La verdadera prevalencia de las reacciones a la leche de vaca en los niños es difícil de saber, debido a la heterogeneidad de presentación y a los criterios diagnósticos. De forma previa, la mayoría de los estudios poblacionales definieron la alergia alimentaria con la historia clínica y al evidenciar la sensibilización y/o por pruebas de reto a alimentos, y puede que por lo tanto no captaran reacciones a los alimentos en donde la IgE no es evidente. De manera adicional, hay una falta de información del este y sureste europeo. Una de las grandes metas del proyecto EuroPrevall fue reclutar y dar seguimiento a una cohorte paneuropea de niños desde el nacimiento para valorar la incidencia acumulada, los patrones de prevalencia y la historia natural de la alergia a alimentos en la infancia temprana en toda Europa.
El estudio utilizó un acercamiento estandarizado, en particular en términos de criterios diagnósticos, y es la cohorte de nacimiento más grande en utilizar pruebas de reto a alimentos doble ciego controlado con placebo (DBPCFCs), el criterio diagnóstico más riguroso para la alergia a alimentos. El objetivo de este análisis fue definir la incidencia y la historia natural de la alergia a la leche de vaca (CMA) en los niños hasta los 2 años de edad.
Métodos
Diseño del estudio
La cohorte de nacimiento EuroPrevall reclutó niños en nueve centros a lo largo de diferentes regiones culturales y climáticas en Europa. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito firmado por los padres, y la evaluación inició desde el nacimiento, incluyó dos valoraciones de seguimiento de rutina para todos los pacientes a los 12 y 24 meses, sin importar el estatus de alergia a alimentos. Al reclutarlos, la información se colectó de acuerdo enfermedades preexistentes en los familiares de primer grado, el estatus sociodemográfico y las exposiciones ambientales. A los 12 y 24 meses, se recolectaron datos sobre la lactancia materna, las prácticas de ablactación y la ingesta de alimentos de los niños, y cualquier síntoma o signo sugestivo de enfermedad alérgica.
Procedimiento de reclutamiento
Después de obtener la aprobación ética, los centros de estudio invitaron a todas las mujeres embarazadas elegidas a participar en el estudio del mes de octubre de 2005 a febrero de 2010. Debido a la variación en el tiempo para recibir la aprobación ética y también en obtener fondos para los centros agregados, el reclutamiento inició en tiempos distintos. Los primeros centros iniciaron en octubre de 2005, y los últimos en marzo de 2007. Los centros reclutaron tanto de forma antenatal (Islandia y el reino unido), como postnatal (Alemania, Polonia, Lituania, España, Italia, Grecia) o ambas (Países Bajos). De acuerdo al protocolo de estudio, cualquier niño reclutado de forma postnatal debería tener menos de 5 días de vida al momento de ser reclutado. Cada centro reclutó entre 1,000 y 1,500 niños en un periodo promedio de 1.5 años. Los criterios de inclusión fueron una edad gestacional mínima de 34 semanas completas y una calificación de APGAR (medición cualitativa del logro obtenido por un recién nacido al adaptarse al medio ambiente externo fuera del útero, con calificaciones de 0-10) de por lo menos un siete a los 5 minutos después del nacimiento. Las familias con lenguaje o habilidades de comunicación deficientes como para darles un consentimiento informado y o con recién nacidos que participaban en estudios internacionales que examinaban atopia y enfermedades alérgicas se excluyeron del estudio.
Identificación y evaluación de niños con sospecha de CMA
Las reacciones potenciales sugestivas de enfermedad alérgica se identificaron en los cuestionarios realizados a 12 y 24 meses de seguimiento y por medio del reporte de los padres. Los reportes de los padres se alentaron por correos intermitentes acerca del estudio, para recordarles a los padres contactar a los centros de estudio si sus niños parecían tener o tenían alguna reacción ante algún alimento. Si se sospechaba alergia alimentaria, los niños se invitaban a una evaluación clínica, que incluyó examen físico, muestras de sangre para valoración de IgE específica para ciertos alimentos y/o pruebas cutáneas por escarificación (SPT). A cada caso de alergia alimentaria se le asignaron dos pacientes controles, quienes se evaluaron por medio de examen físico y niveles de IgE sérica.
