Manejo de la alergia a las penicilinas y otros beta-lactámicos

Resumen ejecutivo (ver grados de recomendación)

• Esta guía se dirige a las reacciones alérgicas inmediatas y no inmediatas a los beta-lactámicos.

• Hasta 20% de las muertes por anafilaxia relacionada con medicamentos en Europa y hasta 75% en los Estados Unidos son causadas por la penicilina. (C)

• Los cursos repetitivos aumentan más  la sensibilidad que un solo curso prolongado.

• La investigación de las reacciones alérgicas requiere un conocimiento detallado de la estructura química de los beta-lactámicos. (B)

• La investigación de una reacción mediada por IgE a la penicilina involucra pruebas cutáneas, y si las pruebas dan resultados negativos, pruebas intradérmicas. (B)

• La lectura tardía de las pruebas cutáneas intradérmicas o pruebas de parche se utiliza para detectar reacciones mediadas por células T a beta-lactámicos. (C)

• Las pruebas cutáneas no son positivas en reacciones mediadas por IgG, IgM o complejos inmunes. (B)

• Los inmunoensayos son menos útiles que las pruebas cutáneas para el diagnóstico de la sensibilidad a la penicilina mediada por IgE. (C)

• Es probable que las pruebas de parche sean seguras y útiles en las pruebas de pacientes con reacciones cutáneas graves como SJS/TEN, y AGEP. La prueba intradérmica puede considerarse en casos seleccionados, pero sólo en unidades especializadas que siguen una “evaluación de riesgos” cuidadosa. (D)

• Los pacientes con antecedentes familiares, pero sin antecedentes personales de alergia a la penicilina no requieren investigación. (D)

• Las pruebas cutáneas deben llevarse a cabo con los determinantes mayores y menores de penicilina comercialmente disponibles, bencilpenicilina y amoxicilina y también se incluye el índice beta-lactámico. (B)

• La IgE puede estar dirigida al anillo central y/o a la cadena lateral de la molécula de beta-lactámico. El reconocimiento inmunológico de la cadena lateral es relevante para las reacciones de cefalosporinas y amoxicilinas en particular. (C)

• El valor predictivo negativo de las pruebas cutáneas a los determinantes de la penicilina es más bajo que lo que se creía. (B) Por lo tanto, si las pruebas cutáneas son negativas, se requiere un desafío controlado. (B)

•El valor predictivo positivo de la prueba de la piel a la penicilina se estima en aproximadamente 50%. (B)

•La desensibilización se debe considerar si hay un requisito absoluto para un beta-lactámico específico en la presencia de las pruebas cutáneas o de reto positivas. (B)

• Los individuos con una prueba cutánea positiva a aminopenicilina pero con pruebas cutáneas negativas a los determinantes de la penicilina son susceptibles de estar sensibilizados a la cadena lateral aminopenicilina. (B) En esta situación, un reto cauteloso a bencilo o penicilina fenoximetil se puede considerar para determinar si el paciente tiene una alergia selectiva a la penicilina. (D)

• Si se requiere una cefalosporina en un paciente con una historia clínica de alergia a la penicilina y pruebas cutáneas positivas ― el paciente debe someterse a prueba cutánea con una cefalosporina con una cadena lateral diferente y, si es negativa la prueba, deben llevarse a cabo pruebas de provocación para excluir alergia a la cefalosporina específica. (D)

•Si se requiere la penicilina en un paciente con una historia clínica de alergia a las cefalosporinas, las pruebas cutáneas deben realizarse con penicilinas y, en caso negativo, se hace una prueba de provocación para excluir alergia a la penicilina. (B) Si las pruebas cutáneas son positivas, se debe evitar la penicilina o se puede considerar la desensibilización. (B)

• Si se requiere una cefalosporina para un paciente con una reacción previa, las pruebas cutáneas a la penicilina y la cefalosporina requeridas deben llevarse a cabo para determinar si la sensibilización es al núcleo beta-lactámico o la cadena lateral. (B) Esto debe ser seguido por pruebas de provocación para excluir alergia o desensibilización si el paciente es alérgico. (D)

Introducción y objetivo de la guía

Las reacciones “alérgicas” o mediadas de manera inmunológica en la forma de urticaria y la enfermedad del suero comenzaron a surgir en la década de 1940 cuando la penicilina se introdujo como un agente terapéutico útil. El primer informe se atribuye a Lyons quien encontró que 5.7% de los miembros del ejército de los Estados Unidos que se trataron con penicilina para infecciones quirúrgicas sufrieron de urticaria. El primer informe de reacciones alérgicas a la penicilina se publicó en 1946. Estas reacciones “alérgicas” o autoinmunes se denominan en la actualidad reacciones de “hipersensibilidad” de acuerdo a la clasificación de Coombs y Gell.

Las respuestas inmunológicas a la penicilina y otros antibióticos beta-lactámicos se pueden clasificar como “inmediatas” y “no-inmediatas” según la asociación temporal de la aparición de los síntomas después de la administración de los fármacos. Mientras que las respuestas “inmediatas” son mediadas por IgE y en general ocurren en cuestión de minutos a 1 hora después de la exposición a la última dosis, las reacciones “no inmediatas” no son mediadas por el IgE y en general se manifiestan en más de 60 minutos hasta varios días después de la última administración de la dosis. El último grupo es heterogéneo con respecto a las manifestaciones clínicas y los mecanismos inmunológicos subyacentes. Una clasificación ampliada de las reacciones del tipo IV inducidas por fármacos no inmediatos se presentó por Pichler y colegas. Cuanto más largo el intervalo entre la aparición de la reacción y el tiempo de la ingestión de medicamentos, menos probable que la reacción sea inducida por el IgE, revisados. En algunos casos, sin embargo, no es posible clasificar la reacción de acuerdo sólo a este marco de tiempo.

La investigación de las reacciones inmediatas y no inmediatas a los beta-lactámicos sigue como un reto en particular cuando las pruebas cutáneas son negativas en la presencia de una buena historia clínica o cuando hay una respuesta inmunológica selectiva a un epítopo de cadena lateral que requiere la selección de un beta-lactámico alternativo.

Una encuesta reciente del Reino Unido sobre la investigación y el tratamiento de la hipersensibilidad a beta-lactámicos reveló una heterogeneidad “alarmante” entre las prácticas clínicas y resaltó la necesidad urgente de que las guías nacionales se basan en la evidencia.

El objetivo de esta guía es proporcionar un marco para alergólogos especializados del Reino Unido en la investigación, el diagnóstico y el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad más comunes encontradas a los beta-lactámicos.

La evidencia de las recomendaciones se obtuvo a partir de búsquedas sistemáticas de la literatura en MEDLINE/PubMed/EMBASE, NICE y la biblioteca Cochrane (desde 1946 hasta la fecha de corte julio 2014) al utilizar las siguientes palabras clave: penicilina, beta-lactámicos, cefalosporinas, monobactámicos, carbapenémicos, epidemiología, incidencia, prevalencia, muerte, mortalidad, alergia, hipersensibilidad, reactividad cruzada, prueba de provocación de medicamentos, prueba cutánea, prueba de activación de basófilos, IgE sérica específica, desafíos orales, desensibilización, resensibilización, factor de riesgo, anafilaxia, pediatría y niños. También se usaron los conocimientos de la literatura y búsquedas a mano tanto como los ensayos sugeridos por el panel que se consultó durante la etapa de desarrollo. Cuando faltó evidencia, se llegó a un consenso entre el panel. La fuerza de la evidencia se documentó en las tablas de evidencia al utilizar la clasificación de las recomendaciones como en una guía previa de la BSACI. Los conflictos de interés se registraron por la BSACI. Ninguno puso en peligro el desarrollo imparcial de la guía. Durante el desarrollo de la guía, todos los miembros de BSACI se consultaron mediante un sistema basado en internet y sus comentarios se consideraron de manera cuidadosa por el Comité de Estándares de Cuidado (SOCC).

Epidemiología en los adultos

Los beta-lactámicos se reconocen como una de las causas más frecuentes de las reacciones a fármacos inmediatas y no inmediatas. La prevalencia de la hipersensibilidad a la penicilina en la población general se desconoce ya que no hay estudios prospectivos que evalúen la tasa de sensibilización durante el tratamiento. El autorreporte de una “alergia” a beta-lactámicos es común (hasta 20% de los pacientes hospitalizados), pero sólo 1–10% de estos pacientes tienen evidencia de hipersensibilidad tipo I en las pruebas. Las reacciones adversas a la penicilina se reportan en 0.2% por curso de tratamiento en un grupo grande no seleccionado y entre 3.3% y 5% en un programa grande de vigilancia de medicamentos. A partir de los datos extraídos de los registros médicos electrónicos de salud de los pacientes que tenían al menos una visita, la prevalencia de la “alergia” a la penicilina fue 9% y 1.3% a la cefalosporina. Las mujeres tienen tasas de prevalencia de “alergia” reportada más altas para todas las clases de antibióticos que incluyen las penicilinas en la mayoría de las décadas de la vida en comparación con los hombres. En un estudio retrospectivo de 1,740 niños y adultos jóvenes que recibieron inyecciones intramusculares mensuales de penicilina G durante un promedio de 3.4 años, 3.2% tenían una “reacción alérgica” con 0.2% que desarrollaron anafilaxia.

Se reportó sensibilización ocupacional primaria entre el personal médico/laboratorio que se expone a los beta-lactámicos en el trabajo por medio del contacto de la piel o de exposición en el aire.

La amoxicilina y la ampicilina se asocian con erupciones maculopapulares en 5-10% de los pacientes en particular en la presencia de una infección viral. La tasa global de reacciones de cefalosporina es 10 veces menor que la de la penicilina.

Epidemiología de las pruebas cutáneas

La prueba cutánea es fundamental debido a que la “evaluación de riesgos” basada en la historia clínica por sí sola no es fiable. Por ejemplo, la reacción puede haber ocurrido en la infancia, el paciente puede no recordar la secuencia de los eventos, y la reacción puede haber estado relacionada con una infección subyacente o debida a los efectos secundarios del medicamento.

