Encefalitis autoimmune.Abordaje clínico para su diagnóstico

Trastorno neurológico debilitante que se desarrolla como una encefalopatía rápidamente progresiva causada por la inflamación cerebral 

Autor: Francesc Graus, Maarten J Titulaer, Ramani Balu, Susanne Benseler, Christian G Bien The Lancet Volume 15, No. 4, p391–404, April 2016. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis

Introducción

La encefalitis aguda es un trastorno neurológico debilitante que se desarrolla como una encefalopatía rápidamente progresiva (por lo general en menos de 6 semanas) causada por la inflamación cerebral. La incidencia estimada de encefalitis en los países de altos ingresos es aproximadamente 5-10/100.000 habitantes/año. Debido a que las causas más frecuentemente reconocidas de las encefalitis son las infecciosas, los criterios de diagnóstico existentes y las guías de consenso asumen que la encefalitis tiene un origen infeccioso.

Sin embargo, en los últimos 10 años se ha comprobado el aumento casos no infecciosos; la mayoría de los cuales son de etiología autoinmune; se han identificado casos de encefalitis que no cumplen con los criterios existentes. Estas formas de encefalitis autoinmune (EA) recientemente identificadas podrían estar asociadas a anticuerpos contra la superficie de las células neuronales o contra las proteínas sinápticas, pudiendo generar síntomas similares a los de la encefalitis infecciosa, como así manifestaciones neurológicas y psiquiátricas sin fiebre ni líquido cefalorraquídeo (LCR) con pleocitosis.

Alcance y objetivos generales

Los autores se centran en la EA que se presenta con la aparición subaguda de déficit de memoria o alteración del estado mental, acompañados o no de otros síntomas y manifestaciones. Su objetivo es ayudar a establecer un diagnóstico rápido. Estas recomendaciones no abordan el enfoque clínico de otros trastornos autoinmunes del sistema nervioso central (SNC) (síndrome del hombre rígido, encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonías o, cerebelopatía autoinmune) que generalmente se presentan con un perfil clínico claramente diferente de la EA.

Existen criterios de diagnóstico para la EA que son demasiado dependientes de los análisis de anticuerpos y de la respuesta a la inmuoterapia. Los autores opinan que no es realista incluir el estado de los anticuerpos como parte de los criterios para el  diagnóstico precoz por el hecho de que las pruebas no siempre están disponibles en muchas instituciones, y los resultados pueden tardar varias semanas en obtenerse. Por otra parte, la ausencia de autoanticuerpos no excluye la posibilidad de que un trastorno esté mediado por la inmunidad, y una prueba positiva no siempre implica un diagnóstico preciso.

El uso de la respuesta a la inmunoterapia como parte de los criterios de diagnóstico tampoco es práctico, ya que esta información no está disponible en el momento de la aparición de los síntomas, al principio de la evaluación clínica. Algunos pacientes con EA podrían no responder a la inmunoterapia o podrían necesitar tratamientos intensivos y prolongados que no están disponibles en la mayoría de los sistemas de atención de salud, a menos que se haya confirmado el diagnóstico. Por el contrario, los pacientes con otros trastornos podrían responder a la inmunoterapia (por ej. el linfoma primario del SNC).

En el desarrollo de las guías aquí presentadas se han considerado las manifestaciones clínicas y las pruebas que indican que la inmunoterapia precoz mejora los resultados; para estas guías, en la evaluación inicial prevalece el uso de la evaluación neurológica convencional y las pruebas de diagnóstico estándar (por ej. imágenes de resonancia magnética [IRM], LCR, o electromiograma [EMG]). Este enfoque debería permitir la iniciación de un tratamiento preliminar mientras se hacen otros estudios y pruebas de anticuerpos con el fin de establecer el diagnóstico y el tratamiento.

El objetivo antes mencionado de estas guías y el planteamiento inicial basado en la evaluación clínica convencional explica la razón por la que algunos trastornos están incluidos en el texto principal y otros en el apéndice que acompaña a este estudio (consultar el original), o son excluidos. Como ejemplo, los autores expresan que han incluido la encefalomielitis aguda diseminada debido a que la presentación clínica puede ser similar a otros trastornos dados por la EA.

Otro ejemplo es la encefalopatía aguda diseminada, cuya existencia está en discusión pero en la práctica a menudo aparece dentro de los diagnósticos diferenciales de la EA; por lo tanto, ellos consideran que debe ser discutido y subrayan las controversias y limitaciones del diagnóstico. En contraste, el síndrome de Morvan y la encefalitis de Rasmussen, que tienen una base autoinmune sólida, no están incluidos en el texto principal ya que por lo general siguen una evolución más crónica o los síntomas iniciales o predominantes (hiperexcitabilidad de los nervios periféricos o convulsiones focales y déficits unilaterales) son diferentes de los mencionados antes. Reconocen la superposición que puede producirse entre estos trastornos y la EA.

Dado que los niños no desarrollan muchos de los trastornos de la EA que afectan a los adultos, y a que la presentación del síndrome podría ser diferente o menos reconocible clínicamente, estas guías deberían ser aplicadas con precaución en los niños, particularmente en los <5 años.

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Métodos

Los autores han desarrollado un proyecto inicial de recomendaciones, el que posteriormente ha sido sometido a 3 rondas de revisiones y actualizaciones por un grupo de investigadores con experiencia en EA. En la primera etapa se revisaron los estudios publicados hasta el momento y los criterios diagnósticos para la encefalitis (de cualquier causa o idiopática). Esta opinión, junto con la experiencia clínica con las formas de EA descritas en los últimos 10 años (por ej., algunas de ellas no necesariamente causan alteración de la conciencia pero sí alteraciones de la memoria o la personalidad) condujo a los autores a crear una definición para la EA posible, no dependiente del estado de los autoanticuerpos neuronales.

Luego se revisaron los criterios para los síndromes clínicos específicos existentes (por ej., encefalitis límbica o encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff), se identificaron otros trastornos para los cuales los criterios no estaban claros y se modificaron o desarrollaron nuevos criterios diagnósticos (por ej., encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA probable) que se centraron en la evaluación de los síntomas y las pruebas paraclínicas estándar que no dependen del estado de los autoanticuerpos.

