La importancia de la subfenotipificación del asma se reconoce por los médicos desde hace más de un siglo y evolucionó desde fenotipos de asma inducida por gatillos, como el asma inducida por alérgenos y el asma exacerbada por aspirina; a los fenotipos de acuerdo a los síntomas clínicos (por ejemplo, el asma con tendencia a la exacerbación, el asma con obstrucción fija del flujo aéreo) hasta los fenotipos que se distinguen por biomarcadores (por ejemplo, el asma eosinofílica, el asma no eosinofílica). Muchos individuos con asma tienen enfermedad no controlada, que se asocia con una carga económica elevada y deterioro de la calidad de vida. Por lo tanto, el éxito del tratamiento es crucial y requiere el diagnóstico y la caracterización correctos de la enfermedad. Dado que el asma es una enfermedad heterogénea, la fenotipificación es un paso importante hacia mejores tratamientos y, en última instancia, hacia la medicina personalizada.
Además de los fenotipos clínicos de asma que se describen en esta edición de El Journal de Alergia e Inmunología Clínica: en la Práctica; es decir, el asma alérgica, el asma exacerbada por aspirina, el asma no alérgica, el asma relacionada con la infección y el fenotipo preasmático de la infancia; muchos otros fenotipos clínicos del asma se describen en la literatura. La mayoría de estos fenotipos clínicos están mal definidos y son difíciles de identificar como entidades separadas y poco, o nada, se sabe acerca de su fisiopatología subyacente. En esta revisión, estos otros fenotipos clínicos se clasifican en “fenotipos inducidos por gatillos”, “fenotipos de acuerdo a síntomas” y “fenotipos de acuerdo a biomarcadores”.
FENOTIPOS DE ASMA INDUCIDA POR GATILLOS
Asma ocupacional
El asma ocupacional es un fenotipo de asma clínicamente distinguible causado por exposiciones en el lugar de trabajo y es diferente del asma exacerbada por el trabajo, que es asma preexistente o concurrente y empeorada por factores ocupacionales. Los factores de riesgos para algunos tipos de asma ocupacional incluyen atopia y factores genéticos. El tabaquismo también puede desempeñar un papel en el inicio del asma ocupacional. El asma ocupacional puede ser causada por sensibilizadores (asma ocupacional inducida por sensibilizadores) o irritantes (asma ocupacional no sensibilizador). Con el asma ocupacional inducida por sensibilizadores, los sujetos se sensibilizan a agentes tanto de peso molecular alto (>10 kD) como de peso molecular bajo (<10 kD). Se reconocen cientos de causas distintas de asma ocupacional.
Los agentes de peso molecular alto, por lo general proteínas, causan una respuesta inmunológica alérgica con anticuerpos IgE específicos. Este tipo de asma ocupacional a menudo se asocia con rinitis alérgica. Los agentes de peso molecular bajo por lo general son sustancias químicas (por ejemplo, diisocianatos). Todavía no se comprende el mecanismo del asma inducida por agentes de peso molecular bajo. Los sujetos con asma ocupacional tienen síntomas respiratorios que comienzan al inicio de la jornada de trabajo, progresan durante el día y, en algunos casos, persisten durante la noche. Por lo general, los síntomas desaparecen durante el fin de semana y días festivos. Los trabajadores primero deben sensibilizarse, lo cual puede tomar semanas o años, antes de que los síntomas se manifiesten con la exposición al agente incriminado, en este caso, un sensibilizador. Aproximadamente 10% de todos los trabajadores que están expuestos a agentes sensibilizadores desarrollan asma ocupacional de manera eventual.