Realizar pruebas es relativamente sencillo pero se realizan con poca frecuencia, lo cual resulta de forma potencial en costos incrementados de medicamentos debido a la prescripción de antibióticos alternativos, en especial en pacientes que requieren tratamiento antibiótico profiláctico para procedimientos programados. En una cohorte emparejada de pacientes hospitalizados, aquellos con una historia de “alergia” a la penicilina tuvieron 0.59 más días de hospitalización durante 20 meses de seguimiento en comparación con los controles. Estos pacientes tuvieron 3.4% más probabilidades de tener C. difficile y 30.1% más probabilidades de tener Enterococcus resistentes a la vancomicina que los controles lo que probablemente resultó del uso de antibióticos alternativos como clindamicina, quinolonas y vancomicina. Los costos medios de los antibióticos en pacientes hospitalizados etiquetados como alérgicos a la penicilina se estimaron en 63 veces mayores para aquellos que no son alérgicos a la penicilina. Se calculó que si 95% de los pacientes con una historia de “alergia” a la penicilina tenía respuestas negativas de las pruebas cutáneas y se podían evitar 50% de los días adicionales en el hospital en los pacientes con pruebas cutáneas negativas, esto ahorraría alrededor de cuatro veces el costo de llevar a cabo las pruebas de penicilina en la admisión en aquellos con una historia de “alergia” a la penicilina. En una encuesta que se realizó durante 6 meses en Reino Unido de pacientes hospitalizados con una historia de alergia a la penicilina, el costo adicional por paciente fue de £89.29. Estos estudios enfatizan el alto nivel de vigilancia requerido en la prescripción de antibióticos no basados en la penicilina.

Hubo informes estadounidenses de una tasa decreciente de pruebas cutáneas positivas en las dos últimas décadas. Esto puede ser en parte el resultado de un uso tópico y parenteral disminuido de las penicilinas, un requisito más grande del tamaño pápula para un resultado positivo implementado por los centros de América, cambios en la prescripción y diferentes concentraciones de amoxicilina utilizadas para las pruebas cutáneas en comparación con estudios europeos.

Los pacientes mayores y un intervalo de tiempo largo desde la reacción son factores independientes para las tasas bajas de pruebas positivas a la penicilina. La cuestión sobre una prevalencia femenina mayor de pruebas cutáneas positivas sigue sin resolverse.

Anafilaxia

Se estima que la penicilina causa entre 0.7% y 10% de todos los casos de anafilaxia. Con cada curso de penicilina, la tasa de anafilaxia se estima entre 0.015% y 0.004%. La anafilaxia después de la profilaxis con una dosis única de penicilina benzatínica fue 2.17/10,000 en reclutas militares saludables.

La anafilaxia a la penicilina ocurre con más frecuencia en los adultos de edades entre 20 y 49 años con una frecuencia menor en otros grupos de edad. La incidencia de anafilaxia a cefalosporina no se conoce, pero es al menos un orden de magnitud más baja que a la penicilina con un rango de riesgo estimado entre 0.0001% y 0.1% para cada curso de tratamiento. En Europa, la alergia a la bencilpenicilina se remplazó de forma gradual por aminopenicilinas y cefalosporinas por los cambios en los hábitos de prescripción.

Muerte por anafilaxia a la penicilina

El riesgo de anafilaxia fatal con penicilina se estima en 0.0015% a 0.002% de los pacientes tratados. En un estudio de 151 víctimas mortales, 70% recibió penicilina de forma previa y la tercera parte experimenó reacciones alérgicas rápidas. La muerte ocurrió dentro de los 15 minutos. Hasta 20% de las muertes por anafilaxia relacionada con medicamentos en Europa y hasta 75% de las muertes para toda anafilaxia relacionada con medicamentos en los EE.UU. son causadas por la penicilina. En los EE.UU., esto corresponde a 500-1000 muertes/año.

Un estudio del Reino Unido de anafilaxia fatal provocada por medicamentos entre 1992 y 1997 reportó 12 muertes debidas a antibióticos, de los cuales seis se debieron a la primera dosis de una cefalosporina. Tres de ellos se conocieron por ser alérgicos a la amoxicilina y uno tenía una historia de alergia a la penicilina. Ocho casos mortales de anafilaxia a la amoxicilina, de los cuales cinco habían recibido una dosis intravenosa, se reportaron a MHRA entre febrero de 1972 y mayo de 2007. Sólo un caso de anafilaxia fatal se reportó después de amoxicilina oral.

No se entienden de manera completa los “factores de riesgo” para las reacciones de hipersensibilidad inmediata y para la gravedad de la reacción. Sin embargo, uno de los factores de riesgo más importantes se relaciona a la química y el metabolismo del medicamento una vez administrado. Los beta-lactámicos actúan como haptenos y proteínas del cuerpo conjugadas de forma covalente, que por consiguiente se convierten en moléculas inmunogénicas.

Otros factores de riesgo se relacionan al huésped. De acuerdo a evidencia limitada, se resumen en el Recuadro 1.

Recuadro 1. Factores de riesgo para las respuestas inmediatas a la penicilina relacionadas con el huésped

Historia de una reacción “alérgica” previa a la penicilina

• Una historia clínica de alergia a la penicilina en el pasado más lejano (> 15 años) se asocia con sólo un riesgo muy bajo (0.4%) de reaccionar en el reto a medicamentos.

• Una historia clínica de alergia a la penicilina no predice necesariamente un resultado positivo en la prueba cutánea.

Género femenino

• Las mujeres tienen más probabilidades de presentar una historia de alergia a medicamentos que incluye la “alergia” a la penicilina que los hombres (11.0% vs. 6.5%), posiblemente debido a la mayor cantidad de recetas de antibióticos para las mujeres.

Ruta de exposición y frecuencia de la administración

• La penicilina aplicada de manera tópica es altamente inmunogénica y por lo tanto ya no se usa. Esta práctica se aprobó de forma reciente por la WAO.

• Hay evidencia limitada de que la vía oral es menos probable que cause reacciones que otras rutas.

• Los cursos frecuentes son más propensos a sensibilizar, por ejemplo en pacientes con fibrosis quística que reciben antibióticos intravenosos frecuentes. En estos pacientes, las reacciones suelen ser causadas por la penicilina y con menos frecuencia por las cefalosporinas.

Edad

• Los primeros estudios mostraron que la mayoría de las reacciones ocurren entre los 20 y 49 años de edad. Los estudios más recientes reportan un aumento en la alergia a los antibióticos con la edad con 20% de los mayores de 80 años que reportan una alergia a la penicilina.

• También la edad avanzada es más probable a predisponer a un resultado fatal debido a la comorbilidad cardiovascular o respiratoria o el uso de beta bloqueadores.

Infecciones concurrentes

• Algunas reacciones sistémicas de hipersensibilidad no inmediata se asocian con la reactivación del virus del herpes (EBV, HHV, CMV). La incidencia alta de erupciones morbiliformes con aminopenicilinas resulta de la hiperestimulación de las células T causada por la exposición a un virus específico.

• Se reporta que la amoxicilina induce un brote de DRESS al inducir replicación de HHV6.

• Se reportan erupciones en pacientes con VIH tratados con amoxicilina-ácido clavulánico.

Posibles factores de riesgo para la alergia a la penicilina

Atopia

La atopia no predispone al desarrollo de reacciones alérgicas a la penicilina, pero el asma puede ser un factor de riesgo de reacciones potencialmente mortales.

Predisposición genética

El tema de la genética y la historia familiar siguen sin resolverse donde un historial familiar de reacciones adversas a los beta-lactámicos probablemente sea más relevante en las reacciones no inmediatas que en las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Estudios emergentes indican un papel para la predisposición genética que es relativamente pequeño, se investiga en gran parte subconjuntos de genes candidatos, los cuales no están confirmados.

En los pacientes con IgE positiva para penicilina, hay evidencia limitada de los polimorfismos en los genes inmunomoduladores (es decir, IL4, IL4R, IL10, IL13 y genes relacionados).

Se encontró que el polimorfismo en el gen de la beta-lactámicossa se asocia de manera débil con la alergia a la penicilina. La enzima lactámicossa es importante en la descomposición de la penicilina a peniciloato, y este metabolito influye en la alergenicidad de la penicilina.

En un estudio chino, el polimorfismo en el transductor de señal y activador de la transcripción 6 (STAT6) se encontró asociado con la alergia a la penicilina, pero no con los niveles de IgE de los pacientes con alergia a la penicilina. Se requiere la vía de transmisión de señales STAT6 para la función de la IL4.

Una asociación con el haplotipo HLA A2 DRw52 se reportó en una cohorte de pacientes italianos con antecedentes de reacción de hipersensibilidad tardía a aminopenicilinas.

Se reportó una asociación de lesión hepática inducida por la flucloxacilina con el HLA-B * 5701 en caucásicos.

La lesión hepática inducida por co-amoxiclav en caucásicos se asocia con el haplotipo HLA-DRB1*1501-DRB5 0101DQB1*0602. La genotipificación HLA de alta resolución mostró una asociación con el HLA-A*0201 y confirmó una asociación con el HLADQB1*0602. Este estudio utilizó la tecnología de genotipificación del genoma extenso.

Estructura molecular

La bencilpenicilina pertenece a la clase amplia de antibióticos cuya actividad bactericida se mide por la inhibición de la síntesis de la capa de peptidoglicano de la pared celular bacteriana. Los primeros beta-lactámicos sólo eran activos contra bacterias gram positivas, pero las generaciones posteriores muestran una actividad contra un espectro amplio de agentes infecciosos, que incluyen las bacterias gram negativas (Tabla 1).

Las penicilinas comparten una estructura de anillo con un núcleo de cuatro miembros beta-lactámicos que se requiere para la actividad bactericida y un anillo adyacente de tiazolidina de cinco miembros (= que contiene azufre) que confiere resistencia a las beta-lactámicossas. La cadena lateral en la posición seis distingue las diferentes penicilinas y es un sitio importante del reconocimiento inmunológico y por lo tanto de reactividad cruzada alérgica (Fig. 1).

La familia de las cefalosporinas consiste en cuatro generaciones que contienen un gran número de compuestos con actividad bactericida variada. Las cefalosporinas comparten un anillo de beta-lactámicos con las penicilinas, pero tienen un anillo de dihidrotiazina que contiene 6 miembros de azufre en lugar del anillo de tiazolidina de 5 miembros (Fig. 1). Mientras las penicilinas tienen sólo una cadena lateral (en la posición 6), las cefalosporinas tienen dos, una en la posición 7 y una en la posición 3. Las variaciones en la química de la cadena lateral de la posición 3 afecta el metabolismo de los fármacos, y la cadena lateral en la posición 7 altera la resistencia a los beta-lactámicos y amplía la actividad antibacteriana. Los carbapenémicos contienen un doble enlace de carbono en lugar de azufre en el anillo de tiazolidina de 5 miembros, mientras que los monobactámicos comprenden el anillo b-lactámico sin un anillo de azufre de 5 o 6 miembros unidos (Fig. 1).