Este trabajo dio lugar al establecimiento de 3 niveles de evidencia clínica para la EA: posible y probable, para las cuales no se necesita el estado de los autoanticuerpos y, definida, para la que a menudo se requiere el estado de los autoanticuerpos. Paralelamente, se revisó la literatura y la experiencia propia en estudios de autoanticuerpos neuronales y las advertencias identificadas para la interpretación, lo que dio lugar a recomendaciones para la interpretación de los hallazgos de autoanticuerpos en la EA.

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Evaluación clínica inicial: encefalitis autoinmune posible

Los autores asumieron que un paciente sufre una EA posible si presenta una encefalitis de reciente aparición que cumple con los  criterios que se muestran en el siguiente recuadro.

Criterios de diagnóstico para la encefalitis autoinmune posible

El diagnóstico se establece cuando se cumplen 3 de los siguientes criterios: 1 Inicio subagudo (progresión subaguda de menos de 3 meses) del déficit de la memoria de trabajo (pérdida de la memoria a corto plazo),*alteración del estado mental o síntomas psiquiátricos 2 Al menos 1 de las siguientes: • Signos focales nuevos del SNC • Convulsiones no explicadas por un trastorno convulsivo conocido previo. • Pleocitosis (recuento de leucocitos >5 células/mm³) • Características de las IRM sugestivas de encefalitis† 3 Exclusión razonable de causas alternativas * Alteración del estado mental: disminución o alteración del nivel de conciencia, letargo o cambio de personalidad. † Señal hiperintensa en la IRM cerebral en las secuencias de recuperación de la inversión atenuada por líquido en la T2 ponderada, altamente restringida a uno o ambos lóbulos temporales mediales (encefalitis límbica), o en áreas multifocales que abarcan la materia gris, la materia blanca o ambas, compatible con desmielinización o inflamación.

Estos criterios difieren de los propuestos anteriormente para la encefalitis (por cualquier causa o idiopática) en que es más necesario tener en cuenta los cambios en el nivel de conciencia, la fiebre, la pleocitosis y las alteraciones del EEG. A menudo fue necesario adaptar estos criterios para la EA porque los pacientes con esta patología podrían presentarse con fallas de memoria o del comportamiento, sin fiebre o alteración del nivel de conciencia o, con IRM cerebral o LCR normales. En este contexto, el déficit de memoria se refiere a la incapacidad para formar recuerdos nuevos, a largo plazo, debido a la disfunción del hipocampo o a problemas con la memoria de trabajo, la cual se refiere a las estructuras y procesos utilizados para el almacenamiento y la manipulación de la información temporaria.

La mayoría de los pacientes con EA son sometidos a IRM cerebrales en las primeras etapas de la enfermedad. Los hallazgos podrían ser normales o inespecíficos, pero a veces pueden sugerir una causa autoinmune. Por el contrario, las alteraciones del EEG raramente son específicas. Los autores reconocen que algunos patrones del EEG se utilizan para el diagnóstico de las formas específicas de encefalitis (por ej., presencia de cepillo delta-extreme en la encefalitis por anti-receptor NMDA), en el diagnóstico diferencial de otros trastornos (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) o para revelar las crisis subclínicas y el estado epiléptico no convulsivo.

Además de los criterios anteriores, los pacientes deben ser examinados cuidadosamente para detectar otras enfermedades que pueden imitar a la EA y a la encefalopatía rápidamente progresiva. Estas enfermedades deben ser excluidas antes de comenzar la inmunoterapia, y en la mayoría de los casos se debe hacer una historia clínica detallada completa y el examen neurológico general, análisis de sangre de rutina y del LCR y la IRM del cerebro, incluyendo las secuencias de difusión, lo que en general será suficiente para lograr el objetivo. Los diagnósticos diferenciales más frecuentes son la encefalitis por el virus del herpes simple y otras infecciones del SNC. Es importante destacar que la PCR del virus del herpes simple puede ser negativa si se hace demasiado precozmente (por ej., dentro de las 24 horas); pero si la sospecha clínica sigue siendo elevada, esta prueba debe ser repetida.

Abordaje de los pacientes con síndromes reconocibles clínicamente

Un número considerable de pacientes con EA no presenta un síndrome bien definido. En algunos de ellos, la información demográfica y ciertas comorbilidades (por ej., diarrea, teratoma de ovario, convulsiones el trastorno distónicas faciobraquiales) podrían al principio indicar el trastorno subyacente  (encefalitis por: anti-proteína 6 simil dipeptidil peptidasa [DPPX], anti-receptor NMDA, anti-proteína 1 de glioma inactivada rica en leucina), pero estas características no son patognomónicas y en algunos pacientes pueden estar ausentes. En tales casos, el diagnóstico de EA definida depende en gran medida de los resultados de las pruebas de autoanticuerpos.

Por el contrario, existen trastornos en los cuales el síndrome y los hallazgos clínicos y de IRM permiten clasificarla como EA probable o definida antes de conocer el estado de los autoanticuerpos. Estos trastornos incluyen la encefalitis límbica, la encefalomielitis aguda diseminada y otros síndromes con signos característicos en IRM localizados predominantemente en la sustancia blanca, la encefalitis por anti-receptor NMDA y, la encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff.

Encefalitis límbica autoinmune

Criterios de diagnóstico para la encefalitis límbica autoinmune definida El diagnóstico se establece cuando se han cumplido 4* de los siguientes criterios: 1 Inicio subagudo (progresión rápida de menos de 3 meses) del déficit de la memoria de trabajo, convulsiones o síntomas psiquiátricos que sugieren el compromiso del sistema límbico 2 Anomalías cerebrales bilaterales en las secuencias de recuperación de inversión atenuada por líquido en la T2 ponderada de las IRM, altamente restringido a los lóbulos temporales mediales† 3 Por lo menos 1 de las siguientes condiciones: • Pleocitosis (recuento de leucocitos >5 células/mm3) • EEG con actividad de ondas lentas epilépticas o la participación de los lóbulos temporales 4 Exclusión razonable de causas alternativas * Si uno de los primeros 3 criterios no se cumple, el diagnóstico de encefalitis límbica definida solo puede hacerse mediante la detección de los anticuerpos contra la superficie celular, sinapsis o proteínas onconeurales. † Para cumplir con este criterio se puede utilizar el PET con Fluorodesoxiglucosa¹⁸ (¹⁸F-FDG).  Los resultados de los estudios realizados en los últimos 5 años sugieren que las imágenes de la PET-¹⁸F-FDG podrían ser más sensibles que las IRM para mostrar un aumento en la captación de la FDG en los lóbulos temporales mediales de apariencia normal

Los autores modificaron sus criterios anteriores para incluir la evidencia de afectación bilateral de los lóbulos temporales mediales en las IRM de recuperación de la inversión atenuada por líquido en  la T2 ponderada. Según los criterios propuestos por los autores, en la encefalitis límbica no es necesario tener en cuenta el estado de los anticuerpos ya que tiene un origen autoinmune definido, porque la encefalitis límbica inmunomediada puede ocurrir sin autoanticuerpos detectables.