El asma ocupacional “no sensibilizante” o el asma ocupacional inducida por irritantes son causadas por exposición de las vías aéreas a irritantes en el lugar de trabajo. No involucra un proceso de sensibilización, y, por lo tanto, no hay un periodo de latencia. Este tipo de asma ocupacional se presenta, por ejemplo, con trabajadores expuestos a productos de limpieza y granjeros expuestos a amonio y polvos orgánicos. La presentación clínica, la prevención y el tratamiento del asma exacerbada por el trabajo son similares a los del asma ocupacional inducida por sensibilizantes. El diagnóstico del asma ocupacional se basa en una historia clínica recabado de forma cuidadosa y mediciones del flujo pico después de la exposición y después de 2 semanas de no exponerse. El reto de inhalación específico es el criterio estándar, aún cuando este método utiliza menos debido a la escasez de instalaciones o preocupaciones acerca de los riesgos que conlleva realizarlos. Los estudios que utilizan las células inflamatorias en la expectoración o la fracción espirada de óxido nítrico (FeNO) son de utilidad limitada en el diagnóstico del asma ocupacional, aún cuando esta última podría ser de valor en la predicción de desenlaces clínicos. La prevalencia exacta del asma ocupacional es desconocida y varía entre las ocupaciones, aunque se estima que hasta 15% de todos los casos nuevos de asma de inicio en el adulto tienen relación con el trabajo.
Asma inducida por humo de cigarro
El humo del cigarro puede agravar los síntomas del asma y empeorar el control de la enfermedad. Los individuos fumadores y con diagnóstico de asma presentan más síntomas de tos y flema, tienen más visitas no programadas de atención de salud y reciben más cursos de rescate con corticoesteroides orales. Más aún, exhiben una disminución más rápida de la función pulmonar y el asma es más refractaria a corticoesteroides, tanto orales como inhalados. Además, fumar aumenta la gravedad de asma. De manera asombrosa, la prevalencia de fumadores con asma es similar a la de fumadores sin asma, entre 20% y 35%. Además, cada vez hay más pruebas de que la exposición al humo del cigarrillo también puede ser una causa de asma. Estudios poblacionales de cohorte identificaron una mayor prevalencia de asma y de hiperreactividad de las vías respiratorias en la población fumadora. En los adultos con alergia, fumar es un factor predictivo para el asma de nuevo inicio y entre sujetos con asma de nuevo inicio, aquellos con historia de tabaquismo desarrollan asma más grave. El análisis de estos datos sugiere que la presencia de sustancias específicas en el humo del cigarrillo quizá activen vías similares a otros sensibilizadores tales como alérgenos o químicos de peso molecular bajo. Esta hipótesis se refuerza por la observación de que fumar, cuando se tiene diagnóstico de asma, se asocia con niveles más altos de IgE, lo que se asemeja a la respuesta inmune de los sujetos con asma atópica.
También, la exposición pasiva al humo del tabaco se asocia con el desarrollo y la gravedad del asma en niños. Fumar de manera regular aumenta el riesgo de asma en los adolescentes, en especial entre los adolescentes sin alergia y las personas expuestas al tabaquismo materno durante el periodo in útero. Un análisis post-hoc de la cohorte de niños del estudio Resultados de la Epidemiología y la Historia Natural del Asma y Regímenes de Tratamiento encontró 5 grupos de niños con asma difícil de tratar o grave, uno de los cuales podía distinguirse por la exposición al humo de tabaco. Incluso el tabaquismo materno durante el embarazo puede desempeñar un papel en la aparición del asma en los niños. Dos grandes estudios longitudinales de seguimiento de 14 y 20 años, de manera respectiva, demostraron que el tabaquismo materno durante el embarazo es un factor de riesgo importante para el desarrollo de asma en la descendencia. Un hallazgo importante es que aproximadamente 50% de las mujeres embarazadas que fuman, no dejan de fumar durante el embarazo. Por lo tanto, aunque el fenotipo de asma inducida por humo de cigarrillo aún no se acepta de manera amplia, hay pruebas suficientes que el humo del cigarrillo agrava el curso de la enfermedad y desempeña un papel en la aparición del asma, tanto en los niños como los adultos.