Determinantes antigénicos. El anillo beta-lactámico, los anillos de tiazolidina/dihidrotiazina y el grupo lateral son todos potencialmente inmunogénicos. Las penicilinas son demasiado pequeñas para ser antígenos completos, pero desarrollan inmunogenicidad al actuar como haptenos covalentes que se unen al tejido o a proteínas séricas. Una vez administrada, la penicilina sufre una degradación espontánea debido a un anillo b-lactámico químico inestable, que forma productos intermedios reactivos que pueden unirse a grupos aminos residuos de lisina en proteínas solubles o unidas a las células. Esto resulta en la formación de bencilo peniciloilo, el principal determinante antigénico de la penicilina contra el que reacciona la mayoría de los pacientes alérgicos.

Después de la identificación, el determinante peniciloil se conjuga con un portador de polilisina que forma peniciloil-poli-L-lisina (PPL), el cual está disponible como un producto comercial utilizado para las pruebas cutáneas en el Reino Unido. La parte restante de la molécula de la penicilina se degrada a una serie de derivados que también pueden actuar como haptenos. Estos son los “determinantes menores” que son responsables por las reacciones alérgicas en aproximadamente un 15-16% de los pacientes. La mitad de estos pacientes reaccionan al bencilpenicilina G potásica y el restante reacciona a sus metabolitos de la hidrólisis alcalina (bencilpeniciloato sódico y bencilpeniciloato) y su producto de hidrólisis ácida bencil-N-propilamina. Los determinantes menores no reaccionan de forma cruzada entre sí y se conocen por provocar reacciones anafilácticas graves.

Además del anillo de beta-lactámicos, las cadenas laterales también pueden desencadenar reacciones alérgicas.

El proceso de degradación de las cefalosporinas conduce a la fragmentación del anillo de beta-lactámicos, así como el grupo tiazínico que causa productos de degradación más grandes, y este proceso es más rápido que la fragmentación de la penicilina. La naturaleza exacta de estos productos intermedios no está caracterizada, pero el mecanismo de haptenización aparece más lento y posiblemente más complejo que con las penicilinas. El conocimiento de la relevancia inmunológica de los conjugados acarreadores-hapteno de cefalosporinas sigue incompleto.

Debido a estas diferencias en los procesos de degradación entre las penicilinas y las cefalosporinas, las reacciones a la penicilina mediadas inmunológicamente se pueden investigar por la detección del IgE específica a determinantes mayores y menores de penicilina, así como a toda la molécula. A la inversa, la alergia a la cefalosporina sólo se puede estudiar por la detección de IgE contra la molécula nativa.

Patrones clínicos

Existe una superposición considerable en la presentación clínica dentro de la gama de las reacciones de hipersensibilidad de Gell y Coombs a los beta-lactámicos en especial dentro de las reacciones no inmediatas. La mayoría de ellas afectan a la piel, pero cualquier órgano del cuerpo puede verse afectado. La tabla 2 muestra la clasificación de las reacciones alérgicas.

Diagnóstico

Historia clínica. Como ya se resaltó por la guía de alergia a medicamentos de la BSACI, se requiere una historia clínica detallada y precisa como el primer paso para un diagnóstico correcto. Esta debe incluir detalles del medicamento, la naturaleza, el momento de inicio y la resolución de los síntomas. Estos detalles son de importancia particular cuando se implican varios medicamentos. Además, deben buscarse los registros médicos escritos y de enfermería, así como fotografías y relatos de testigos presenciales.

Sin embargo, a pesar de sus mejores esfuerzos, la documentación clínica suele ser incompleta o inexacta ya que la reacción puede haber ocurrido muchos años antes y el paciente puede haber perdido la sensibilidad al medicamenyo. Están disponibles algunos algoritmos de diagnóstico especializados.

Pruebas cutáneas

La experiencia clínica es necesaria para llevar a cabo las pruebas cutáneas e interpretar los resultados con las consecuencias de un mal diagnóstico potencialmente grave. Por lo tanto, la investigación para la alergia a los antibióticos debe llevarse a cabo en centros especializados en la alergia al fármaco.

Las pruebas cutáneas a los beta-lactámicos proporcionan información útil de diagnóstico para ambas reacciones de hipersensibilidad tipo I y tipo IV y deben ser la primera línea de investigación. Las indicaciones para las pruebas cutáneas se reportan en los recuadros 2 y 3.

Recuadro 2. Indicaciones para la investigación de los pacientes con reacciones inmediatas o no inmediatas a la penicilina y cefalosporinas.

• Pacientes con una etiqueta de “alergia a múltiples antibióticos”

• Pacientes con una historia de reacciones inmediatas o no inmediatas a las penicilina(s) y/o cefalosporina(s) que requieren la administración frecuente de antibióticos, por ejemplo en los pacientes con bronquiectasias, CF, diabetes, inmunodeficiencias primarias y secundarias o con asplenia/hipoesplenismo

• Pacientes con una historia de reacciones inmediatas y no inmediatas a la penicilina(s) y/o cefalosporina(s) que requieren un tratamiento específico con un beta-lactámico.

• Anafilaxia durante la anestesia general cuando la penicilina se administró junto con varios otros agentes.

Recuadro 3. No se requiere una prueba cutánea, o es inútil o contradictoria

• Pacientes que presentaron síntomas consistentes con reacciones mediadas por IgG o IgM. Estos pacientes no deben recibir penicilina de nuevo.

• Pacientes con una historia familiar, pero sin una historia personal de alergia a la penicilina.

• Pacientes con una historia de alergia a los beta-lactámicos, que posteriormente toleraron la misma penicilina.

• Sólo hay información limitada sobre la seguridad de la prueba intradérmica en pacientes con reacciones alérgicas cutáneas graves como el TENS, SJS y AGEP, pero es probable que las pruebas de parche sean seguras y útiles. Las pruebas intradérmicas deben considerarse sólo en casos seleccionados después de una cuidadosa “evaluación de riesgos”.

Cuando son positivas, las pruebas cutáneas reducen la necesidad de un reto a medicamentos. La prueba debe llevarse a cabo poco después de que la reacción se produjo ya que un intervalo largo entre las reacciones y las pruebas cutáneas reduce la probabilidad de una respuesta positiva. Sólo 20-30% de los pacientes positivos en una prueba cutánea de penicilina permanecen positivos después de 10 años. Cinco años después de una prueba cutánea positiva, el 100% de los pacientes con alergia a la amoxicilina perdieron reactividad a la prueba cutánea en comparación con el 40% de los pacientes que reaccionaron a un determinante beta-lactámico. Aproximadamente un tercio de las personas con una prueba cutánea positiva selectiva para cefalosporinas mantiene la reactividad a la prueba cutánea después de 5 años de seguimiento. Por el contrario, más de la mitad de los pacientes con ambas pruebas de alergia positivas a la penicilina y cefalosporina (reactores no selectivos) permanecen positivos después de 5 años. No se sabe si la pérdida de la reactividad a la prueba cutánea corresponde a una pérdida de la alergia. Es una práctica común esperar durante 6 semanas desde el momento de la reacción antes de emprender las pruebas cutáneas para evitar una posible falta de respuesta como resultado de un período refractario. Sin embargo, hay poca evidencia para apoyar a esta práctica, y las pruebas cutáneas pueden llevarse a cabo antes si se indica clínicamente, aunque, si es negativa, se recomienda repetir la prueba en un momento posterior.

Las pruebas cutáneas como una detección de rutina para la hipersensibilidad a beta-lactámicos en ausencia de una historia clínica no tienen mérito clínico y no se recomiendan. En las últimas dos décadas, existe evidencia de una disminución en la proporción de las pruebas cutáneas positivas, lo que podría ser, en parte, debido a la disminución del uso de la penicilina parenteral.

Seguridad de las pruebas cutáneas

Las pruebas cutáneas en general son seguras, pero pueden ocurrir reacciones sistémicas. Por lo tanto, las pruebas deben llevarse a cabo en un entorno especializado por profesionales de la salud con el conocimiento, la experiencia y la capacitación para interpretar los resultados de las pruebas y la capacidad y las instalaciones para tratar reacciones alérgicas graves. Las instalaciones para la reanimación y el tratamiento de la anafilaxia deben estar disponibles, y todos los pacientes deben tener mediciones de referencia de tasa de flujo espiratorio máximo, pulso y presión arterial antes de la prueba cutánea.

Las reacciones sistémicas se reportan en 0.7% a 11% de aquellos con resultados positivos de las pruebas cutáneas. En una cohorte de 998 pacientes con sospecha de alergia a los beta-lactámicos, 8.8% de los pacientes con prueba cutánea positiva experimentaron una reacción sistémica y cinco casos ocurrieron después de las pruebas de punción. Diez de trece reacciones se clasificaron como anafilaxia, y no se encontró diferencia entre los pacientes atópicos y no atópicos. En otra cohorte de 29 pacientes con prueba cutánea a la penicilina, un paciente experimentó anafilaxia durante la prueba intradérmica. También se reportaron muertes ocasionales durante las pruebas cutáneas.

Procedimiento. El procedimiento para la prueba cutánea sigue los principios generales establecidos en las guías de la BSACI de alergia a los medicamentos. La histamina como un control positivo y los controles negativos relevantes (por lo general el diluyente) tienen que incluirse. A diferencia de algunos macrólidos y quinolonas, no se demostró que los beta-lactámicos provoquen reacciones irritantes. Las pruebas para los beta-lactámicos deben incluir metabolitos alergénicos mayores y menores de penicilina que están disponibles de forma comercial (DiaterTM, Madrid, España), bencilpenicilina, amoxicilina y el beta-lactámico específico bajo prueba. La ampicilina que tiene una estructura de cadena lateral diferente (C6) a la amoxicilina puede incluirse también en particular cuando se investigue alergia a algunas cefalosporinas con las que comparte una cadena lateral, por ejemplo, cefadroxilo (C7), Fig. 1.  Se debe tener precaución en los pacientes con riesgo de anafilaxia y que toman bloqueadores beta o ACEI, ya que pueden requerir una dosis mayor de adrenalina en el evento de una reacción alérgica. En muchos pacientes, es posible retirar de manera temporal los bloqueadores betas durante 24-48 horas después de consultar con el médico GP/cardiólogo.

Pruebas cutáneas para reacciones de hipersensibilidad inmediata

Prueba cutánea por punción. Las pruebas cutáneas proporcionan evidencia de sensibilización a los beta-lactámicos, pero siempre deben interpretarse en el contexto clínico adecuado y no se utilizan para el escrutinio de alergia a medicamentos. La prueba debe llevarse a cabo con el fármaco en una forma parenteral o con el fármaco en una preparación líquida. Las concentraciones no irritantes de la prueba cutánea por punción se revisaron de manera reciente en un documento de posición Apéndice Tabla A1. Las ronchas tienden a ser más pequeñas que las obtenidas con alérgenos inhalantes/alimentarios; por lo tanto, un diámetro de roncha de al menos 3 mm mayor que el control negativo se considera positiva. La coexistencia de un brote y prurito apoya a un resultado positivo. Una roncha mayor, de 5 mm de tamaño, se adoptó por algunos centros estadounidenses para aumentar la especificidad, pero la BSACI recomienda 3 mm de corte de acuerdo con las guías europeas.