Sin embargo, la medición de los autoanticuerpos sigue siendo importante por dos razones: su presencia distingue el subgrupo inmunológico al que pertenece la encefalitis límbica, con comorbilidades, asociación tumoral y pronóstico, que podrían diferir según el autoanticuerpo; y, en los pacientes que no responden a los criterios indicados, la detección de autoanticuerpos establece el diagnóstico de encefalitis límbica autoinmune.

El cuadro clínico de la encefalitis límbica se caracteriza por el rápido desarrollo de confusión, déficit de la memoria de trabajo, cambios de humor y, con frecuencia, convulsiones. El desarrollo subagudo de la pérdida de la memoria a corto plazo se considera el sello distintivo de la enfermedad, pero puede pasar desapercibido por la presencia de otros síntomas.

El análisis del LCR muestra una pleocitosis linfocítica de leve a moderada (por lo general <100 leucocitos/mm³) en el 60-80% de los pacientes, y un índice de IgG elevado o bandas oligoclonales en casi el 50% de los casos. Entre todos los subtipos inmunológicos de la encefalitis límbica, los pacientes con anticuerpos LGI1 presentan con menor frecuencia pleocitosis del LCR (41%) o concentraciones de proteínas elevadas en el LCR (47%); rara vez tienen síntesis intratecal de IgG. En estos pacientes, la ausencia de cambios inflamatorios en el LCR podría inicialmente sugerir una encefalopatía no inflamatoria.

Con frecuencia, las IRM muestran una señal aumentada en las imágenes FLAIR de la T2 ponderada, en la cara medial de los lóbulos temporales. A pesar de que la encefalitis límbica puede ocurrir con signos de afectación unilateral en las IRM (o ser normal) los autores no consideran a estos casos como una encefalitis límbica definida, a menos que posteriormente se detecten anticuerpos específicos. La razón para esto, dicen, es que varios trastornos no inmunológicos podrían provocar anormalidades unilaterales similares en las IRM, incluso convulsiones, encefalitis por el virus del herpes simple o gliomas, entre otros. Los hallazgos de de IRM en pacientes inmunocomprometidos con encefalitis por el virus 6 del herpes simple humano pueden simular el cuadro de la encefalitis límbica autoinmune, pero el contexto clínico es diferente y orienta el diagnóstico.

Por el contrario, los hallazgos en la encefalitis por el virus del herpes simple están menos limitados al sistema límbico, pueden ocurrir con cuadros hemorrágicos y suelen mostrar anormalidades de difusión y captación del contraste restringidas. Algunos indicios demográficos y clínicos podrían sugerir una respuesta inmune subyacente de la encefalitis límbica, pero los subtipos inmunológicos pueden establecerse solamente por la determinación de los anticuerpos.

Es importante diferenciar los subtipos inmunológicos porque se asocian con anticuerpos onconeuronales mucho menos sensibles a la inmunoterapia que los asociados con los anticuerpos de la superficie celular. Los anticuerpos onconeuronales más frecuentes en la encefalitis límbica son Hu y Ma2, y los pacientes que tienen estos anticuerpos tienen casi siempre un cáncer subyacente.

Por el contrario, los anticuerpos de la superficie neuronal que se asocian con mayor frecuencia a la encefalitis límbica son los anticuerpos de los receptores LGI1, GABA y AMPA. La frecuencia y el tipo de tumores varían de acuerdo al anticuerpo.

Los anticuerpos contra el antígeno intracelular glutámico descarboxilasa (GAD) aparecen en un subgrupo de pacientes con encefalitis límbica. Estos pacientes son principalmente mujeres jóvenes (edad media 23 años), predominan las convulsiones y no hay evidencia de cáncer. Sin embargo, el riesgo de cáncer, por lo general el carcinoma de pulmón de células pequeñas o el timoma, es más elevado entre los pacientes con anticuerpos GAD y encefalitis límbica >50 años que tienen concomitante anticuerpos contra el receptor GABAB.

Encefalomielitis aguda diseminada y otros síndromes con características de desmielinización en la resonancia magnética

La encefalomielitis aguda diseminada es una enfermedad inflamatoria monofásica del SNC que ocurre principalmente en los niños y los adultos >40 años. El trastorno puede estar precedido por una infección sistémica aguda o la vacunación. Se caracteriza por un grado variable de encefalopatía (un criterio obligatorio para el diagnóstico definitivo), y otros signos neurológicos, como la parálisis de los nervios craneanos, la ataxia, la hemiparesia, la mielopatía o la neuritis óptica.

El análisis del LCR muestra típicamente una pleocitosis leve (<50 linfocitos/mm3), pero las bandas oligoclonales en el LCR son poco frecuentes (<7% de todos los casos). Las IRM del cerebro muestran múltiples anomalías de gran tamaño (>2 cm) en la formación de imágenes FLAIR de la T2 ponderada que pueden estar presentes en la sustancia blanca supratentorial, los ganglios basales, el tronco cerebral, el cerebelo y la médula espinal, con o sin refuerzo de contraste. No hay biomarcadores específicos de la encefalomielitis aguda diseminada; se han criterios para los niños.

Criterios de diagnóstico para la encefalomielitis aguda difusa El diagnóstico se establece cuando se cumplen los 5 criterios siguientes: 1 Un primer evento clínico multifocal del SNC de presunta causa desmielinizante inflamatoria 2 Encefalopatía que no puede ser explicada por la fiebre 3 IRM del cerebro anormal: • Lesiones difusas, mal delimitadas, grandes (> 1-2 cm) que comprometen sobre todo a la sustancia blanca cerebral • Lesiones en la sustancia blanca hipointensas en T1 (casos raros) • Posibles alteraciones en la profundidad de la sustancia gris (por ej., tálamo o ganglios basales) 4 No hay signos clínicos o en las IRM nuevos después de 3 meses de iniciados los síntomas 5 Exclusión razonable de causas alternativas

De acuerdo con estos criterios, uno de los requisitos para confirmar la encefalomielitis aguda diseminada es la falta de nuevos hallazgos clínicos y en las IRM después de 3 meses de iniciados los síntomas. Excepto para este criterio (que no puede ser inicialmente predicho), los autores consideran que el resto de los criterios son lo suficientemente firmes como para establecer que los pacientes que cumplen con ellos tienen una encefalomielitis aguda diseminada probable y se puede iniciar la inmunoterapia.