Asma inducida por contaminación del aire
El asma inducida por contaminación del aire es aún menos reconocida que la inducida por el humo del cigarrillo. La contaminación atmosférica, en particular, la contaminación exterior producida por la industria y por el tráfico terrestre y aéreo se sabe que empeora el control del asma y contribuye al desarrollo de la enfermedad de nueva aparición. Un estudio europeo estima que 14% de la incidencia del asma y 15% de las exacerbaciones de asma en la infancia se relacionan con la exposición a contaminantes del tráfico terrestre. Similar a los agentes ocupacionales y el humo del cigarrillo, la contaminación del aire exterior parece contribuir al asma de 2 maneras: primero, como un factor agravante, y en segundo lugar, como causa de asma. Los contaminantes del tráfico tienen la mayor concentración a 150 m de una carretera. Esta concentración se mantiene alta hasta una distancia de 300 m, después de lo cual disminuye de manera marcada.
Estudios epidemiológicos utilizaron estas cifras para confirmar la hipótesis de que la contaminación del aire por el tráfico desempeña un papel en el desarrollo del asma en los niños y los adultos. Estos estudios encuentran una mayor prevalencia de sibilancias en los niños que viven a menos de 100 m de una carretera principal, así como en los niños que van a la escuela en la mismas circunstancias.
Además, la contaminación por tráfico aéreo correlaciona con el asma del adulto entre individuos que nunca fumaron, lo que se asemeja a los resultados de los estudios que investigaron el efecto de la exposición a otras sustancias tóxicas, como el humo del cigarrillo y agentes ocupacionales de peso molecular bajo.
Los contaminantes como el ozono, el óxido de nitrógeno y la materia particulada de <2.5 mm de diámetro, pueden inducir hiperreactividad e inflamación neutrofílica de las vías aéreas; sin embargo, el mecanismo es desconocido. Los probables contaminantes del aire causan daño oxidativo a las vías respiratorias, lo que conduce a inflamación, remodelación y un aumento del riesgo de sensibilización. Aún está por confirmarse que el asma inducida por contaminación del aire represente un subfenotipo independiente. Si es así, este fenotipo puede ser más común en las próximas décadas, a consecuencia de los procesos globales de urbanización.
Asma inducida por el ejercicio
El asma inducida por el ejercicio, también referida como broncoconstricción inducida por el ejercicio, se presenta en individuos con asma de cualquier fenotipo o gravedad y es causada por el enfriamiento y secado de las vías aéreas asociados con el ejercicio, un estímulo potente para la broncoconstricción. Sin embargo, el término fenotípico “asma inducida por el ejercicio”, se refiere principalmente a los deportistas de élite quienes desarrollan broncoconstricción con el ejercicio prolongado e intenso, pero que nunca antes tuvieron asma. El entrenamiento de alta resistencia a largo plazo en la formación de los atletas de élite, en particular bajo ciertas condiciones ambientales, se asocia con un riesgo mayor de desarrollar asma e hiperreactividad de las vías aéreas. Por ejemplo, los esquiadores olímpicos de campo abierto se exponen de maneta constante al aire seco y frío, mientras que los atletas de pista de hielo y nadadores competitivos se exponen a contaminantes intramuros. Los corredores de larga distancia pueden exponerse a niveles altos de aeroalérgenos y ozono. Los atletas a menudo tienen inflamación neutrofílica o eosinofílica de la vía aérea, según el tipo de deporte.
Los síntomas clínicos del asma inducida por el ejercicio incluyen sibilancias, falta de aire, disnea, tos, opresión torácica de 5 a 10 minutos después del ejercicio. El diagnóstico se basa en una disminución de 10% del VEF1 30 minutos después del ejercicio en comparación con el VEF1 previo al ejercicio. Este cambio puede ser seguido por un período refractario con duración hasta de 4 horas, durante el cual el ejercicio causa menos broncoconstricción. Los síntomas pueden revertirse con agonistas de acción corta β2-adrenérgicos. La prevalencia del asma inducida por el ejercicio en atletas de élite varía de 10% a 50% en aquellos sin diagnóstico previo de asma y hasta 90% en aquellos con asma preexistente. Estos números pudieran ser sobreestimaciones, ya que los atletas élite pueden tener una percepción diferente de la disnea que los atletas no élite, lo que resulta en una mayor prevalencia de la enfermedad.