Los niños se elegieron para DBPCFC a la lecha de vaca, si su sIgE a la proteína de leche de vaca era ≥0.35 KU/l y/o su SPT a leche de vaca era ≥3 mm (a menos de que el niño consumiera leche de vaca de manera regular sin síntomas); tuvieran síntomas objetivos a las 2 horas de la ingesta de la leche, o síntomas repetidos reportados por los padres después de la ingesta de leche, los cuales mejoraban con la eliminación de la leche de vaca de la dieta, bajo la dirección de un centro de estudio.
Se incitó a los niños a repetir la DBPCFC un año después de su DBPCFC inicial positiva, a menos de que ya ingirieran leche de vaca sin síntomas o signos de CMA.
Análisis de IgE sérica específica
La revisión inicial de sIgE (Phandia fx5 screening test, Thermo Fisher, Uppsala, Sweden) se siguió por un análisis para anticuerpos específicos IgE si el test de valoración era positivo (sistema Phandia ImmunoCap 250, Thermo Fisher, Uppsala, Sweden). Estas medidas se realizaron en un laboratorio central (Charité Universitätsmedizin Berlin, Germany) para todos los centros.
Prueba cutánea por escarificación (SPT)
Las SPTs se realizaron en los niños sintomáticos con solución para SPT de leche de vaca. El diclorhidrato de histamina y soluciones salinas se utilizaron como controles positivos y negativos (ALK-Abelló, Hǿrsholm, Denmark) como se describió de forma previa.
Prueba de reto a alimentos doble ciego controlado por placebo (DBPCFC)
Las DBPCFCs se realizaron con polvo de leche desnatada (Dairy Creset Group, Esher, United Kingdom, and Vreugdenhil, the Netherlands) y se cegaron con la fórmula extensamente hidrolizada (eHF) o la fórmula de aminoácidos (AAF) que los niños ya consumían. El reto con placebo contenía sólo esta fórmula. La DBPCFC consistió en 9 pasos, con dosis crecientes de proteína de leche de vaca cada 20-30 minutos. Un día de reto se calificó como reactivo bajo signos clínicos típicos inmediatos y objetivos, o síntomas que conducían a suspender el procedimiento de reto, o los cuales aparecían en no más de 2 horas después de la dosis final (urticaria, angioedema, enrojecimiento, emesis, diarrea, rinitis, conjuntivitis, tos, disnea, broncoespasmo, caída de la TA). De manera adicional, el empeoramiento del eccema 48 horas después de iniciado el reto también se calificó como reactivo, cuando se encontraba documentado y sostenido por incremento en el SCORAD de ≥10, lo cual es mayor que la diferencia clínica mínima importante (MICD). Por lo menos hubo 48 horas entre la prueba activa y el reto con placebo.
Los resultados de la DBPCFC se definieron como reactores alérgicos, tolerantes, no concluyentes (si el niño reaccionaba en ambos días de reto activo y placebo) o reactivo a placebo (si el niño reaccionaba en el reto con placebo pero no en el día de reto activo). Si una DBPCFC se determinó no concluyente, el procedimiento se repetía para establecer si el niño era alérgico o tolerante a la leche de vaca. Todos los niños que tenían DBPCFC negativa, reintrodujeron la leche de vaca a sus dietas sin ningún síntoma adverso.
Definición de caso de CMA asociada a IgE y no asociada a IgE
La CMA se basó en una definición estricta de los casos para eliminar las diferencias entre médicos y centros de estudio, al efectuar la interpretación de síntomas subjetivos tales como cólicos y cualquier cambio aparente de comportamiento. Como todas las reacciones con prueba positiva de reto pueden clasificarse como inmunológicas por naturaleza, todos los niños con una DBPCFC positiva a la leche de vaca se describieron en el manuscrito como alérgicos a la leche de vaca (CMA). Sin embargo, se observaron dos diferentes fenotipos, aquellos con IgE medible superior a la línea de diagnóstico y aquellos que no la tenían. La CMA asociada a IgE se definió como CMA con evidencia de sensibilización alérgica de acuerdo a una SPT positiva (≥3 mm de diámetro de roncha) o sIgE (≥0.35 kU/l) en cualquier momento durante el seguimiento. La CMA no asociada a IgE se definió como CMA diagnosticada por DBPCFC con sIgE a la leche <0.35 kU/l y SPT <3 mm de diámetro.