Prueba cutánea intradérmica. Si la prueba cutánea es negativa, la prueba intradérmica debe llevarse a cabo mediante una inyección de 0.02-0.04 ml en el área volar del brazo para levantar una ampolla de 4 a 6 mm. En los casos con un historial de reacciones graves, la prueba intradérmica puede comenzar con una dilución de 1/100 de la concentración terapéutica del fármaco y aumentar 10 veces hasta que se alcanza una concentración no irritante. Las concentraciones no irritantes para las pruebas intradérmicas con beta-lactámicos se identificaron en un documento de posición europea Apéndice Tabla A1. Un aumento en el tamaño de la roncha de más de 3 mm desde la ampolla inicial con el brote se considera positivo. En la experiencia de los autores, sin embargo, cuando la historia clínica apoya de manera firme la alergia mediada por IgE, la persistencia de una roncha más pequeña después de 20 minutos si se acompaña de una roncha y picor puede indicar un resultado positivo.

Reactivos para las pruebas cutáneas

El único kit disponible al nivel comercial para las pruebas cutáneas de penicilina en Europa es de Diater. El determinante principal está conjugado con polilisina para obtener un antígeno completo (bencilpeniciloil-poli-L-lisina) (PPL). La formulación de la mezcla del determinante menor (MDM) cambió y ya no contiene una mezcla de bencilpenicilina, bencilo peniciloico y bencilpeniciloato sódico, reactivo renombrado MD, pero ahora sólo comprende bencilpeniciloato. Por lo tanto, las características del rendimiento de la prueba ya no se validan como se reportó de forma previa.

Las pruebas cutáneas a la penicilina G, un importante determinante menor, deben llevarse a cabo por separado, ya que el kit Diater no contiene bencilpenicilina. A pesar de sus limitaciones, este kit se utiliza de forma rutinaria y es útil en el Reino Unido. Los primeros estudios estimaban que la omisión de la penicilina G, el ácido peniciloico y la peniciloil-poli-L-lisina daría lugar a la falta detección de 13.4% de los casos positivos. Además, un estudio inicial por Macy y sus colegas encontró que hasta 20% de los pacientes sólo eran positivos a los determinantes menores (peniloato y peniciloato). La importancia de incluir ambos determinantes PPL y MDM se confirmó en dos series de pacientes con reacciones de hipersensibilidad a los beta-lactámicos. En esta serie retrospectiva que incluyó reacciones a aminopenicilinas, penicilina V, cefalosporinas, etc., si PPL o MDM se habían omitido de las pruebas, no se habrían visto 14.7% y 47%, de manera respectivamente, de los pacientes alérgicos a los beta-lactámicos. La sensibilidad de la prueba cutánea es de hasta 70% si se usan PPL, MDM, amoxicilina y ampicilina.

Por el contrario, en un estudio americano de 500 pacientes consecutivos con una historia sospecha de alergia a la penicilina, las pruebas cutáneas se realizaron con PPL, bencilpenicilina y amoxicilina fueron positivos en sólo 0.8% de los pacientes, pero no se detectó ningún paciente con prueba cutánea  positiva para amoxicilina. Todos los pacientes negativos en la prueba cutánea se sometieron a provocación oral con amoxicilina, y ésta fue positiva en sólo 0.8% de los pacientes lo que confirmó que sólo ocho pacientes de 500 eran alérgicos a la penicilina. Las diferentes cohortes de pacientes (sólo 2.8% con anafilaxia), un intervalo de tiempo más largo de la reacción original, la falta de disponibilidad de MDM y el cambio a un diámetro de roncha más grande para un resultado positivo (5 vs 3 mm) pueden explicar el número pequeño de alérgicos encontrados. Sin embargo, estos resultados también indican la necesidad de grandes estudios prospectivos en pacientes con un historial bien documentado de alergia a la penicilina y la disponibilidad comercial de todo el conjunto de factores determinantes de la penicilina para detectar alergia a la penicilina mediada por IgE. Actualmente, no es posible calcular la especificidad de las pruebas cutáneas debido a que la provocación no puede usarse como un estándar de oro en pacientes con pruebas cutáneas positivas.

En cambio, en estudios europeos, 43% de una cohorte de 290 pacientes con prueba cutánea fueron positivos a la amoxicilina, de ahí la importancia de incluir a la amoxicilina en las pruebas cutáneas. La adición de determinantes menores de amoxicilina, sin embargo, no aumenta la tasa de detección. El uso mayor de amoxicilina en Europa es una explicación probable de los diferentes hallazgos.

Una prueba positiva a MDM se asocia con un aumento de cuatro veces en la probabilidad de una prueba cutánea positiva a al menos una cefalosporina. La sensibilización selectiva al ácido clavulánico se describe a pesar de su baja inmunogenicidad. En un caso reportado, se reportó sensibilización específica a la penicilina V.

Pruebas cutáneas para cefalosporinas. Las pruebas cutáneas con beta-lactámicos diferentes a la penicilina están menos validadas debido que los epítopos alergénicos de los productos de degradación de las cefalosporinas no se identifican de forma completa. Por lo tanto, el valor predictivo negativo de la prueba cutánea permanece incierto.

Para la prueba intradérmica, todas las cefalosporinas no son irritantes en concentraciones de 3.2 mg/ml, vea el Apéndice, Tabla A1. Una dilución de 10 veces también se reporta como no irritante para las cefalosporinas. Para los pacientes con una historia de reacciones graves, se debe considerar iniciar con una concentración más baja para la prueba intradérmica.

Pruebas cutáneas para las reacciones de hipersensibilidad no inmediata

Las reacciones inmunes no inmediatas a los beta-lactámicos afectan principalmente a la piel, pero también pueden tener como objetivo a los órganos específicos que causan nefritis, hepatitis, vasculitis o múltiples sistemas de órganos como en DRESS/DHS. La presentación clínica de estas reacciones resulta de la liberación de citocinas específicas por subconjuntos de células T activadas. Esta liberación es responsable del amplio espectro de síndromes que van desde erupciones morbiliformes/maculopapulares y urticaria, que son más comunes que las reacciones menos comunes pero graves, como AGEP, DRESS y SSJ/TEN. El diagnóstico de las reacciones no inmediatas puede ser un reto, porque al nivel clínica, pueden imitar enfermedades autoinmunes o infecciosas y pueden ocurrir en asociación con infecciones virales. Se propuso una subclasificación de Gell y Coombs de tipo IV de las reacciones tardías para mostrar una relación entre los síndromes clínicos y la liberación de citocinas específicas de subconjuntos de células T distintas (Tabla 2).

Para las reacciones no inmediatas, las pruebas cutáneas no están tan estandarizadas como para las reacciones inmediatas, y su sensibilidad no está validada de forma completa. Las pruebas cutáneas negativas con reacciones tardías pueden ocurrir si la reacción no era mediada inmunológicamente, o por la mala penetración del fármaco en la piel o la ausencia de cofactores presentes en el momento de la reacción. Las pruebas de parche y la lectura tardía de las pruebas intradérmicas se pueden utilizar para diagnosticar reacciones dependientes de células T a beta-lactámicos. La adición de los determinantes de la penicilina en la evaluación de las reacciones no inmediatas es de un valor diagnóstico muy limitado.

Por convención, las pruebas de parche se llevan a cabo en la parte superior de la espalda con cámaras comerciales sobre piel no afectada y no tratada. Los esteroides tópicos se evitan durante al menos 2 semanas antes de la prueba y los esteroides orales/fármacos inmunosupresores con un uso descontinuado durante 3-4 semanas. Un sistema de puntuación se estableció de forma convencional por el Grupo Internacional de Investigación de Dermatitis por Contacto de la siguiente manera: 1+ (eritema, infiltración y posiblemente pápulas), 2+ (eritema, infiltración, pápulas, vesículas) y 3+ (eritema intenso, infiltración, coalescencia / confluente vesículas).

En el Reino Unido, las pruebas del parche se utilizan en su mayoría en un entorno dermatológico por especialistas con un interés en la alergia a medicamentos. Las pruebas de parche son necesarias cuando el medicamento sólo está disponible en forma de tableta o formulación tópica. Para las pruebas de parche para los beta-lactámicos, una concentración de 5-10% de petrolato se considera adecuada en general. Aunque un consenso reciente recomienda que el fármaco se diluya en petrolato Apéndice Tabla A1, si se utiliza solución salina para diluir a los beta-lactámicos para la prueba del parche, entonces es necesaria una concentración al 10% para aumentar la sensibilidad. Las preparaciones de beta-lactámicos líquidos deben diluirse al 30% en agua. Las concentraciones no irritantes y las cantidades de ingredientes activos en las pruebas de parche de medicamentos se reportaron de forma reciente. Las medicamentos tales como algunas cefalosporinas que no están disponibles en forma parenteral se pueden moler en un mortero, se pesan y, o bien se diluyen en una solución salina o se añaden a un petrolato.

Lectura e interpretación de las pruebas de parche. Si la historia clínica no es clara o indica una reacción previa, que es compatible con un mecanismo mediado por IgE, entonces la prueba de parche se debe leer a los 20 min. Las lecturas posteriores se toman a las 48-72 y 96 horas. Se debe considerar una lectura adicional de la prueba hasta los 6-7 días a partir de la prueba ya que en ocasiones se desarrolla una reacción en una etapa posterior, o si se sospecha que la sensibilización desencadena una reacción cutánea tardía.

Lectura tardía e interpretación de las pruebas intradérmicas. En el Reino Unido, los alergólogos están más familiarizados con la práctica y la interpretación de las pruebas intradérmicas en lugar de las de parche. Con la lectura tardía de las pruebas intradérmicas, se lee el cambio en el tamaño de la roncha de la inyección de la ampolla inicial después de 20 minutos y de nuevo después de las 24, 48 y 72 horas. Se reportó que las pruebas intradérmicas provocan una recaída de la reacción original de medicamentos.

Reacciones sistémicas después de la prueba. Aunque la prueba del parche tanto como la prueba intradérmica puede provocar reacciones sistémicas, las reacciones sistémicas a las pruebas de parche son muy raras. Por lo tanto, las pruebas de parche se propusieron como la investigación de primera línea en las reacciones cutáneas sistémicas graves. Las mismas precauciones para el desafío a los fármacos se deben emplear cuando se realiza la prueba cutánea para la hipersensibilidad tardía.