FENOTIPOS DE ACUERDO A LOS SÍNTOMAS
Asma con tendencia a la exacerbación
Este fenotipo de asma se caracteriza por exacerbaciones frecuentes de asma, definidas como episodios de “deterioro del asma que requieren el uso de corticoesteroides sistémicos para prevenir un resultado grave”. No existe una definición consistente de exacerbaciones “frecuentes”, pero de forma común se consideran más de 2 o 3 durante un año, de acuerdo a la definición incluida en los Lineamientos Internacionales de Asma Grave de 2014. Estas exacerbaciones representan una gran carga tanto económica y física para el paciente y el sistema de atención médica. Cada año, cerca de 500,000 hospitalizaciones y 2,000,000 de visitas al servicio de emergencias se deben a las exacerbaciones del asma en los Estados Unidos. Por lo tanto, se considera importante distinguir un fenotipo asmático caracterizado por exacerbaciones frecuentes en leve, moderada y grave.
El diagnóstico del fenotipo de asma propensa a la exacerbación se basa principalmente en la frecuencia del uso de corticoesteroides orales, las visitas al servicio de urgencias y las hospitalizaciones. Las características de los pacientes con exacerbaciones frecuentes se describieron de forma inicial por Veen y colaboradores en 2000, quienes demostraron que los exacerbadores frecuentes en comparación con los que tienen asma de la misma gravedad pero estable, tenían obstrucción de las vías aéreas más periféricas. Los resultados de otro estudio mostraron que dichos sujetos con asma difícil de tratar y exacerbaciones recurrentes tenían más comorbilidades, como rinosinusitis crónica, infecciones recurrentes del tracto respiratorio, obesidad, apnea obstructiva del sueño y psicopatologías.
La identificación de exacerbadores frecuentes como un fenotipo independiente se confirmó por un análisis de conglomerados de una población de asma grave por el Programa de Investigación del Asma Grave del Instituto Nacional del Corazón, el Pulmón y la Sangre. Ellos encontraron un conglomerado que se caracterizó por exacerbaciones frecuentes e inflamación eosinofílica persistente tanto en la sangre como en el lavado broncoalveolar a pesar del uso de dosis altas de corticoesteroides sistémicos. El análisis de individuos con asma de difícil control en el estudio Resultados de la Epidemiología y la Historia Natural del Asma y Regímenes de Tratamiento así como varios otros estudios, muestran que la tasa de exacerbaciones se asocia de forma independiente con el riesgo para una exacerbación futura, lo que sugiere que este fenotipo de asma es consistente en el transcurso del tiempo. No es clara la prevalencia del fenotipo con tendencia a las exacerbaciones; sin embargo, un estudio publicado de forma reciente encontró que 30% de los sujetos con asma grave y 2.5% de las personas con asma leve a moderada son exacerbadores frecuentes.
Asma con obstrucción persistente del flujo aéreo
El asma con obstrucción persistente al flujo aéreo como característica clave de un fenotipo específico de asma fue sugerido por Brinke y colaboradores y confirmado por estudios de análisis de conglomerados tanto en Europa como en Estados Unidos. Este tipo de asma se caracteriza por “obstrucción fija del flujo aéreo”, definida como limitación del flujo aéreo que no es completamente reversible tras la administración de un broncodilatador; que puede mejorar después del tratamiento con dosis altas de corticoides sistémicos. Los sujetos con obstrucción fija del flujo aéreo a menudo tienen asma de inicio en la vida adulta, son hombres, no atópicos, con pocos síntomas diarios, y eosinofilia persistente en la expectoración. Los resultados de algunos estudios indican que la infección por Chlamydia pneumoniae podría ser una causa subyacente de una disminución acelerada de la función pulmonar con el asma. Este fenotipo se debe distinguir de los sujetos con asma que tienen limitación del flujo aéreo persistente debida a factores distintos de la inflamación eosinofílica, tales como el humo de tabaco o las exposiciones ocupacionales, una función pulmonar reducida en el inicio de la vida adulta, y el asma de larga evolución.