Una historia clara de anafilaxia que involucra problemas respiratorios o cardiovasculares graves se definiría como CMA sin una DBPCFC, pero ninguno de los niños incluidos en este análisis tuvo una historia clara de anafilaxia.
Análisis estadístico
La estimación del tamaño de muestra se describió de forma previa. Los análisis se limitaron a participantes con sexo y fecha de nacimiento validados. El nivel educativo se codificó en tres categorías, de acuerdo a diferencias interciudadanas de los sistemas educativos. El estatus alérgico de los padres se basó en autorreportes de diagnósticos hechos por médicos acerca de asma, rinitis alérgica, eccema y alergia a alimentos. El riesgo en el momento y bajo observación se calculó como la edad en la que se realizó el diagnóstico, o para los no diagnosticados, edad por lo menos documentada en el último seguimiento en consulta más 6 meses, se asumió que los padres reportaron los síntomas sospechosos, incluso después del último contacto con el centro de estudio.
Se calculó la tasa de incidencia de dos años respecto a las tasas de incidencia. Se estimó la probabilidad de un reto positivo para alimentos por edad, con regresión logística para cada centro de manera separada. Las estimaciones ajustadas sobre la incidencia se basaron en ajustes para posibles casos entre los niños que dejaron el seguimiento; elegidos, pero no sometidos al reto, y se asumió la misma distribución de resultados de retos que en aquellos que se retaron; y los que reaccionaron a placebo o que tuvieron resultados de reto no concluyentes. Todas las estadísticas computarizadas se realizaron con SAS 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA).
Resultados
Participantes
De todos los 12,049 niños enrolados (51.4% niños), 9,336 (77.5%) tuvieron seguimiento a dos años de edad y completaron el cuestionario de 24 meses. Las características de quienes se perdieron durante el seguimiento fueron similares a aquellos que si tuvieron seguimiento hasta los 2 años de edad. No se pudo obtener ninguna información de la cantidad de niños elegibles que no fueron parte del estudio. En cuatro de los 9 centros, se colectó información anónima (es decir, preguntas cortas sobre alergias y nivel educativo) de 2,320 padres que no quisieron participar. Los padres que no quisieron participar tenían un menor nivel educativo y eran menos propensos a tener una historia de asma, rinitis alérgica, eccema o alergia a alimentos, comparados con los padres que sí participaron.
Niños investigados por CMA
Un total de 1,928 padres contactaron los centros de estudio, al pensar que sus hijos tenían reacciones alérgicas. Seiscientos ochenta y cuatro niños adicionales con potencial enfermedad alérgica, como CMA, se indentificaron durante cuestionarios regulares de seguimiento anual. Basados en triage telefónico estandarizado, se invitó a 1,117 a recibir asesoría clínica y determinación de elegibilidad para DBPCFC. Un total de 358 niños cumplieron los criterios para participar en la DBPCFC a leche de vaca, y oscilaron de 3 (0.3% de los niños reclutados) en Grecia a 108 (11.1%) de los niños en los Países bajos. De estos, 248 (69%) participaron en al menos 1 prueba de reto contra CM. La media de sIgE y SPT para estos niños fue de 0.00 (Rango Intercuartil (IQR) 0.00-1.07) y 0.0 (0.0-3.5), de manera respectiva. Hubo 68 retos repetidos debido a un reto no concluyente o bien a un reto reactivo a placebo (n=14) o a revisión anual. Por lo tanto, un total de 316 retos de CM se realizaron en estos niños. De ellos, 60 fueron positivos, 242 negativos, 6 no concluyentes y 8 categorizados como reactores a placebo. Una DBPCFC confirmó CMA en 55 casos (22% de 248). La media de sIgE y SPT para estos individuos fue de 1.11 (IQR 0.00-5.59) y 3.5 (0.0-5-5.5), de manera respectiva. Los padres de 110 (31%) de los niños no permitieron que se realizara la DBPCFC. Su media de sIgE y SPT fue de 0.40 (IQR 0.00-1.30) y 0.0 (0.0-0.0), de manera respectiva.