Existe evidencia de que los anticuerpos contra la glucoproteína oligodendrocita de la mielina  (MOG) pueden producirse transitoriamente en casi el 50% de los niños con encefalomielitis aguda diseminada. En la actualidad, la inclusión de los anticuerpos MOG en los criterios diagnósticos para la encefalomielitis aguda diseminada no se consideran por 2 razones: los anticuerpos pueden estar presentes en los trastornos con encefalopatía desmielinizante pero no tienen las características de la enfermedad en las IRM o, los centros asistenciales donde se atienden los en los pacientes con trastornos desmielinizantes sin encefalopatía no tienen la posibilidad de hacer las pruebas de anticuerpos.

El síndrome de Susac es un diagnóstico diferencial raro pero importante en los pacientes que cumplen con los criterios para una EA posible y tienen signos de desmielinización en las IRM. El síndrome se considera una vasculopatía autoinmune que provoca trombosis de los pequeños vasos en 3 niveles: cerebro, retina u oído interno. En una revisión de 304 casos del síndrome de Susac, 230 (76%) pacientes presentaban encefalopatía, pero la participación simultánea de los 3 niveles al comienzo de la enfermedad ocurrió solo en 31 de los 247 (13%) pacientes.

El diagnóstico se basa en la presencia de oclusiones en las ramas de la arteria de la retina en la retiinofluoresceinografía, y en los hallazgos de las IRM que incluyen lesiones en bola de nieve─como agujeros en la parte central del cuerpo calloso y otras anomalías periventriculares de la materia blanca en la formación de las imágenes FLAIR de T2. Estos hallazgos en las IRM son diferentes de los que se observan en la encefalomielitis aguda diseminada, y en el contexto de la encefalopatía son muy sugestivos del síndrome de Susac.

Encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA

La encefalitis por anti-receptor NMDA suele ser reconocida por sus manifestaciones clínicas y se asocia con anticuerpos IgG contra la subunidad GluN1 del receptor NMDA en el LCR. Estos anticuerpos son muy específicos y su patogenicidad ha sido demostrada en neuronas cultivadas en modelos in vivo. En un estudio de observación multicéntrico de 577 pacientes se comprobó que la enfermedad afectaba sobre todo a los individuos jóvenes <45 años (549 [95%] <45 años y 211 [37%] <18 años), con un predominio del sexo femenino de 4:1.

Este predominio del sexo femenino fue menos evidente en los niños <12 años y los adultos >45 años. La frecuencia de un tumor subyacente varió con la edad y el sexo, oscilando entre 0-5% en los niños <12 años (de ambos sexos) hasta 58% en las mujeres >18 años (por lo general con teratoma de ovario). Los adultos >45 años tienen menor frecuencia de tumores (23%) y generalmente son carcinomas y no teratomas. Los adolescentes y los adultos suelen presentar conductas anormales (psicosis, delirios, alucinaciones, agitación, agresión o catatonía) con irritabilidad e insomnio, seguidos por la disfunción del habla, disquinesias, déficits de memoria, inestabilidad autonómica y disminución del nivel de conciencia.

Las convulsiones pueden tener lugar en cualquier momento durante la evolución de la enfermedad, pero en los varones tienden a ocurrir más tempranamente. En el estudio de observación de cohorte antes mencionado, los niños pequeños, comparados con los adolescentes y adultos, tuvieron mayor frecuencia de convulsiones.

Independientemente de la edad y la presentación del paciente, el cuadro clínico a las 3-4 semanas después del inicio de los síntomas fue similar en la mayoría de los casos. Hacia el final del primer mes, 498 (87%) de los 571 pacientes tenían ≥4 de los siguientes síntomas, (de mayor a menor frecuencia): comportamiento y cognición anormales; déficit de memoria; trastornos del habla; convulsiones; movimientos anormales (disquinesias orofaciales, de las extremidades o troncales); pérdida de la conciencia o disfunción autonómica; hipoventilación central y ataxia cerebelosa o hemiparesia.

Solo 6 pacientes (1%) tuvieron una sola clase de síntomas. Sobre la base de estos datos, y mientras se espera el resultado de los anticuerpos IgG anti-GluN1, los autores consideran que el diagnóstico está confirmado si se comprueba que el paciente con una encefalopatía rápidamente progresiva sufre una encefalitis anti-receptor NMDA probable, siempre que satisfaga los criterios que se muestran en el siguiente panel.

Criterios diagnósticos de encefalitis por anti-receptor NMDA Encefalitis anti-receptor NMDA probable* El diagnóstico puede realizarse cuando se cumplen 3 de los siguientes criterios: 1 Inicio rápido (menos de 3 meses) de al menos 4 de los 6 grupos de síntomas principales siguientes: • Comportamiento anormal (psiquiátrico) o disfunción cognitiva • Disfunción del habla (habla apresurada, reducción verbal, mutismo) • Convulsiones • Trastorno del movimiento, disquinesias, o rigidez/posturas anormales • Disminución del nivel de conciencia • Disfunción autonómica o hipoventilación central 2 Por lo menos 1 de los siguientes resultados de los estudios de laboratorio: • EEG anormal (actividad lenta difusa focal o desorganizada, actividad epiléptica o signos cepillo delta-extreme) • LCR con pleocitosis o bandas oligoclonales 3 Exclusión razonable de otros trastornos El diagnóstico también puede hacerse en presencia de 3 de los grupos de síntomas anteriores acompañados por un teratoma sistémico Encefalitis por anti-receptor de NMDA definida* El diagnóstico puede realizarse en presencia de ≥1 de los 6 grupos principales de síntomas y anticuerpos anti-GluN1,† después de la exclusión razonable de otros trastornos * Los pacientes con antecedentes de encefalitis por el virus herpes simplex en las semanas anteriores podrían tener una recaída de síntomas neurológicos mediados por la inmunidad (encefalitis post-virus herpes simplex). † La determinación de anticuerpos debe incluir pruebas de LCR. Si solo pueden hacerse análisis en suero, deben incluirse pruebas para procesos inflamatorios en el LCR (por ej., inmunohistoquímica de tejidos o neuronas vivas, además de pruebas en células).