Sensibilidad de la prueba cutánea en las reacciones no inmediatas. En los pacientes con reacciones cutáneas leves a los beta-lactámicos, una sensibilidad de sólo 9% se reportó con la prueba del parche. Esto se puede deber a una mala penetración de algunos reactivos en la piel. La lectura tardía de las pruebas intradérmicas (IDT) para los beta-lactámicos parece ser más sensible que la prueba de parche posiblemente porque con las intradérmicas, el medicamento se inyecta en un compartimiento de la piel rico inmunológicamente. En un estudio de 241 pacientes con reacciones tardías a las penicilinas, las pruebas de parche fueron positivas en 7.5% con la bencilpenicilina y 37.3% con las aminopenicilinas, a diferencia de las IDT las cuales fueron positivas en 12% para la bencilpenicilina y 39% para las aminopenicilinas. Estos resultados fueron consistentes con los reportados de forma previa. Las pruebas de parche pueden ser más específicas que las pruebas intradérmicas de lectura tardía ya que algunos pacientes que fueron positivos en la prueba intradérmica de lectura tardía pero negativos con las pruebas de parche también fueron negativos en el desafío.

Cuando se investigan las reacciones no inmediatas a las penicilinas, las pruebas de parche o las intradérmicas con PPL y MDM sólo son de uso limitado. La prueba del parche demostró ser útil en particular en el diagnóstico de AGEP. Se obtuvieron respuestas positivas en 7/14 pacientes con AGEP en comparación con sólo 2/22 pacientes con SSJ/TEN. Hay evidencia de que la sensibilización no inmediata en particular a las aminopenicilinas es duradera.

En resumen, es más probable que la lectura tardía de la IDT sea más sensible pero menos específica que las pruebas de parche; las reacciones sistémicas a las pruebas de parche pueden ser menos probables que con las pruebas intradérmicas, y PPL y MDM son de un uso limitado en el diagnóstico de las reacciones no inmediatas.

Pruebas cutáneas para los pacientes con una historia de un intervalo de tiempo desconocido entre la última dosis del fármaco y la aparición de urticaria/angioedema

Las pruebas cutáneas para detectar reacciones tanto inmediatas como tardías se realizan para este grupo. Aunque se demostró que un desafío de 7 días rinde reacciones más positivas que los desafíos más cortos, en el Reino Unido, es una práctica común llevar a cabo un desafío de fármacos de 3 a 5 días.

Valor predictivo de las pruebas cutáneas de la penicilina

El valor predictivo negativo de las pruebas cutáneas de penicilina no es tan alto como se reportó de forma original por los estudios americanos tempranos en el momento en que se prescribieron penicilinas de espectro reducido.

Más estudios europeos recientes informaron que entre 8.4% y 30.7% de los pacientes con prueba cutánea negativa reaccionaron sólo en el reto a medicamentos. En el estudio de Messaad y sus colegas, sólo 23% fueron positivos para los determinantes mayores y menores y 46.3% en la prueba cutánea fueron positivos a los beta-lactámicos específicos (pero no PPL/MDM), lo cual indica que sólo 69.3% se diagnosticaron mediante pruebas cutáneas y 30.7 % se diagnosticaron tras la provocación con los fármacos. Por lo tanto, aproximadamente un tercio de los pacientes con alergia a la penicilina tienen pruebas cutáneas negativas y todos los pacientes con pruebas cutáneas negativas requieren una provocación oral para excluir la alergia. El valor predictivo positivo de la prueba cutánea se basa en los desafíos muy limitados de los pacientes con una prueba cutánea positiva y se estima en un rango de 40% a 100%.

El valor predictivo negativo para las pruebas de parche y la lectura intradérmica tardía en los pacientes con reacciones no inmediatas a los beta-lactámicos todavía no se ha establecido en su totalidad ya que el total de la cohorte de los pacientes examinados es pequeño. En un estudio, sólo reaccionaron en la provocación 1/64 pacientes con pruebas de parche/cutáneas intradérmicas negativas. En un estudio adicional, sólo 2/22 pacientes positivos en la prueba de provocación (exantema maculopapular o urticaria) fueron positivos en la prueba intradérmica tardía, lo que sugiere que la sensibilidad de la prueba cutánea para las reacciones no inmediatas puede ser inferior a la reportada de forma previa. El valor predictivo positivo no se evaluó.

Resensibilización después de la investigación

Uno de los primeros estudios reportó de una resensibilización después de una dosis alta de penicilina parenteral con una tasa de conversión de 16% (3/18). Estudios más grandes y recientes demostraron que los pacientes con una historia previa de alergia a la penicilina tienen un riesgo bajo de resensibilización después de una evaluación de la prueba cutánea y un curso oral de penicilina. La prueba de provocación oral con beta-lactámicos tiene un valor predictivo negativo de 94% donde ninguno de los pacientes falsos negativos experimentó reacciones potencialmente mortales posteriores. Esto también indica que la provocación oral resulta en una tasa de conversión baja. Por lo tanto, no hay necesidad de repetir las pruebas cutáneas antes de cada curso de tratamiento en los pacientes que toleraron la penicilina oral. Sin embargo, el Consenso Internacional sobre Alergia a Medicamentos sugirió que se debe considerar la repetición de pruebas en aquellos individuos que sufrieron una reacción particularmente grave a un beta-lactámico aunque toleraran la administración terapéutica del fármaco durante la prueba.

Investigaciones de laboratorio

Las pruebas de IgE para los beta-lactámicos aunque sean específicas no son sensibles. El sistema ImmunoCAP (Phadia AB, Uppsala) es el ensayo más utilizado para los beta-lactámicos, pero para las cefalosporinas, este ensayo está limitado al cefaclor. El beta-lactámico específico se acopla de forma covalente al ImmunoCAP e interactúa con la IgE sérica específica del paciente y se detecta por medio de fluorescencia. Se estimó que al usar el sistema ImmunoCAP disponible en el mercado, la sensibilidad de las pruebas de IgE para la amoxicilina y/o los agentes derivados de la bencilpenicilina en 48 pacientes que dieron positiva la prueba fue de 54%, mientras que la especificidad fue de hasta 95%.  La comparación entre ImmunoCAP y RAST mostró menor sensibilidad para el ImmunoCAP que va desde 0% a 25%, mientras que la especificidad del ImmunoCAP para los beta-lactámicos varió de 83.3% a 100%. Se encontró que la sensibilidad del ImmunoCAP era mayor en los casos en que la reacción alérgica del paciente fue anafilaxia, mientras que la sensibilidad de un ensayo RAST no comercial fue mayor en los pacientes que tenían choque anafiláctico con hipotensión. Los valores predictivos positivos y negativos se estimaron en 45% y el 77.1% con ImmunoCAP y 18.5% y 81.5% con RAST. Se resumieron las diferencias en la sensibilidad y la especificidad entre los reactivos de prueba de IgE específica. Un intento de aumentar la sensibilidad mediante la reducción del límite de detección para la IgE a 0.1 KU/L no mejoró el rendimiento diagnóstico de la prueba de forma significativa como la especificidad se redujo de 80% a 54%.

Los informes de cohortes españolas relativamente pequeñas con historiales bien documentados de alergia inmediata a beta-lactámicos mostraron pruebas IgE positivas, pero pruebas cutáneas negativas para los beta-lactámicos, lo que indica que la detección serológica de la IgE puede tener un papel en el diagnóstico. En esta cohorte española de 290 pacientes con una reacción inmediata a un derivado de la penicilina, 40 pacientes tuvieron prueba cutánea negativa y RAST positivo y 24/40 de los pacientes con prueba cutánea negativa tenían el diagnóstico de RAST confirmado por provocación. Por el contrario, en un estudio prospectivo más reciente de 150 pacientes con una historia de alergia a la penicilina, ninguno de los pacientes positivos en la provocación oral fue positivo por ImmunoCAP. Además, se reportó de inmunoensayos de IgE específicas positivas para la bencilpenicilina de una serie de reactores selectivos a la amoxicilina que toleran la bencilpenicilina.

En resumen, como la sensibilidad de las pruebas de IgE en laboratorio es baja, las pruebas de IgE sólo deben considerarse en los pacientes seleccionados que se someten a una investigación especialista en conjunto con las pruebas cutáneas. Las pruebas de IgE pueden tener un lugar en los casos graves de anafilaxia para limitar la provocación de fármacos, sobre todo si las pruebas cutáneas son inesperadamente negativas.

Prueba de activación de basófilos

Se propuso la prueba de activación de basófilos (BAT) como un posible ensayo funcional para el diagnóstico de la alergia a los beta-lactámicos. Los basófilos sensibilizados con IgE se activan y expresan ciertos marcadores con aumento de la densidad. La activación de los basófilos en la sangre de estos pacientes se puede medir por citometría de flujo dirigida a los marcadores CD63 o CD203c específicos de basófilos. A pesar de la especificidad de 93.3%, la sensibilidad de la BAT es sólo de 50%, aunque puede ser mayor para las cefalosporinas. En una cohorte de 41 pacientes alérgicos a la amoxicilina, con seguimiento a lo largo de un período de 4 años con pruebas de BAT y RAST cada 6 meses, la desaparición de los anticuerpos IgE específicos fue más temprana con BAT que con RAST. Sin embargo, la diferencia fue significativa sólo cuando se usó la amoxicilina y no la bencilpenicilina como el hapteno. La utilidad clínica de la BAT, sin embargo, sigue limitada por la necesidad de sangre fresca, equipo especializado de laboratorio y el tiempo del técnico y por lo tanto permanece en gran medida una herramienta de investigación hasta que su papel se defina por completo.

Detección in vitro de células T específicas a beta-lactámicos

Un ensayo sensible de IFNγ ELISPOT. Se desarrolló un ensayo sensible IFNγ ELISPOT en un contexto de investigación para la detección de reactividad cruzada entre beta-lactámicos en pacientes con exantemas maculopapulares debidos a la amoxicilina. De manera interesante, las células T específicas a amoxicilina todavía se detectaban varios años después de que se produjo la reacción alérgica incluso después de la evitación estricta de los fármacos. El ensayo ELISPOT tiene potencial para uso clínico en el futuro, pero sólo después de la validación de un mayor número de pacientes alérgicos y no alérgicos.

Prueba de transformación de linfocitos (LTT). Los linfocitos sensibilizados de forma específica proliferan cuando se exponen a fármaco sensibilizante y se utiliza la LTT para evaluar las reacciones no inmediatas a los beta-lactámicos. Esta prueba se utiliza de manera actual en entornos de investigación ya que su sensibilidad y especificidad precisas no se validaron lo suficiente para su uso clínico de rutina.