Índice total de CMA
La incidencia en bruto de CMA confirmada en Europa en los primeros dos años de vida fue de 0.54% [intervalo de confianza de 95% (CI) 0.41-0.70]. Después de ajustar para niños que se eligieron pero no se sometieron a retos, reactores a placebo o que tenían resultados no concluyentes de reto, o perdidos para seguimiento (todos por el centro), la incidencia ajustada fue de 0.74% (CI 95% 0.56-0.97%), con rango de 0.00%-1.29% entre los centros.
CMA asociada a IgE
La incidencia en bruto de la IgE asociada a CMA fue de 0.44% (CI 95% 0.31-0.57) con incidencia ajustada de 0.59% (CI 95% 0.31-0.57) con una incidencia ajustada a 0.59% (CI 95% 0.43-0.80) Las incidencias en países individuales fueron relativamente similares excepto por Grecia que no tuvo casos [0.00% (95% CI 0.00-0.42%)] e Italia y Lituania con uno y dos caso, de manera respectiva. En Islandia, Alemania, España y Lituania, cada niño con DBPCFC positiva tuvo una prueba sérica positiva para sIgE a la leche de vaca.
CMA no Asociada a IgE
Solo UK, los Países Bajos, Polonia e Italia identificaron niños con CMA no asociada a IgE. La incidencia ajustada tuvo un rango de 0.13% (CI 95% 0.0-0.6%) en Italia a 0.72% (CI 95% 0.3-1.5%) en UK fueron CMA no asociadas a IgE, que fue más prevalente que la CMA asociada a IgE (56.3% vs 43.7%) (Tabla 2).
Signos y síntomas durante la DBPCFC
Diecisiete niños (30.9%) con CMA completaron las 9 dosis del reto. Todos excepto uno desarrollaron síntomas o signos dentro de las 2 horas siguientes de la última dosis del reto, que involucraron piel, nariz, faringe o sistema respiratorio. Tan solo un niño se diagnosticó con empeoramiento del eccema. El diagnóstico se realizó después de que el reto hubiera terminado por más de 2 horas con diferencia de SCORAD de 10 unidades. Los síntomas y signos reportados difirieron entre niños con y sin IgE para la leche de vaca. La mayoría de los niños con CMA asociada a IgE presentaron síntomas o signos cutáneos, mientras que los niños con CMA no asociada a IgE tuvieron más síntomas del tracto digestivo.
Edad de introducción de la leche de vaca y desarrollo de CMA
La leche de vaca se introdujo a la dieta de la mayoría de los niños en el primer año de vida.
Desarrollo de tolerancia un año después del diagnóstico
Un total de 32/55 (58.1%) de niños con CMA se reevaluaron un año después del diagnóstico por DBPCFC. Los rangos de reevaluación para los centros separados fueron de 0% (Lituania e Italia) a 80% (Países Bajos). Veintidós de los niños reevaluados (68.8%, CI 95% 50.0-83.9%) se volvieron tolerantes a la lecha de vaca. Todos los participantes con CMA no asociada a IgE toleraron la leche de vaca en la reevaluación, pero sólo 13 (56.5%) de los 23 participantes con CMA asociada a IgE se volvieron tolerantes.
Discusión
La cohorte de nacimiento EuroPrevall es el estudio longitudinal y observacional más largo, y el primero en proveer información confiable e internacionalmente comparable sobre la incidencia de CMA confirmada asociada y no a IgE, así como la dieta. Se encontró una incidencia de CMA de 0.54% (0.74% ajustado) a lo largo de Europa en los primeros dos años de vida donde los niños más afectados fueron aquellos que tienen anticuerpos séricos sIgE a la leche de vaca.