El déficit de memoria es común pero fue excluido por los autores como criterio porque dificulta su evaluación en los pacientes con psicosis o agitación, o en los niños pequeños. La hemiparesia y la ataxia cerebelosa no están incluidas porque estos síntomas son menos frecuentes y si ocurren afectan predominantemente a los niños junto con otros síntomas. En los pacientes que cumplen con estos criterios debe iniciarse la inmunoterapia y la búsqueda de una neoplasia (de acurdo al sexo y la edad).

En un análisis prospectivo de datos de un estudio de observación de una cohorte, 425 (80%) de 532 pacientes con encefalitis por anti-receptor NMDA cumplían con esos criterios dentro del primer mes de iniciados los síntomas, incluyendo 254 (74%) de 342 sin teratoma y 171 (90%) de 189 con teratoma. Los pacientes con síntomas parciales que podrían perderse siguiendo estos criterios iniciales serán identificados mediante una el análisis de los anticuerpos.

Los anticuerpos también deben buscarse en el análisis del LCR. El riesgo de diagnósticos negativos o positivos falsos existe si solamente se utiliza el suero. Los resultados de otros 3 estudios han mostrado que los análisis en el suero son menos consistentes o muestran anticuerpos en los pacientes sin encefalitis por anti-receptor NMDA o con trastornos mediados por la inmunidad.

En los pacientes con síntomas de recaída después de una encefalitis por herpes simple es obligatorio hacer el análisis del LCR para detectar anticuerpos anti-receptor NMDA. Esa forma de recaída de la encefalitis por herpes simple es un trastorno autoinmune que a veces no se distingue del síndrome completo de la encefalitis por anti-receptor NMDA y afecta al 20% de los pacientes con encefalitis por herpes simplex, y se manifiesta con coreoatetosis de aparición reciente (sobre todo en niños) o síntomas psiquiátricos (principalmente en adultos y adolescentes) en unas semanas o, y en raras ocasiones, meses después de la infección viral. Además de los anticuerpos anti-receptor NMDA algunos pacientes desarrollan anticuerpos contra el receptor GABA o el receptor 2 de la dopamina.

Encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff

Esta encefalitis se caracteriza por su presentación subaguda en menos de 4 semanas, con alteración progresiva de la conciencia junto con ataxia bilateral principalmente simétrica y, oftalmoparesia. El síndrome suele estar precedido por un cuadro infeccioso, y sigue un curso monofásico con buena evolución.

Por otra parte, a menudo los pacientes desarrollan anomalías pupilares, parálisis facial bilateral, signo de Babinski y parálisis bulbar. Puede ocurrir debilidad generalizada de las extremidades, que se superpone con las características del LCR del síndrome de  Guillain-Barré. Hay pleocitosis en el 45% de los pacientes. En general, la IRM cerebral es normal pero el 23% de los pacientes presenta anormalidades del tronco cerebral en las imágenes FLAIR de la T2ponderada.

La mayor parte de los criterios propuestos para la encefalitis de Bickerstaff incluyen la tríada estado mental anormal, oftalmoplejía externa bilateral y ataxia. Los anticuerpos IgG anti-GQ1b son muy específicos de este trastorno y del síndrome Miller-Fisher relacionado, lo que hace que algunos médicos los agrupen bajo el término síndrome del anticuerpo GQ1b.

Los autores concuerdan con los criterios propuestos en el año 2014, que no especifican la necesidad de la detección de los anticuerpos GQ1b para establecer el diagnóstico definitivo de encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff debido a que hasta en un 32% de los pacientes la medición de estos anticuerpos es indetectable. Sin embargo, permite confirmar el diagnóstico en pacientes con síndromes incompletos o síntomas atípicos, o cuando la alteración del estado mental impide la evaluación de la ataxia.

La complejidad ocasional del diagnóstico diferencial se ve ejemplificada en el tercer caso del informe original de Bickerstaff y Cloake, en el que es probable que la medición de los anticuerpos GQ1b y anti-receptor NMDA (no disponibles en esa época) habría aclarado el diagnóstico, ya que se trataba de una mujer de 24 años que estaba internada para someterse a una quistectomía ovárica y presentaba síntomas del tronco cerebral, convulsiones, hipertermia, psicosis y episodios de excitación maníaca alternando con catatonia de 2 meses de duración.

Los trastornos que deben ser considerados para el diagnóstico diferencial de la encefalitis de Bickerstaff son la romboencefalitis por Listeria, la encefalitis EV71 infantil, la encefalitis del tronco cerebral paraneoplásica y posinfecciosa, la inflamación linfocítica crónica con respuesta perivascular pontina sensible a los esteroides (CLIPPERS), la neurosarcoidosis y el linfoma primario del SNC.

Criterios diagnósticos para la encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff Encefalitis de Bickerstaff probable El diagnóstico puede realizarse cuando se cumplen los siguientes criterios 1 Inicio subagudo (progresión subaguda de menos de 4 semanas) de todos los síntomas siguientes: • Disminución del nivel de conciencia • Oftalmoplejía externa bilateral • Ataxia 2 Exclusión razonable de causas alternativas Encefalitis de del tronco cerebral de Bickerstaff definida El diagnóstico puede realizarse en presencia de anticuerpos anti-GQ1b incluso si la oftalmoplejía bilateral externa es incompleta, la ataxia no puede ser evaluada o, si la recuperación ha ocurrido dentro de las 12 semanas después del inicio

Determinación de anticuerpos: consideraciones clínicas y advertencias

La detección de autoanticuerpos específicos establece el diagnóstico definitivo de EA, identifica los subtipos inmunológicos de la encefalitis límbica y ayuda al diagnóstico diferencial de los casos clínicos atípicos. Por lo tanto, los autores manifiestan que la medición de los anticuerpos es un paso crucial para el diagnóstico definitivo de muchos tipos de EA y los médicos deben ser conscientes de las potenciales dificultades para interpretar los resultados.

Varios conceptos que se aplican para los anticuerpos onconeuronales clásicos o GAD no son aplicables a los anticuerpos anti proteínas de la superficie celular neuronal. Los anticuerpos onconeuronales y GAD están dirigidos a las proteínas intracelulares y debido a que están presentes en el suero y el LCR, y a que sus epítopes son lineales, son detectables con muchas técnicas, entre ellas ELISA, inmunotransferencia e inmunohistoquímica.

