación de la CHS. Al usar ratones Mas-TRECK Tg, se demostró que la migración y/o maduración de DC cutáneas y el cebado de células T en la fase de sensibilización fueron deficientes. Las células cebadas estimularon a las DC por medio del ICAM-1 o por la interacción del antígeno 1 asociado a la función linfocitaria y por el factor de necrosis tumoral α unido a la membrana sobre las células cebadas (Fig. 1). De manera interesante, las DC activadas a su vez aumentaron el ingreso de CA2+ en células cebadas, lo que sugiere que ambas interactúan para activarse. En la fase de provocación, la deficiencia de células cebadas resultó en una respuesta defectuosa de CHS, probablemente como resultado de una permeabilidad vascular disminuida ocasionada por una pérdida de la liberación de histamina desde las células cebadas.

Hasta el momento, se desconoce por qué tanta discrepancia entre los reportes con modelos deficientes de factores de células madres o de c-Kit y aquellos con eliminación condicional de células cebadas. Una de las diferencias entre estos dos modelos es la existencia de melanocitos y células madre hematopoyéticas. De manera reciente, se mostró que los melanocitos expresan TLRs para modular las respuestas inmunes y para producir IL-1α e IL-1β. Además, debido a la ausencia congénita de células cebadas en ratones KitW/Wv y KitW–sh/W–sh, pudiera existir un mecanismo compensatorio como la repoblación de la piel con basófilos. Por lo tanto, los ratones KitW/Wv y KitW–sh/W–sh pudieran no ser adecuados para valorar los roles exclusivos de las células cebadas. Consistente con los resultados con ratones Mas-TRCK Tg, la respuesta de CHS se redujo en ratones Mcpt5-Cre+iDTR+ tratados con DT, que mostraron la atenuación de la respuesta CHS con DNFB y FITC como haptenos. Así, modelos más nuevos de ratones sin células cebadas proporcionaron evidencia de que las células cebadas promueven el desarrollo de CHS de manera independiente del tipo de haptenos.

Hipersensibilidad tardía dependiente de basófilos

Una respuesta cutánea tardía de hipersensibilidad con numerosos infiltrados de basófilos se estudió de manera extensa en los años 70s. Se denominó como hipersensibilidad Jones-Mote (JMH) en humanos o hipersensibilidad cutánea por basófilos en cobayos. La CBH se distingue de los tipos clásicos de hipersensibilidad tardía en varios aspectos. En general, la CBH es provocada por la inmunización de proteínas en el adyuvante incompleto de Freund (sin componentes de micobacterias), mientras que el adyuvante completo de Freund (con componentes de micobaterias) por lo general es necesario para iniciar la respuesta clásica de hipersensibilidad. La CBH se caracteriza por eritema y discreto aumento de grosor; el pico máximo es 18-24 horas después del reto con antígeno y desaparece para las 48 horas. La hipersensibilidad tardía clásica, por otro lado, se caracteriza por eritema e induración; alcanza su máxima intensidad dentro de 24-30 horas y permanece indurada de 48 a 72 horas.

En 2005, se reportó que los basófilos contribuyen a un nuevo tipo de inflamación alérgica crónica mediada por IgE en ratones. Aunque los basófilos no son esenciales para las respuestas inmediatas o tardías que ocurren después de que antígenos multivalentes se administran por una sola inyección subcutánea en el oído, sí se requieren para la inflamación crónica mediada por IgE que se presenta después. Se encontró que la inflamación crónica mediada por IgE (IgE-CAI) es independiente de las células cebadas y las células T, pero dependiente de una población celular FcεRIα+ CD49b+ identificada como basófilos. De manera interesante, aunque los basófilos representan sólo 1-2% del infiltrado celular en el sitio de la lesión cutánea, su eliminación llevó a una dramática reducción en la inflamación asociada con una disminución en el número de eosinófilos y neutrófilos, y una marcada reducción en el grosor de la oreja. Estudios recientes demostraron que los monocitos inflamatorios reclutados para lesiones IgE-CAI adquieren un fenotipo antiinflamatorio M2 por medio de la IL-4 derivada de basófilos. De manera colectiva, estos resultados ilustran los potentes efectos inflamatorios de números pequeños de basófilos y sugieren un rol novedoso, no redundante para los basófilos en el inicio y el mantenimiento de la respuesta inflamatoria crónica mediada por IgE en ratones.

Los basófilos humanos poseen diferentes roles cuando se comparan con basófilos de ratones. Por ejemplo, los basófilos de ratones producen factor activador de plaquetas después de la activación, lo cual contribuye de manera significativa al desarrollo de anafilaxia en respuesta al estímulo de complejos de anticuerpos IgG-penicilina; sin embargo, los basófilos humanos no responden a complejos inmunes IgG. Por otro lado, algunos hallazgos sobre basófilos de ratones pudieran dar información sobre la patogénesis de enfermedades cutáneas en los humanos. Aproximadamente 40% de los pacientes con urticaria crónica idiopática (CIU) tienen anticuerpos para el FcεRIα. Algunos pacientes con CIU presentan urticaria en respuesta a anticuerpos IgG anti-IgE y/o FcεRIα los cuales pudieran activar células cebadas o basófilos. Además, la incubación de basófilos donadores con suero de pacientes con CIU y la prueba cutánea autóloga positiva demostraron un aumento significativo de la expresión de CD203c. Por otro lado, se sabe que los basófilos se incrementan en número en las lesiones urticarianas de CIU. De manera consistente, la basopenia en la CIU parece ser debida a la migración de basófilos desde la sangre periférica a las lesiones de urticaria. De esta manera, el fenómeno visto en un modelo de ratón IgE-CAI pudiera explicar la patogénesis de la CIU en los humanos.

Conclusión

Por medio de estudios con ratones recién desarrollados deficientes en células cebadas o basófilos, el entendimiento del mecanismo de la reacción humana cutánea avanzó de manera significativa en los último diez años. Al mismo tiempo, sin embargo, algunas preguntas clave permanecen sin responder como el rol que desempeñan los basófilos en los procesos patogénicos, donde se detectan en la piel lesionada, y cómo las DC presentan los péptidos a los basófilos durante el sesgo a Th2. Además, aún existe una necesidad para determinar si los hallazgos en los modelos de ratones son de relevancia para humanos, en especial con los basófilos, la mayoría de los conocimientos actuales in vivo se basan en los modelos múridos.  Son necesarios más estudios a futuro para investigar la contraparte en las enfermedades cutáneas en humanos. Sin embargo, los modelos de eliminación de basófilos y células cebadas recién desarrollados pueden proporcionar mayor información sobre los mecanismos de enfermedades cutáneas. Estudios futuros que se enfoquen en este tema permitirán el desarrollo de abordajes terapéuticos para el control de enfermedades cutáneas inflamatorias.

Review

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A. Otsuka and

K. Kabashima

Mast cells and basophils in cutaneous immune responses Volume 70, Issue 2, pages 131–140, February 2015

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz    Jefe y Profesor

Dr. José Antonio Buenfil López               Profesor

Dra. Cindy de Lira Quezada                     Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann           Profesor