Variabilidad en la incidencia y tipo de CMA a lo largo de Europa
En este estudio, el ajuste de incidencias de CMA por prueba de reto fue de un rango de 0% a 1.3% donde países del sureste de Europa tuvieron los menores estimados. Estos resultados fueron similares a aquellos reportados en un metaanálisis con prevalencia estimada de 0.6% (CI 95% 0.5-0.8). En esta cohorte paneuropea, las incidencias de CMA difirieron entre países. Grecia tuvo la menor incidencia (0%), y mientras esto es de alguna manera sorprendente, se considera un hallazgo válido ya que hubo adherencia al protocolo, ningún padre de los niños elegidos declinó a la DBPCFC. Y el retraso real entre elegibilidad y reto fue de tan solo 2 meses. La variación observada en la prevalencia pudo deberse a diferencias en la dieta materna, prácticas de ablactación, dieta infantil, epigenética o factores del medio ambiente. La evaluación de varios riesgos potenciales y factores protectores de CMA es compleja y será parte de análisis futuros.
En esta cohorte, 84% de los niños confirmados con CMA reaccionaron a la DBPCFC con síntomas o signos cutáneos, 20% respiratorios y 18% gastrointestinales. Una cohorte de nacimiento danesa mostró un patrón diferente de síntomas: 64% cutáneos, 59% gastrointestinales y 33% respiratorios. Si las reacciones clínicas a la leche de vaca no cambiaron en los últimos 20 años, otra explicación pudiese ser que en EuroPrevall los retos orales de alimento iniciaron a dosis bajas de proteínas y leche de vaca, a diferencia del estudio danés. Por lo tanto, los signos que detuvieron el reto fueron los indicadores tempranos de reacciones, por lo general síntomas cutáneos. De cualquier manera, un análisis reciente de 330 niños con reacciones de CMA confirmadas por DBPCF en Alemania, mostró 91% de signos o síntomas cutáneos, descubrimientos parecidos a los de esta cohorte paneuropea.
Los descubrimientos noveles de este estudio a lo largo de Europa demostraron que la CMA se asocia de manera primordial a la IgE, excepto en UK y los Países Bajos, en donde casi la mitad de los niños afectados se consideraron CMA no asociada a IgE. La presencia de sIgE en la CMA confirmada por DBPCFC se evaluó rara vez en estudios poblacionales, pero descubrimientos similares como los vistos en niños de EuroPrevall de UK y los Países Bajos se reportaron en un estudio de Israel.
Desarrollo de tolerancia a la leche de vaca
En este estudio, 69% de los niños con CMA confirmada toleraron la leche de vaca en el año de diagnóstico (hasta la edad de 30 meses), similar al estudio de cohorte de nacimiento danesa, en donde la tolerancia se desarrolló en 56% y 77% a los 1 y 2 años de edad, de manera respectiva, y en los rangos con medidas más altas como 25 a 77 % a 2 años y 19-82% a los 4 años. De cualquier manera, investigaciones posteriores incluyeron pacientes (niños) externos de las clínicas, quienes estaban más propensos a estar afectados de manera grave y que por lo tanto no son comparables a esta muestra de estudio de la población general. Más allá de esto, los datos del EuroPrevall se colectaron de forma prospectiva con métodos altamente estandarizados, mientras que los datos de los pacientes externos se colectaron de manera retrospectiva de expedientes clínicos. De forma adicional, a todos los niños del EuroPrevall con CMA se les ofreció una DBPCFC anual sin tomar en cuenta sus resultados del test alergia de seguimiento.
Al considerar participantes con CMA asociada y no a IgE de manera separada en la cohorte de nacimiento EuroPrevall, 57% de estos niños reevaluados con CMA asociada a IgE y 100% de los CMA no asociada a IgE toleraron la leche de vaca cuando se retaron de nuevo después de un año. Este notable mejor pronóstico de la CMA con ausencia de sIgE se observó en publicaciones anteriores. Además, la mayoría de los niños con CMA no asociada a IgE que se volvieron tolerantes, presentaron síntomas y signos cutáneos. Esto también de acuerdo con descubrimientos recientes de USA.