Reactividad cruzada entre los beta-lactámicos

La reactividad cruzada entre los beta-lactámicos se produce no sólo mediante el anillo central beta-lactámico, sino sobre todo por la homología de la cadena lateral con los detalles que figuran en las tablas 3 y 4.

Reactividad cruzada con las monobactámicos

El aztreonam es un monobactámico con un solo anillo beta-lactámico sin la estructura de anillo bicíclico característico de los otros beta-lactámicos. Es menos inmunogénico que las penicilinas o las cefalosporinas. Se demostró que los pacientes con una sensibilidad probada inmediata y tardía a los beta-lactámicos toleran al reto con aztreonam, lo cual incluye a dos pacientes con evidencia de IgE específica frente a aztreonam. De 45 pacientes con una historia clínica de alergia inmediata a los beta-lactámico, principalmente a la penicilina y con pruebas cutáneas o de IgE positivas, ninguno tuvo una prueba intradérmica positiva para aztreonam y todos toleraron un desafío intramuscular graduado.

En una cohorte de 78 pacientes con alergia no inmediata a los beta-lactámicos, de nuevo principalmente a las penicilinas, y con pruebas de parche y/o pruebas intradérmicas tardías positivas a por lo menos un beta-lactámico, ninguno dio positivo al aztreonam y los 65 pacientes que se sometieron al desafío toleraron aztreonam intramuscular. Sin embargo, se reportó un solo caso de reactividad cruzada entre las penicilinas y aztreonam, en el que un paciente con anafilaxia confirmada a la penicilina desarrolló anafilaxia inmediatamente después de la administración de aztreonam. No estaba claro si esto era reactividad cruzada cierta con epítopos comunes o debido a la doble sensibilización alérgica.

La reactividad cruzada entre aztreonam y ceftacidima se produce debido a la homología de la cadena lateral, pero la incidencia de alergia en estos pacientes es menor que la que se predeciría a partir de sólo su estructura molecular. En una serie de 11 pacientes con alergia conocida a la ceftazidima, sólo uno tenía una prueba cutánea positiva a aztreonam.

Por lo tanto, los pacientes con una sensibilidad confirmada inmediata y no inmediata a los beta-lactámicos en general toleran el aztreonam aunque rara vez se observa una sensibilización cruzada con ceftazidima.

Reactividad cruzada con carbapenémicos

De acuerdo a su estructura molecular, se esperaría una reactividad cruzada entre las penicilinas y los carbapenémicos. Los primeros estudios reportaron que hasta 50% de los pacientes con pruebas cutáneas positivas a la penicilina y una historia de alergia a la penicilina también fueron positivos a reactivos de imipenem en las pruebas cutáneas lo que indica una sensibilización cruzada. Sin embargo, estudios retrospectivos más recientes reportaron reactividad cruzada clínica entre los carbapenémicos y las penicilinas de entre 9.2% y 11% en comparación con la alergia a carbapenémicos de 2.7 a 3.9% en aquellos sin alergia a la penicilina. No se observó ninguna diferencia en la tasa del tipo de reacción alérgica entre imipenem y meropenem, y no se realizaron pruebas cutáneas en estos estudios.

Las tasas bajas de reactividad cruzada en las pruebas cutáneas también se documentaron en un estudio prospectivo entre meropenem y penicilina, así como imipenem/cilastatina y penicilina con una prevalencia de sólo 0.9%. Es importante destacar que todos los pacientes con pruebas cutáneas negativas a carbapenémicos toleraron a los desafíos graduados. En otro estudio prospectivo, meropenem se administró con seguridad a 110 pacientes que reportaron una alergia a la penicilina, aunque la alergia a la penicilina no se confirmó por pruebas cutáneas en ninguno de los casos.

En los pacientes con una reacción no inmediata probada a los beta-lactámicos (principalmente penicilina/aminopenicillina), la prevalencia de reactividad cruzada en la prueba de parche a imipenem-cilastatina fue de 5.5%, con un valor predictivo negativo de 100%.

De forma más reciente, sin embargo, se reportó una ausencia de reactividad cruzada a los carbapenémicos en 204 pacientes con reacciones no inmediatas a las penicilinas y pruebas de parche y/o cutáneas intradérmicas tardías positivas al menos a un reactivo de penicilina. Todos los pacientes fueron negativos a los carbapenémicos en parche y/o en las pruebas intradérmicas de lectura tardía, y todos tenían desafíos negativos con imipenem/cilastatina y meropenem.

En resumen, la reactividad cruzada entre los carbapenémicos y la penicilina no es tan alta como se reportó al inicio, y las pruebas cutáneas para carbapenémicos para sensibilización tanto inmediata y no inmediata parecen fiables aunque aún no están validadas.

Reactividad cruzada entre cefalosporinas y penicilinas

Evaluación de la sensibilidad de cefalosporina en pacientes alérgicos a la penicilina. Los procesos de degradación de las penicilinas y las cefalosporinas son fundamentalmente diferentes; por lo tanto, es probable que la reactividad cruzada entre estas dos clases de beta-lactámicos sea menos relevante a nivel clínico que lo que se suponía de forma previa.

Una gran parte de la evidencia sobre la reactividad cruzada proviene de estudios retrospectivos, algunos de los cuales reportan sobre cohortes pequeñas que se someten a pruebas cutáneas o se basan sólo en la “historia clínica”. Las conclusiones basadas sólo en pruebas cutáneas pueden sobrestimar la reactividad cruzada debido a que el valor predictivo positivo de las pruebas cutáneas permanece indeterminado. También ahora se sabe que las cefalosporinas de primera generación, cuando se fabricaron inicialmente, contenían rastros de penicilinas.

Existe cierta evidencia que sugiere que los pacientes con una historia de alergia a la penicilina que reaccionan a las cefalosporinas tienden a reaccionar con reacciones alérgicas más graves, como la anafilaxia. La reactividad cruzada entre la penicilina y las cefalosporinas de segunda generación primeras e iniciales (introducidas antes de 1980) se reporta que ocurre en hasta 10% y para la tercera generación en 2-3% de los pacientes alérgicos a la penicilina. No se reporta reactividad cruzada de las cefalosporinas de cuarta generación ya que no están disponibles en el Reino Unido. Un metaanálisis sobre la selección segura de cefalosporinas en pacientes alérgicos a la penicilina reportó un aumento en las reacciones alérgicas a las cefalosporinas de primera generación, pero sin aumento en las cefalosporinas de segunda o tercera generación.

La falta de reactividad cruzada se encontró en 41 de los pacientes alérgicos a la penicilina desafiados con tres diferentes cefalosporinas (cefazolina - primera generación; cefuroxima - segunda generación; ceftriaxona - tercera generación), cada una con una cadena lateral diferente de la encontrada en la penicilina.

La reactividad cruzada como resultado del reconocimiento de anticuerpos se relaciona de forma más estrecha a la homología de la cadena lateral (y posiblemente el fragmento pequeño de beta-lactámico ligado a la proteína acarreadora durante la conjugación de la cefalosporina) en lugar del anillo central beta-lactámico. Por lo tanto, cefadroxilo, cefradina, cefaclor y cefalexina tienen una reactividad cruzada significativa en los pacientes con una historia de reacción alérgica a la ampicilina/amoxicilina debido a las similitudes en la estructura de la cadena lateral (tabla 3a, b). La amoxicilina y el cefadroxilo tienen una reactividad cruzada reportada tan alto como 38%. En un estudio prospectivo de 128 pacientes alérgicos a la penicilina, 10.9% (14/128) fueron positivos en la prueba cutánea para al menos una cefalosporina; de éstos, 64% (9/14) reaccionaron con una cefalosporina que presentaba la misma cadena lateral que la penicilina (cefamandol, cefalotina), pero 36% (5/14) se sensibilizaron a una cefalosporina con una cadena lateral diferente. Por lo tanto, otros factores distintos a la homología de la cadena lateral también son importantes para determinar la reactividad cruzada alérgica entre penicilinas y cefalosporinas.

Menos se sabe acerca de la reactividad cruzada entre las penicilinas y cefalosporinas en las reacciones de hipersensibilidad no inmediata, las cuales son menos comunes, pero son más duraderas que las reacciones mediadas por IgE. Tanto la estructura central de los beta-lactámicos y la cadena lateral se puede reconocer por las células T, aunque parece ser más importante el reconocimiento de la cadena lateral amino-bencil. En un estudio de 71 pacientes con reacciones tardías, 68 tenían al menos una prueba de parche o prueba cutánea intradérmica positiva a una aminopenicilina y 69/71 toleraron un desafío oral a al menos una cefalosporina sin una cadena lateral aminobencil como la cefpodoxima o cefixima. Los dos sujetos restantes desarrollaron exantema durante el desafío.

Todos los 51 pacientes que eran negativos en la prueba cutánea de bencilo o fenoximetilpenicilina también toleraron la provocación oral con penicilina fenoximetilo.

En resumen, la mayoría de la reactividad cruzada entre las penicilinas y las cefalosporinas se debe a la homología de la cadena lateral aunque los epítopos compartidos de otras partes de la molécula también explican la reactividad cruzada.

Sensibilidad a la penicilina en los pacientes sensibles a cefalosporina. En un estudio prospectivo de 98 pacientes con reacciones inmediatas a las cefalosporinas, 2% reaccionaron en las pruebas cutáneas a la penicilina, 3% a aztreonam, 2% a imipenem y 1% a meropenem. Las cefalosporinas más comunes que causaron una reacción eran ceftriaxona, ceftazidima, cefaclor y cefotaxima. Una reacción a una cefalosporina con una cadena lateral similar o idéntica a una penicilina aumentó al triple el riesgo de reactividad cruzada en la prueba cutánea (55.5% vs 18.7%).

En un estudio prospectivo de 105 pacientes con una historia de reacciones no inmediatas a las cefalosporinas, todos los sujetos se probaron tanto por prueba de parche e intradérmica tardía con un panel de penicilinas y la cefalosporina sospechada. Un desafío de fármacos se realizó en los pacientes negativos en ambas pruebas cutáneas. Cinco de 105 (= 4.7%) de los pacientes fueron positivos a la cefalosporina sospechada (tres con las dos pruebas de parche e intradérmica tardía y dos sólo con la de lectura intradérmica tardía). En dos pacientes, la cefalexina mostró reactividad cruzada en la prueba cutánea con las aminopenicilinas lo cual probablemente se debe a un grupo amino de la cadena lateral compartida. La cefalosporina índice se toleró por los 86 pacientes con pruebas cutáneas negativas que accedieron al desafío.

Reactividad cruzada entre cefalosporinas

Las cefalosporinas causan reacciones inmunes en 1- 3% de los pacientes, aún en ausencia de una historia de alergia a la penicilina.