Varios estudios de sujetos con asma de difícil control o grave, así como asma de inicio en la vida adulta mostraron una variación de prevalencias de este fenotipo de hasta 60%. Hay evidencia de que un “fenotipo de asma con tendencia a las exacerbaciones” podría de manera eventual evolucionar a un “fenotipo con obstrucción fija del flujo aéreo” debido a que las exacerbaciones frecuentes se asocian con un deterioro progresivo más rápido del VEF1.
Asma - variante tos
La tos es un síntoma común de asma, y, a pesar de que se suele acompañar de otros síntomas, como sibilancias y disnea, se puede presentar como el único síntoma. Este subtipo se conoce como “asma variante tos”. Los sujetos con asma variante tos se cree que representan un diferente fenotipo de las personas con asma alérgica clásico o con bronquitis eosinofílica. Esto se basa, primero, en la ausencia de disnea y sibilancias y, en segundo lugar, en la presencia de células tipo mastocitos localizadas en el músculo liso de las vías respiratorias, que se demostró se asocian con hiperreactividad de las vías respiratorias. La demostración de hiperreactividad bronquial a estímulos inespecíficos, la inflamación eosinofílica las vías respiratorias, y una respuesta favorable al tratamiento del asma, por lo tanto, son clave para el diagnóstico de este fenotipo. Múltiples estudios muestran que 30% a 60 % de sujetos adultos que son no fumadores y con tos crónica tienen asma variante tos.
Asma de inicio en el adulto
Muchos estudios identificaron asma de inicio en el adulto como un fenotipo independiente, ya sea por la observación clínica o con análisis supervisados y no supervisados de grupos. Un editorial de El Lancet en 1971 indicó que el asma del adulto debe distinguirse del asma de aparición infantil. El asma de inicio en el adulto tiene un curso más crónico y es más a menudo no atópica que en el asma de aparición en la infancia; la eosinofilia en el esputo se asocia con ambos tipos. En contraste con el asma de aparición infantil, la frecuencia de las exacerbaciones no disminuye con la edad y el pronóstico es peor. Otros estudios confirmaron que los sujetos con asma del adulto son menos atópicos y tienen una disminución más rápida de la función pulmonar, tasas inferiores de remisión, y un peor pronóstico. Miranda et al en 2004 mostraron que sujetos con asma grave de inicio en la infancia tenían de forma significativa más sensibilidad a alérgenos y síntomas alérgicos que los sujetos con asma de inicio tardío (>13 años). En contraste, los sujetos con asma grave de inicio tardío tenían una menor función pulmonar a pesar de una duración más corta de la enfermedad. Aquellos con eosinófilos persistentes en biopsias bronquiales de cualquier edad de inicio tuvieron de forma significativa más síntomas de asma. Haldar et al y el Programa de Investigación del Asma Grave del Instituto Nacional del Corazón, el Pulmón y la Sangre utilizaron análisis de grupos para identificar fenotipos de asma. Encontraron 2 diferentes fenotipos de asma de inicio tardío, uno se caracteriza por la obesidad y el sexo femenino, y el otro por la inflamación activa de las vías respiratorias, la limitación fija del flujo aéreo, el sexo masculino, y mayor duración. Debido a que el asma de inicio en el adulto tiene una tasa baja de remisión y a menudo es más grave, una gran proporción de sujetos con asma grave desarrolla su enfermedad en la edad adulta. La prevalencia de aquellos con asma de inicio tardío en centros de atención terciaria puede ser tan alta como 40% de la población total del asma.