Limitaciones potenciales
La incidencia de CMA en esta cohorte de nacimiento fue menor que en algunos estudios previos basados en retos orales a alimentos. Esto puede reflejar una infraestimación de la incidencia en este trabajo debido a varios factores. Primero, un diagnóstico de CMA en este estudio se basó tanto en síntomas tempranos (>2 horas) objetivos o bien cutáneos, gastrointestinales, respiratorios o bien, documentados de presentación tardía como empeoramiento del eccema (≥2 horas). Unos pocos niños, que se consideraron como los que tienen reacciones adversas a la leche de vaca reportados por el pediatra del centro de estudio no cumplieron los criterios de acuerdo a este protocolo de estudio y por lo tanto no se consideraron como pacientes con CMA. Estos niños difirieron de los niños que sí cumplieron con los criterios: mostraron síntomas subjetivos repetidos (por ejemplo, cólicos, cambios de comportamiento) durante o después de la DBPCFC o síntomas tardíos (>2 horas después del término del reto) objetivos diferentes al empeoramiento del eccema. Una segunda razón para una posible infraestimación de la incidencia es que 30% de los niños declinaron la DBPCFC y no pudieron confirmarse como con CMA. De cualquier forma, los que se salieron de la DBPCFC se incluyeron en los cálculos para ajuste de la incidencia de la CMA, y estos son más propensos a representar la incidencia actual de CMA en los centros de estudio. Por último, el tiempo retrasado entre la valoración clínica y la prueba de reto (llamado retraso de reto) significa que algunos niños que tuvieron CMA pudieron haberla superado al momento en que se realizó su DBPCFC. Esto pudo significar que no se diagnosticaron como pacientes con CMA cuando de hecho si lo fueron. Esto hubiera llevado a una incidencia infraestimada.
También afectó la incidencia el considerable número de padres que no estuvieron de acuerdo con la prueba de reto a alimentos ya que redujo la representatividad del reto en la población cuando se comparó con la población estudiada. Esto fue particularmente el caso para el estudio del centro en Vilnius (Lituania), el cual, de acuerdo al personal local del estudio, varias veces experimentó dificultades en convencer a los padres de regresar al centro en otro día para las pruebas de reto de alimentos.
Estos hechos y la falta de datos sobre el número y características de los niños elegibles nacidos en cada uno de los centros y que no tomaron parte en el estudio significaron el alcance de cualquier sesgo en la selección que ocurrió pero no se pudo cuantificar. Sin embargo, ya que toda la cohorte de nacimientos tendió ser de madres de mayor edad, mejor educadas que viven en un ambiente no rural, es aparente que hubo al menos un sesgo en la selección que significa que la aplicación de estos hallazgos del estudio a la población general debe realizarse con cuidado.
Una limitación adicional del estudio fue que no se pudo hacer el reto subsecuente a un suficiente número de niños con CMA para estar más seguros con la proporción de niños que desarrollaron la subsecuente tolerancia a la leche de vaca. Hubo diferencias específicas de los centros en la reevaluación, donde esos centros en los que no se asoció la enfermedad a IgE por lo general realizaron más pruebas de reto a los niños que los centros en los que hubo CMA asociada a IgE. Los niños con alergia asociada a IgE tuvieron reacciones más graves con el reto que los que no tenían IgE, y esto puedo resultar en padres de niños con CMA asociada a IgE que no desearon que sus hijos tuvieran una prueba de reto de seguimiento. Estos niños son los menos propensos a convertirse en tolerantes a la leche de vaca, y por lo tanto, la tasa de observación de tolerancia adquirida de 69% de los niños con CMA pudo haberse sobreestimado. Esto de cualquier forma, puede estar mediado por el hecho de que algunos niños no acudieron a su reto de seguimiento porque experimentaron una reacción reciente a la leche.
Conclusiones
La cohorte de nacimiento EuroPrevall empleó un protocolo diagnóstico estricto para la alergia a alimentos a lo largo de 9 centros de Europa de diferentes regiones climáticas y culturales para generar la primera y más confiable incidencia multinacional de datos en CMA. Se mostró que la incidencia de CMA a lo largo de Europa en los primeros dos años de vida fue <1% (con rango de 0% a 1.3%) donde los infantes más afectados fueron aquellos con CMA asociada a IgE.
La CMA tiene un buen pronóstico con dos tercios de los niños afectados que se vuelven tolerantes en el primer año después del diagnóstico. Este desarrollo de tolerancia difirió de acuerdo a la presencia de sIgE a la leche de vaca: 57% de los niños con CMA asociada a IgE toleraron la leche de vaca y 100% de los niños con CMA no asociada a IgE.
Centro regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Lissette Ramos Valencia Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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