Por el contrario, los anticuerpos contra las proteínas de la superficie celular neuronal tienen propiedades diferentes que hay que tener en cuenta para una mejor comprensión de las pruebas más apropiadas para su uso e interpretación de sus resultados. A continuación, se discuten estas cuestiones y algunas advertencias más generales aplicables a la detección de los autoanticuerpos.

Antígenos conformacionales
La mayoría de los anticuerpos contra las proteínas de la superficie celular neuronal reconocen los epítopes diana solamente si se expresan en su conformación nativa. Las técnicas que cumplen con este requisito son ensayos basados en células (utilizados por la mayoría de los laboratorios clínicos), la inmunohistoquímica de secciones de cerebro adaptada a las proteínas de membrana (disponible en el comercio; a veces se usa como una prueba confirmatoria) y la inmunocitoquímica de los cultivos de las neuronas del hipocampo de roedores vivos (solo utilizada en laboratorios de investigación).

Precisión molecular
Los antígenos diana de los autoanticuerpos pueden estar compuestos por varias subunidades. Los anticuerpos contra cada una de las subunidades pueden tener diferente significado clínica y consecuencias. Por ejemplo, el receptor NMDA es un heterotetrámero compuesto por 2 subunidades GluN1 y 2 subunidades GluN2/3. La detección de anticuerpos IgG contra la subunidad GluN1 es un signo de encefalitis por anti-receptor NMDA. Por el contrario, muchos anticuerpos contra los epítopes lineales de GluN2 o GluR ε2 han sido identificados en muchos trastornos diferentes y su significado clínico es incierto.

La precisión molecular es importante para los anticuerpos del complejo de canales de potasio voltaje dependiente (VGKC). Esta denominación fue adoptada por algunos investigadores después de haberse demostrad que el antígeno diana no era el mismo VGKC sino las proteínas LGI1 y la proteína símil 2 asociada a la contactina (CASPR2), formando un complejo con el VGKC. Los anticuerpos contra LGI1 y CASPR2 tienen asociaciones con el síndrome bien definidas. Por el contrario, los estudios de radioinmunoensayo han demostrado que los anticuerpos contra el complejo VGKC que no se dirigen contra LGI1 o CASPR2 no son síndromes específicos y no pueden ser utilizados como prueba de una patogénesis inmunomediada.

Clases de inmunoglobulina
Los anticuerpos asociados a la EA son anticuerpos IgG. La detección de los anticuerpos IgA o IgM contra cualquiera de los antígenos intracelulares no tiene un significado claro. Por ejemplo, mientras que los anticuerpos IgG contra la subunidad GluN1 del receptor NMDA son específicos de la encefalitis por anti-receptor NMDA, los anticuerpos IgM o IgA han sido reportados en el suero del 10% de los pacientes con trastornos diferentes y en una proporción de personas sanas similar.

Estudios en el líquido cefalorraquídeo
El análisis del LCR representa un papel importante en todos los criterios diagnósticos para la encefalitis, incluyendo la encefalitis infecciosa, y tiene un papel similar en la detección de los autoanticuerpos en los casos sospechosos de EA.

La detección de anticuerpos en el LCR es importante por 4 razones:

1) la mayoría de los pacientes con EA tiene anticuerpos en el LCR y los anticuerpos importantes solo pueden hallarse en el LCR─por ej., hasta el 14% de los pacientes con encefalitis anti-receptor NMDA tiene anticuerpos en el LCR pero no en el suero.

2) el grupo de anticuerpos en el LCR y el suero puede ser diferente en el mismo paciente (por ej., anti-receptor NMDA en el LCR y el suero y anti-receptor GABAA solamente en el suero), y en este contexto, los diferentes anticuerpos en el LCR generalmente determinan el cuadro clínico.

3) para algunos trastornos como la encefalitis por anti-receptor NMDA, la concentración de anticuerpos en el LCR se correlaciona mejor con el curso clínico que con las concentraciones del anticuerpo en el suero.

4) la prueba de anticuerpos neuronales en el suero y los ensayos realizados en las células podrían dar lugar a resultados positivos falsos o negativos falsos; este problema rara vez ocurre con el análisis del LCR. Ante la sospecha de EA, sobre la base de estos datos y mientras se esperan los resultados de los estudios de otros autoanticuerpos, los autores recomiendan incluir el análisis de anticuerpos tanto en el LCR como en el suero.

Estos conceptos influyen en el manejo del paciente. El enfoque de hacer el análisis de anticuerpos primero en el suero y recién si es negativo después en el LCR podría retrasar el diagnóstico. Si la prueba en el suero es positiva pero es negativa en el LCR, o si el cuadro clínico no se corresponde con el anticuerpo identificado, se debe considerar la posibilidad de haber obtenido un resultado de laboratorio  no relacionado con el síndrome o, un resultado positivo falso.

En estos casos, se debe contactar con el laboratorio para volver a hacer el análisis de las muestras o para hacer otras pruebas confirmatorias (por ej., el inmunohistoquímica cerebral o, cultivo de neuronas). Finalmente, las decisiones terapéuticas durante la evolución de la enfermedad deben basarse más en la evaluación clínica que en el título de los anticuerpos. Si bien los títulos podrían correlacionarse con la clínica, esta correlación no es perfecta y a menudo los anticuerpos continúan detectándose después de la recuperación clínica.

Anticuerpos en los trastornos desmielinizantes que se superponen a la encefalitis por anti-receptor NMDA
Cerca del 4% de los pacientes con encefalitis por anti-receptor de NMDA desarrolla 3 síndromes diferentes que pueden ocurrir por separado o simultáneamente. Cada síndrome se relaciona con un mecanismo patogénico distinto, como la encefalitis por anti-receptor NMDA junto con los síndromes relacionados con MOG o la acuaporina 4 (AQP4).