Las reacciones alérgicas inmediatas a las cefalosporinas manifiestan dos patrones de respuesta inmune: un grupo de pacientes responde sólo a los determinantes de las cefalosporinas (y algunos de estos pacientes sólo a una única cefalosporina) y el segundo grupo tiene una reacción cruzada con la penicilina. La reactividad cruzada clínica entre las cefalosporinas se refiere principalmente a la cadena lateral R1 (en la posición 7) y, posiblemente, a la cadena lateral R2 (en la posición 3) en lugar de al anillo de los beta-lactámicos.

Como se muestra en la Tabla 4a, la cefalexina, el cefadroxilo y la cefradina tienen la misma cadena lateral R2 mientras que existe una similitud del grupo lateral R1 en la ceftriaxona, la cefixima, la cefotaxima, la ceftazidima y la cefpodoxima (Tabla 3a). La estructura de la cadena lateral no correlaciona con la clasificación de los antimicrobianos.

Por lo tanto, si un paciente reacciona a una cefalosporina específica, se pueden considerar las pruebas cutáneas a una cefalosporina con una cadena lateral diferente, y si ésta es negativa, se puede llevar a cabo el reto a medicamentos con esa cefalosporina (Cuadros 3 y 4).

Provocación oral para las reacciones inmediatas

Por razones de seguridad, hay un consenso entre los alergólogos para evitar el desafío a fármacos si las pruebas cutáneas son positivas. Por lo tanto, no se determinaron los valores predictivos positivos de las pruebas cutáneas  a los beta-lactámicos.

Las tasas de detección de la prueba cutánea varían entre las diferentes poblaciones, se diagnosticaron hasta 69.3% de los pacientes con alergia a la penicilina mediante pruebas cutáneas en los estudios europeos y en 50% de los pacientes en un estudio estadounidense más reciente. A partir de todos estos estudios, sin embargo, es evidente que se requiere el desafío a los fármacos para confirmar o excluir la alergia a los medicamentos. En los estudios europeos, el diagnóstico de alergia a los medicamentos se confirma por el desafío a fármacos en un tercio, y en los estudios estadounidenses, aproximadamente la mitad de los pacientes se diagnostican por el desafío a fármacos.

Se publicaron los protocolos para la prueba de provocación, pero cada uno debe adaptarse de manera individual según la gravedad y el momento de la reacción original. Es un requerimiento absoluto el conocimiento de alergia a medicamentos ya que un desafío graduado que es demasiado prudente puede inducir tolerancia lo cual conlleva a un resultado falso negativo y si es demasiado rápido puede provocar una reacción potencialmente mortal. Es importante diferenciar los síntomas subjetivos como prurito y mareos durante el desafío. Estos síntomas se registran en 3% de los desafíos orales en los pacientes que eventualmente toleran el desafío. Las limitaciones del desafío a fármacos se dan en el Cuadro 4.

Cuadro 4. Limitaciones del desafío a fármacos

• El desafío a fármacos puede provocar reacciones potencialmente mortales.

• La resensibilización ocurre en una minoría de casos.

• Los desafíos a fármacos pueden dar un resultado falso negativo en 3-6%, debido a la ausencia de cofactores que contribuyen a las reacciones de hipersensibilidad no inmediatas.

• El desafío a fármacos no se recomienda en los pacientes con un riesgo alto de reacciones tardías potencialmente mortales como TENS, SJS, AGEP, etc., o para los pacientes con asma inestable o que usan beta-bloqueadores

En la mayoría de los casos, el desafío a fármacos en los pacientes con reacciones inmediatas a beta-lactámicos se lleva a cabo por la vía oral. El intervalo de dosificación es de entre 30, Tabla de Apéndice A2, y 90 minutos para el desafío oral y 30 minutos para el desafío intramuscular o intravenoso. Si la provocación a fármacos es negativa, el paciente debe continuar el desafío en la casa por un período de 3-5 días a la dosis terapéutica. Se sugiere un desafío de siete días en un estudio reciente, pero la BSACI no recomienda aún un cambio en la práctica.

Se debe proporcionar un plan de manejo y el tratamiento de emergencia para reacciones alérgicas que se desarrollan en la casa. El Apéndice Tabla A2 muestra ejemplos de dosis crecientes de medicamentos durante la provocación.

El valor predictivo negativo de la provocación oral es alto. En un estudio de múltiples centros, los pacientes con una prueba negativa de provocación se siguieron durante 6 meses y sólo 9/118 (7.6%) que tomaron un beta-lactámico reaccionaron con una reacción no inmediata. Esto le dio un valor predictivo negativo a la provocación provocación oral con beta-lactámicos de 94%. El alto valor predictivo de la provocación oral se confirmó en un estudio separado, donde se reportaron nuevas reacciones en sólo 4.5% de los pacientes expuestos a la penicilina durante 90 días.

Provocación oral en reacciones no inmediatas

Dado que la lectura tardía de las pruebas intradérmicas cutáneas y las pruebas de parche tiene una sensibilidad baja, la provocación oral es una herramienta importante de diagnóstico. El desafío a fármacos se contraindica en los pacientes que sufrieron una reacción sistémica cutánea grave como DRESS o SJS/TEN. Sin embargo, en las reacciones cutáneas tardías de tipo leve sin afectación sistémica, se puede usar el desafío a fármacos. Un protocolo publicado recomienda 1/100 de la dosis terapéutica como una dosis inicial, seguido por 1/10 de la dosis terapéutica 3 días a una semana más tarde y seguido por la dosis completa 3 días a una semana más tarde. Otro protocolo recomienda dosis incrementales que culminan en hasta un quinto de la dosis terapéutica en el día uno, seguido por incrementos al régimen terapéutico completo 48 horas más tarde. En el Reino Unido, se recomienda que de acuerdo a la gravedad de la reacción original, ya sea una fracción de la dosis o la dosis completa se administra el primer día seguido de un curso de tratamiento a una semana más tarde en ausencia de una reacción tardía.

Desensibilización

El término desensibilización se aplica de manera tradicional a las reacciones a fármacos mediadas por la IgE y se relacionan con la inducción de un estado temporal de falta de respuesta al fármaco que provocó la reacción original de hipersensibilidad.

Este estado “tolerante” se pierde 24-36 horas después de la discontinuación del fármaco. Los mecanismos subyacentes involucrados no se están definidos de forma clara aunque las citocinas y otros mediadores a partir de las células inmunes activadas, en especial los mastocitos, parecen tener un papel. Sólo se debe considerar la desensibilización cuando un fármaco alternativo no está disponible o cuando un fármaco es necesario para el tratamiento o más eficaz que cualquier otra alternativa. Antes de emprender la desensibilización, se debe considerar una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios y discutir con el paciente. Las indicaciones y contraindicaciones relativas al procedimiento de desensibilización se resumen en un documento de posición del grupo de interés ENDA.

La desensibilización comprende la administración incremental de la dosis del fármaco a la que se sensibiliza el paciente, con el objetivo de reducir la capacidad de la respuesta inmune. La desensibilización a fármacos requiere de una experiencia considerable y los conocimientos especializados y sólo debe realizarse en centros especializados. Equipos completos de reanimación, experiencia en el tratamiento agudo de la anafilaxia y el acceso a una unidad de cuidados intensivos son esenciales.

Aproximadamente un tercio de los pacientes desarrollará una reacción alérgica durante el procedimiento. Estas reacciones suelen ser leves, pero deben tratarse con prontitud. Si se produce una reacción, entonces la siguiente dosis debería ser de 10 veces inferior. Con las reacciones más graves, el programa de dosificación se recorta más, pero después la dosificación deberá aumentarse hasta que se logre la tolerancia. La tasa de éxito de la desensibilización se estima entre 58% y 100%.

La desensibilización a beta-lactámicos se reportó por primera vez en 1946, pero la primera descripción de desensibilización a la penicilina en una gran serie se publicó en 1982. Se publicaron muchos protocolos desde entonces. Un ejemplo se da en el Apéndice Tabla A3.

No hay grandes estudios comparativos entre las vías orales y las rutas IV de la desensibilización, aunque ambas se utilizan con éxito. La monitorización continua de las reacciones adversas es necesaria para ambas rutas. La vía oral conduce a reacciones alérgicas más lentas en el inicio. Las reacciones potenciales se identifican antes con la ruta IV.

Históricamente los protocolos de desensibilización comenzaron con una dilución inicial de 10-3 a 10-2 más baja que la concentración que dio una respuesta positiva a la prueba cutánea, pero en la práctica actual, en general la dosis inicial es un 10-5 a 10-4 de dilución de la concentración terapéutica habitual según la reacción original. La dosis se incrementa por incrementos a la mitad o al doble en intervalos de 15 minutos para la desensibilización IV o de 45-60 minutos para la desensibilización por la vía oral hasta que se alcanza la dosis terapéutica (Apéndice, Tabla A3). Los protocolos estándar para la desensibilización IV se publicaron y pueden adaptarse para una gama de medicamentos. Estos protocolos se basan en tres soluciones preparadas de antemano con diluciones del fármaco de 10 veces a partir de las cuales las dosis se aumentan de forma gradual al aumentar el volumen suministrado en cada instancia de 15 minutos hasta que se alcanza la dosis terapéutica.

Aunque la desensibilización se concibió de manera original para las reacciones de hipersensibilidad tipo I, un enfoque similar se adoptó para los pacientes con reacciones maculopapulares tardías que no amenazan la vida, y a menudo son útiles en el tratamiento de los pacientes con fibrosis quística que tienen requisitos frecuentes de antibióticos IV y tasas altas de reacciones adversas relacionadas a los antibióticos. En estos casos, las dosis iniciales son por lo general más altas (mg vs μg) con un intervalo variable entre las dosis (de horas a días). Una vez más, este procedimiento se debe intentar sólo por personal con experiencia y en la presencia de instalaciones completas de reanimación. La desensibilización no debe llevarse a cabo en pacientes con reacciones cutáneas graves con características sistémicas como SJS, TENS o DRESS.

Se publicó un documento de posición sobre la desensibilización de la hipersensibilidad no inmediata con protocolos de antibióticos que incluyen beta-lactámicos adjuntos.

Resumen del manejo

Los algoritmos de diagnóstico se muestran en las figuras 2 y 3.