El fenotipo del obeso asmático
La prevalencia de la obesidad y el asma aumentó en la década pasada, y muchos estudios investigaron la relación entre estas 2 condiciones, examinado en otro lugar. Ellos mostraron una mayor prevalencia de asma con sujetos que eran obesos y los que tenían sobrepeso, que llevó a la aceptación general de que el asma en obesos (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m2) representa un fenotipo distinto.
Al menos 3 análisis diferentes de grupos muestran que la obesidad es una característica distintiva de un fenotipo específico, en particular con las mujeres con enfermedad de aparición en la adultez. Esto concuerda con la observación de que la obesidad también es un factor de riesgo de nueva aparición de asma en los adolescentes.
Varios estudios de población encontraron la razón de probabilidad de asma entre 1.6 y 3.0 en adultos obesos. La incidencia se relacionó de manera lineal con el índice de masa corporal: es decir, cuanto mayor es el índice de masa corporal, hay mayor es el riesgo de desarrollar asma. El riesgo de obesidad asociada a asma fue mayor para las mujeres que para los hombres y en asma no atópica versus atópica. También, un peso mayor en los niños se asoció con un riesgo mayor de asma. Ésta es aún una determinante clínica más fuerte para el desarrollo de asma que otras variables clínicas, fisiológicas, o inflamatorias. Sujetos con el fenotipo de asmáticos obesos carecen de la inflamación eosinofílica de la vía aérea y con frecuencia son difíciles de controlar con respuestas variables a los tratamientos médicos convencionales. De hecho, los resultados de los estudios mostraron que el IMC se relaciona de manera inversa con eosinofilia en el esputo y la FeNO y de forma positiva se asocia con la presencia de factores de comorbilidad y una función pulmonar reducida. La prevalencia de pacientes con asma y con un IMC de 30 kg/m2 fue de 21% en una cohorte holandesa de asma difícil control o grave, mientras que fue de 48% en el Reino Unido en un grupo similar.
FENOTIPOS DE ACUERDO A BIOMARCADORES
Los indicadores no invasivos de la inflamación de las vías respiratorias que se encuentran en muestras de biopsia de los bronquios, esputo inducido, sangre periférica, o el aire exhalado también se utilizan para identificar fenotipos de asma que pueden requerir terapias dirigidas específicas.
Asma eosinofílica
La inflamación eosinofílica de las vías respiratorias se produce en todos los grupos de edad, en asma moderada a grave, y en asociación con asma alérgica así como fenotipos no alérgicos. El término “asma eosinofílica” se refiere al asma con eosinófilos elevados en especímenes de biopsia bronquial, esputo inducido, o sangre periférica, con o sin terapia concomitante con corticoesteroides inhalados. En sujetos que nunca usaron corticoesteroides, el asma eosinofílica se define como la presencia de >2% de eosinófilos del recuento total de glóbulos blancos en el esputo inducido, mientras que, con tratamiento en dosis altas de corticoesteroide inhalado, se utilizan umbrales de 2% a 4% para identificar este fenotipo.
Debido al acceso limitado al esputo, la eosinofilia en sangre periférica se utiliza cada vez más para identificar este fenotipo. En 2014, un estudio de sujetos con asma no controlada en terapia de mantenimiento de corticoesteroides inhalados identificó el punto óptimo de corte para la presencia de eosinofilia en sangre en 2.7% y la cuenta absoluta de eosinófilos en sangre en 260 células/ml, aunque también se propuso un valor en la cuenta de eosinófilos tan bajo como 150 células. De manera sorprendente, la eosinofilia en sangre periférica parece ser un mejor predicho de respuesta al anticuerpo anti IL-5 mepolizumab que la eosinofilia en esputo.