En la práctica, los médicos deben tener en cuenta que un trastorno desmielinizante puede presentarse como un cuadro de EA y que los síndromes pueden superponerse. Los pacientes con un trastorno desmielinizante y características atípicas del trastorno (por ej., disquinesias o manifestaciones psiquiátricas prominentes), o los pacientes con encefalitis por anti-receptor NMDA con características atípicas (por ej., neuritis óptica o desmielinización en la IRM) deben ser estudiados exhaustivamente para detectar trastornos coexistentes, en lugar de considerar que se trata de una enfermedad que ha seguido un curso expansivo. Estas situaciones clínicas implican la necesidad de pruebas de AQP4 y anticuerpos MOG en el suero (porque la producción intratecal de estos anticuerpos es rara), y si se sospecha encefalitis por anti-receptor NMDA, se debe hacer el análisis en el LCR y el suero.

Anticuerpos GAD en la encefalitis límbica y otros síndromes
Los anticuerpos séricos contra GAD intracelular pueden aparecer en títulos bajos en el 1% de las personas sanas y en el 80% de las personas con diabetes mellitus tipo 1. Solo los anticuerpos GAD con título elevados se asocian con trastornos autoinmunes como la encefalitis límbica y otros síndromes. La definición de título elevado depende de la técnica utilizada, pero los síntomas neurológicos generalmente ocurren con títulos que son 100-1.000 veces mayores que los observados en las personas con diabetes. Al examinar a un paciente con encefalitis límbica, los médicos deben considerar que, aunque raros, los títulos elevados de anticuerpos GAD en el suero podrían sugerir la presencia de diabetes o de otros trastornos endocrinos. En este contexto, la producción intratecal específica de anticuerpos GAD o de bandas oligoclonales en el LRC apoyan una asociación con el síndrome neurológico.

Abordaje de los pacientes sin síndromes o autoanticuerpos reconocibles

Después de excluir todos los síndromes bien caracterizados de EA (con o sin autoanticuerpos) y otros síndromes acompañados por autoanticuerpos definidos, queda un grupo de pacientes que seguirá teniendo el diagnóstico de EA posible. En los pacientes de este grupo se puede hacer el diagnóstico presuntivo de EA probable si cumplen los criterios para la encefalopatía de Hashimoto o los criterios para el diagnóstico de EA probable sin autoanticuerpos

La definición de la encefalopatía de Hashimoto se ha relacionado con una buena respuesta a los esteroides, y en consecuencia, se considera que el trastorno está mediado por la inmunidad a pesar de desconocer su fisiopatología y la ausencia de respuesta a la prednisona en el paciente del informe original. Este trastorno afecta principalmente a las mujeres de todas las edades, desde la primera a la octava década de la vida. En la mayoría de los casos (54 de 80 pacientes en una revisión de casos notificados) existen enfermedades tiroideas manifiestas o subclínicas, por lo general hipotiroidismo.

Por definición, los pacientes desarrollan una encefalopatía que puede estar asociada a convulsiones (56 de 85 pacientes examinados), mioclonías, (32 pacientes), alucinaciones (31 pacientes) y episodios símil accidente cerebro vascular (23 pacientes) con LCR normal o inespecífico y anormalidades en la IRM cerebral. La mayoría de los pacientes informados (66 de 69 pacientes tratados con corticosteroides. con o sin levotiroxina) mejoraron; sin embargo, este resultado es el esperado si se considera la definición del trastorno, al cual se le cambió su denominación en 2006 por la de encefalopatía sensible a los esteroides con tiroiditis autoinmune.

Los pacientes que tienen una encefalopatía inespecífica con enfermedad tiroidea manifiesta o subclínica, o tienen anticuerpos antitiroideos y no se halla una explicación mejor para los síntomas pueden ser sometidos a una prueba de esteroides.

Sin embargo, los anticuerpos tiroideos no son específicos de la encefalopatía de Hashimoto porque están presentes hasta en el 13% de los individuos sanos (27% en las mujeres de raza blanca >60 años) y en los  pacientes con otros trastornos por EA. Del mismo modo, los anticuerpos enolasa α han sido identificados hasta en el 68% de los pacientes con encefalopatía de Hashimoto, pero no se pueden utilizar como un biomarcador de la enfermedad ya que han sido detectados en las personas sanas y en pacientes con otros trastornos inmunológicos.

Los autores proponen el término encefalopatía de Hashimoto solo cuando la evaluación clínica rigurosa y el análisis completo de los anticuerpos neuronales bien caracterizados excluyen otras causas potenciales de encefalopatía. Debido a que no se conoce bien el mecanismo patogénico subyacente, el diagnóstico de encefalopatía de Hashimoto debería ser considerado como una EA probable.

Criterios para el diagnóstico de la encefalopatía de Hashimoto El diagnóstico puede realizarse cuando se cumplen los 6 criterios siguientes: 1 Encefalopatía con convulsiones, alucinaciones, mioclonías o episodios tipo ictus 2 Enfermedad tiroidea manifiesta, subclínica o leve (en general hipotiroidismo) 3 IRM cerebral normal o con anomalías inespecíficas 4 Presencia de anticuerpos antitiroideos en el suero (anticuerpos anti peroxidasa tiroidea, anti tiroglobulina)* 5 Ausencia de anticuerpos neuronales bien caracterizados

Otros síndromes mal definidos sin anticuerpos pueden ser considerados como una EA probable siempre que satisfagan los criterios para las encefalopatís comunes sin autoanticuerpos. Al considerar estos criterios, debe tenerse en cuenta que:

1) la ausencia de pleocitosis no descarta la EA (por ej., el 59% de los pacientes con encefalitis por anticuerpos anti LGI1 no tiene pleocitosis en el LCR), la normalidad de los estudios de rutina del LCR no implica que no haya síntesis intratecal de IgG o que no haya anticuerpos en el LCR, y de hecho, casi todos los trastornos de las EA asociadas a anticuerpos se acompañan de anticuerpos detectables en el LCR.

2) la EA puede ocurrir con hallazgos normales o atípicos en la IRM

3) sobre todo en los niños; hay varios trastornos genéticos y enfermedades mitocondriales o leucodistrofias que pueden presentar anomalías en la IRM y el LCR (por ej., daño cerebral simétrico, pleocitosis) similares a los hallados en la EA, y también pueden responder a los esteroides.

Para los pacientes que cumplen los criterios para la EA probable pero no tienen bien caracterizados los autoanticuerpos es importante solicitar el estudio en el LCR y el suero en laboratorios de referencia, para detectar anticuerpos nuevos. La detección de anticuerpos en el LCR contra la superficie celular de las neuronas (incluso cuando el antígeno es desconocido) apoya firmemente el diagnóstico de EA; el significado clínico de la detección de anticuerpos solamente en el suero es menos claro (por ej., los anticuerpos anti-receptor GABAA en el suero se asocian a una amplia variedad de síntomas, algunos de clara importancia clínica. No se puede exagerar la importancia de estos estudios y supera el significado clínico de los infiltrados inflamatorios en la biopsia cerebral lo que sugiere un proceso inflamatorio pero no puede ser usado para establecer la causa autoinmune.