Historia de la hipersensibilidad tipo 1 que requiere penicilina (grados en negrita según Powell y sus colegas)

• Pacientes con pruebas cutáneas positivas a PPL/MDM deben evitar las penicilinas. (B) No obstante, en casos seleccionados, si las pruebas cutáneas a amoxicilina/ampicilina son negativas, se puede considerar una provocación oral cautelosa con una aminopenicilina. (D)

• Si las pruebas cutáneas o el desafío son positivos y no hay alternativa a los beta-lactámicos, se debe considerar la desensibilización al fármaco. (B)

• Pacientes con pruebas cutáneas negativas para PPL/MDM/bencilpenicilina/amoxicilina/ampicilina se deben someter a la provocación oral con la penicilina implicada en la reacción original. (B)

•    Los pacientes con pruebas cutáneas negativas a PPL/MDM y bencilpenicilina pero que positivas a un beta-lactámico específico pueden tener sensibilización a la cadena lateral, y se puede considerar una provocación oral cautelosa con penicilina V. (D)

Historia de alergia a la penicilina que requiere cefalosporina

• Si hay antecedentes de alergia a la penicilina, los pacientes que requieren una cefalosporina deben someterse a pruebas cutáneas tanto para la penicilina y la cefalosporina específica. Los resultados de las pruebas cutáneas o de la provocación oral a una única cefalosporina no se pueden generalizar a toda la clase, y en pacientes con alergia confirmada a la penicilina, cada cefalosporina requerirá una evaluación por separado.

• Si ambas pruebas cutáneas a la penicilina y cefalosporina son negativas, el paciente debe someterse a un desafío con la penicilina implicada en la reacción original. De esta manera, si el desafío al fármaco es negativo, es innecesario evitar cualquier beta-lactámico, pero si es positivo, entonces será necesario el desafío a la cefalosporina. (D)

• Si la prueba cutánea es positiva para la penicilina, pero negativa a la cefalosporina requerida, entonces el paciente debe someterse a la provocación con la cefalosporina. (D)

• Si el paciente tiene una historia de alergia a la penicilina, pero posteriormente toleró un curso de cefalosporina, la misma cefalosporina se puede tomar de nuevo sin pruebas.

• Si la prueba cutánea para la penicilina es negativa pero positiva para la cefalosporina, el paciente debe someterse al desafío con la penicilina implicada en la reacción original, y si todavía se requiere, realizar pruebas cutáneas y desafío con una cefalosporina con una cadena lateral diferente. (D)

Historia de alergia a cefalosporina que requiere penicilina

• Estos pacientes deben someterse a una prueba cutánea para PPL, MDM, bencilpenicilina, amoxicilina y la cefalosporina implicada. Si las pruebas cutáneas son negativas, la alergia al beta-lactámico puede excluirse después de un desafío negativo a la cefalosporina índice. (B) Sin embargo, si bien la prueba cutánea o el desafío a la cefalosporina es positivo, se debe llevar a cabo el desafío al fármaco con la penicilina necesaria. Si alguna de las pruebas de la penicilina son positivas, las opciones son o bien evitar las penicilinas o emprender la desensibilización. (B)

• En los pacientes con respuestas selectivas a las pruebas cutáneas a las penicilinas, un reto graduado puede llevarse a cabo a la penicilina negativa en las pruebas cutáneas. (D)

La historia de alergia a la cefalosporina y un requisito para la cefalosporina

• Las pruebas cutáneas debe realizarse con los determinantes penicilina, bencilpenicilina, aminopenicilina, la cefalosporina implicada en la reacción original y la cefalosporina necesaria.

• Si las pruebas cutáneas a las penicilinas y cefalosporinas son negativas, entonces una provocación con la cefalosporina implicada se debe llevar a cabo de preferencia con una preparación oral si está disponible. (D)

• Si las pruebas cutáneas a la penicilina son positivas, el paciente debe someterse a las pruebas cutáneas a una cefalosporina con una cadena lateral diferente seguido de una provocación si es negativa. (D)

• Una prueba cutánea positiva a una cefalosporina en presencia de una prueba cutánea negativa para la penicilina puede indicar la presencia de IgE específica para la cadena lateral. Las pruebas cutáneas adicionales y la provocación con una cefalosporina alternativa con una cadena lateral diferente deben realizarse o se ofrece al paciente la desensibilización. (D)

Tras la evaluación de la alergia por un especialista, el paciente debe recibir las recomendaciones precisas para el uso.

Alergia a los beta-lactámicos en los niños

Introducción

Las reacciones verdaderas a los beta-lactámicos son menos comunes en los niños que en los adultos. Los niños que se tratan con los beta-lactámicos desarrollan erupciones en la piel con frecuencia. Por lo general estas suelen ser maculopopulares o urticaria. Aunque se asume con frecuencia que es una alergia al fármaco, la mayoría se debe a infecciones virales (comúnmente enterovirus), y la erupción de la piel rara vez se reproduce en un desafío. La alergia al beta-lactámico se sobrediagnostica con frecuencia y puede llevar a un aumento en los costos de la salud y la resistencia antibiótica y tiene potencial de poner en riesgo el niño cuando se prescribe con antibióticos menos efectivos. Es una causa de preocupación para los pacientes y médicos que temen a reacciones en el futuro. No hay una prueba diagnóstica in vitro para distinguir entre el exantema viral y el inducido por el fármaco.

Epidemiología

Se diagnostica de manera usual la alergia a los beta-lactámicos en los niños en la atención primaria o por el padre, en ausencia de investigaciones. La prevalencia de reacciones reportadas por el mismo paciente a los beta-lactámicos en los niños varía entre 1.7% a 5.2%. Las causas más frecuentes son amoxicilina (1.4%), otras penicilinas (1.2%) y cefalosporinas (0.7%). La mayoría son reacciones cutáneas no inmediatas, que ocurren >1 hora después de la administración de una dosis, de una gravedad leve a moderada, en los niños menos a 4 años de edad. No hay factores de riesgo que predispongan para la alergia a los beta-lactámicos en los niños, y sólo una minoría (7-16%) de los niños con una hipersensibilidad sospechada al beta-lactámico se encuentran alérgicos después de investigar.

Síntomas

La historia del paciente es esencial para confirmar el diagnóstico. Las presentaciones comunes son la erupción maculopopular (55%) y urticaria (35%). La probabilidad de hipersensibilidad al beta-lactámico aumenta si la reacción fue inmediata o grave. Las erupciones fijas a los fármacos no son comunes; el SJS es raro y por lo general debido a una infección viral durante la niñez. El eritema  multiforme  y las reacciones parecidas a la enfermedad del suero no son mediados por IgE o células T pero con más frecuencia resultan en infecciones virales (Fig. 4).

Prueba diagnóstica

Pruebas cutáneas

La prueba cutánea es útil en los niños con una historia de anafilaxia para evaluar la sensibilización por IgE. En los niños con reacciones no inmediatas, el valor diagnóstico de la prueba cutánea es más bajo. La prueba intradérmica es desagradable en los niños más jóvenes y con frecuencia no es posible llevar a cabo. Las pruebas cutáneas no son útiles en los niños que presentan reacciones de hipersensibilidad que no son mediadas por la IgE o por las células T como el eritema multiforme o aquellas que se parecen a la enfermedad del suero.

IgE específica

El papel de la IgE específica en los niños con reacciones inmediatas a los beta-lactámicos requiere evaluación adicional. En los niños con reacciones no inmediatas, la medida de la IgE específica no es útil.

Prueba del desafío oral

La prueba del desafío oral es el estándar de oro para el diagnóstico de la alergia a los beta-lactámicos y la mejor herramienta para las erupciones benignas de la piel en los niños. Los desafíos orales son seguros para los niños sin una historia de anafilaxia y se deben considerar en todos los niños que desarrollan una erupción en la piel. Menos de 7% de los niños son alérgicos cuando se exponen de nuevo. Por lo general, las reacciones son de leves a moderadas con un índice de evento menos grave que se resuelve con antihistamínicos orales y/o corticoesteroides orales. El tiempo medio entre el inicio de un desafío y la reacción es de 3.8 días. Por ende, la probabilidad de un desafío oral positivo aumenta al someterse al desafío de 5 días con una dosis terapéutica. Se sugiere que los niños con reacciones no inmediatas leves a moderadas a los beta-lactámicos se sometan a un desafío prolongado al fármaco en casa. Para mejorar la seguridad, sin embargo, se recomienda que la primera dosis se administre en el hospital, seguido por un periodo de monitoreo de al menos 2 horas.

Reactividad cruzada y resensibilización

La reactividad cruzada entre los beta-lactámicos es más frecuente en los niños que reportan reacciones inmediatas y no es común en los niños con reacciones tardías. El riesgo de resensibilización es bajo. Es innecesario repetir la prueba cutánea antes de cada curso de tratamiento.

Alergias complejas a los beta-lactámicos

En los niños con reacciones de hipersensibilidad no inmediata, se puede realizar la lectura tardía de las pruebas intradérmicas, seguido por un desafío ale fármaco en los niños con resultados negativos. En los niños con SJS, AGEP, TEN y DRESS, las pruebas de desafío con el fármaco sospechado se contraindican por el riesgo de recaída.

Recomendaciones

1. Los niños con una historia de urticaria no inmediata o erupciones maculopapulares deben someterse a una prueba de dosis en el hospital seguido por la dosis terapéutica completa por 5 días (un desafío oral prolongado). Los niños que tienen recaídas durante el desafío deben continuar con la evitación del beta-lactámico. (C)

2. Los niños con anafilaxia o una reacción inmediata a la penicilina debe someterse a una prueba cutánea por escarificación y una prueba intradérmica. Si las pruebas cutáneas son negativas, el desafío con el fármaco indicado en la reacción debe realizarse en el hospital. (C)

3. En los niños con SJS, AGEP, TEN y DRESS no deben hacerse pruebas o desafíos. Deberían evitar los beta-lactámicos de la misma clase. Sin embargo, hay un papel para la prueba y el desafío controlado que usa los beta-lactámicos de otras clases. (C)

Investigación futura

1. Identificar y validar una mayor gama de determinantes beta-lactámicos que permitan un diagnóstico in vivo e in vitro más preciso.

2. La identificación de los metabolitos de las cefalosporinas contribuirán al diagnóstico de aquellas reacciones que no causa el fármaco parental cefalosporina.

3. Investigar para el desarrollo de pruebas de laboratorios sensibles y accesibles que se puedan usar para diagnosticar la alergia al fármaco en las reacciones inmediatas y no inmediatas.

4. Se deben establecer estudios de la asociación del genoma en los pacientes con reacciones de hipersensibilidad tipo I y IV. Estas investigaciones pueden no ser útiles de forma inmediata en la práctica clínica pero permitirán la comprensión de los mecanismos subyacentes en la detección de la alergia a los beta-lactámicos.

Clinical & Experimental Allergy 

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Volume 45, Issue 2February 2015 Pages 300–327

BSACI Guideline

Management of allergy to penicillins and other beta-lactams

Authors

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• First published: 27 January 2015Full publication history

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz    Jefe y Profesor

Dra. med. Lucía Leal Villarreal        Profesor

Dra. Patricia Monge Ortega            Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann        Profesor