Para los pacientes que no satisfacen los criterios para la EA probable y no tienen autoanticuerpos (bien caracterizados o contra antígenos desconocidos de la superficie celular neuronal), o no satisfacen los criterios de cualquiera de las enfermedades y síndromes mencionados antes, la probabilidad de una causa autoinmune es menor y deben considerarse otros diagnósticos alternativos.

Hay varios trastornos autoinmunes del SNC (angeítis primaria del SNC, encefalitis de Rasmussen, síndrome de Morvan) y otras enfermedades de causa desconocida (por ej., el síndrome de epilepsia relacionada con la infección) que a menudo son considerados en el diagnóstico diferencial de la EA.

Criterios para el diagnóstico de encefalitis autoinmune probable sin autoanticuerpos El diagnóstico puede realizarse cuando se cumplen 4 de los siguientes criterios 1 Progresión rápida (<3 meses) del déficit de la memoria de trabajo (pérdida de la memoria a corto plazo), estado mental alterado, o síntomas psiquiátricos 2 Exclusión de los síndromes de EA definida (por ej., encefalitis límbica típica, encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff, encefalomielitis aguda diseminada) 3 Ausencia de autoanticuerpos bien caracterizados en el suero y el LCR, y al menos 2 de los siguientes criterios: • Alteraciones en las IRM sugerentes de EA* • Pleocitosis en o bandas oligoclonales en el LCR o un índice IgG elevado, o ambos* • La biopsia cerebral muestra infiltrados inflamatorios y descarta otros trastornos (por ej., un tumor) 4 Exclusión razonable de causas alternativas *Algunos trastornos mitocondriales heredadas y metabólicos pueden presentarse con anomalías simétricas o asimétricas en las IRM.

Implicancias y dirección de las futuras investigaciones

Los autores expresan: “hemos demostrado que es posible hacer un diagnóstico diferencial lógico de la EA utilizando criterios basados en la clínica neurológica convencional y en pruebas de evaluación diagnóstica estándar (IRM, EEG y estudios del LCR).” A través de este enfoque, agregan, los niveles de evidencia de EA probable y definida pueden alcanzarse precozmente y permitir el inicio de una terapia rápida, con la posibilidad de definir un ajuste del diagnóstico y el tratamiento una vez que se dispone de los resultados de las pruebas de anticuerpos.

Para muchos de estos trastornos la evidencia es limitada. La indicación de inmunoterapia escalonada, que incluye tratamientos de primera línea (esteroides; Ig intravenosa, plasmaféresis o, ambos), seguidos, si no hay respuesta clínica, de la terapia de segunda línea (rituximab, ciclofosfamida u otro) se utiliza a menudo en para la encefalitis por anti-receptor NMDA y otros tipos de EA, pero cada vez más se considera al rituximab como una terapia de primera línea.

Sin embargo, no todos los síndromes de EA necesitan un enfoque similar. Por ejemplo, los pacientes con encefalitis límbica y anticuerpos LGI1 parecen responder más rápido y mejor a los esteroides que los pacientes con encefalitis anti-receptor NMDA. Sin embargo, los resultados a largo plazo parecen ser mejores para aquellos con emcefalitis anti-receptor NMDA.

“Reconocemos la necesidad de futuras investigaciones”, dicen los autores, “para mejorar el diagnóstico de EA.” La lista de EA en los niños es diferente de la de los adultos. Cuanto más pequeños son los niños más difícil es reconocer los síndromes específicos de EA, lo que sugiere que las guías para la EA pediátrica dependerán más de las pruebas de anticuerpos y otros estudios complementarios que las guías basadas en el síndrome mencionadas en este Trabajo de Posición.

Por el contrario, la evaluación clínica de la EA en personas de edad avanzada (>65 años) tiene otro grupo de desafíos impuestos por la elevada  frecuencia de los cambios cerebrales en este grupo causados por los trastornos no mediados por la inmunidad, o por la coexistencia de trastornos relacionados con la edad que pueden afectar la memoria y la cognición.

Otras áreas para mejorar serán dictadas por la experiencia clínica acumulada, el mejoramiento de los diagnósticos diferenciales con las enfermedades que se asemejan a la EA y la mayor accesibilidad a las pruebas de anticuerpos con una respuesta más rápida, al mismo tiempo que se deben tener en cuenta las advertencias para interpretar algunas de estas pruebas.

*Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

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Fuente. Neuroimmunology Program, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi I 4Sunyer, Barcelona; Service of Neurology, Hospital Clinic, Barcelona. Department of Neurology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Netherlands; Department of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA. Department of Pediatrics, Alberta Children Hospital, Calgary, AB, Canada; Epilepsy Centre Bethel, Krankenhaus Mara, Bielefeld, Germany; Department of Pediatrics, McMaster Children’s Hospital, McMaster University, Hamilton, ON, Canada. Neuroimmunology Clinic, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; Neuroimmunology Group, Children’s Hospital at Westmead, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia; Department of Neurology, University of California, San Francisco, CA, USA. Division of Pediatric Infectious Diseases, Kaiser Permanente, Australia. Medical Center and University of California, San Francisco, CA, USA. French Reference Center on Paraneoplastic Neurological Syndrome, Hospices Civils De Lyon, Hôpital Neurologique, Inserm U1028, CNRS UMR.

Cita: Francesc Graus, Maarten J Titulaer, Ramani Balu, Susanne Benseler, Cita: Christian G Bien, Tania Cellucci, Irene Cortese, Russell C Dale, Jeff rey M Gelfand, Michael Geschwind, Carol A Glaser, Jerome Honnorat, Romana Höftberger, Takahiro Iizuka, Sarosh R Irani, Eric Lancaster, Frank Leypoldt, Harald Prüss, Alexander Rae-Grant, Markus Reindl, Myrna R Rosenfeld, Kevin Rostásy, Albert Saiz, Arun Venkatesan, Angela Vincent, Klaus-Peter Wandinger, Patrick Waters, Josep Dalmau. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Volume 15, No. 4, p391–404, April 2016

URL: http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00401-9

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