Los estudios que utilizaron análisis de grupos identificaron un fenotipo de asma eosinofílica e incluso distinguieron entre 2 diferentes fenotipos eosinofílicos: 1 con concordancia entre los síntomas y la eosinofilia de las vías respiratorias, caracterizado por inicio en la infancia y alergia a los aeralérgenos (“asma alérgica de inicio temprano”), y 1 con falta de concordancia entre los síntomas y la eosinofilia de las vías respiratorias, caracterizado por pocos síntomas, enfermedad atópica de aparición tardía, y con o sin limitación persistente del flujo aéreo (“asma eosinofílica de inicio tardío”). La eosinofilia en esta última categoría parece ser más refractaria a los corticoesteroides inhalados. Se sugiere que la eosinofilia en estos 2 fenotipos está mediada por vías diferentes no mutuamente exclusivas. La primera se dirige por células Th2 adaptativas específica al alérgeno, y la segunda se dirige por células linfoides innatas independientes del alérgeno. Ambos producen IL-5, una citocina que recluta eosinófilos de la médula ósea y promueve la persistencia y la activación de estas células.
La presencia de eosinófilos en los sujetos con dosis altas de corticoesteroides orales o inhalados se asocia a menudo con la enfermedad sintomática y propensa a excerbaciones. La dosificación de los corticoesteroides inhalados u orales según el nivel de eosinófilos en esputo disminuye las exacerbaciones en comparación con las evaluaciones estándar de acuerdo a las guías, lo cual fortalece la asociación de las exacerbaciones con los eosinófilos. Esta mejoría en los parámetros clínicos, específicamente asociada con la reducción de los eosinófilos, se confirmó en una serie de estudios con el antagonista de IL-5 mepolizumab, en la que las reducciones de eosinófilos en el esputo disminuyeron el número de exacerbaciones graves y permitieron la disminución gradual de los corticoesteroides. La eosinofilia en el “asma eosinofílica de inicio tardío” se asocia en gran manera con sensibilidad a la aspirina, rinosinusitis crónica, y poliposis nasal. El análisis de los datos también sugiere que la inflamación eosinofílica persistente versus “asma no eosinofílica” se asocia con un IMC más bajo.
La prevalencia de asma eosinofílica en diferentes estudios va de 36% a 67% de los sujetos que no habían usado corticoesteroides inhalados y 17% a 39% de los sujetos que se trataron con corticoesteroides inhalados. Sin embargo, la prevalencia en asma grave puede ser tan alta como 45%. Los pacientes con este fenotipo continuaron con inflamación eosinofílica de las vías respiratorias después de 5 a 6 años, lo que sugiere mecanismos subyacentes persistentes. Sin embargo, el número de eosinófilos puede disminuir si las dosis de corticoesteroides sistémicos son suficientemente altas. La fluticasona en el asma grave o el uso de medicación podría afectar la estabilidad del fenotipo eosinofílico, lo que subraya la importancia de evaluar los fenotipos de asma durante un período de tiempo prolongado.
Papel de la FeNO para identificar el fenotipo eosinofílico
Debido a que existe una correlación significativa entre el recuento de eosinófilos en esputo y los niveles de la FeNO en pacientes con asma alérgica, la FeNO se utiliza como una prueba no invasiva que evalúa de forma indirecta la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. Los valores normales de la FeNO tanto para niños y adultos están disponibles, pero son influenciados por la atopia y el tabaquismo. La terapia corticoesteroidea, en general, suprime la elevación de la FeNO y se asocia con mejoría clínica, el asma refractaria y los niveles elevados de la FeNO pueden persistir con la eosinofilia. El hecho de que no existe una correlación entre el tratamiento anti IL-5 y una reducción de los eosinófilos y de la FeNO apoya el concepto de que los 2 marcadores biológicos no están relacionados. La FeNO parece estar relacionada con la inflamación alérgica impulsada por la vía Th2, con el apoyo de una disminución en los niveles de la FeNO después del tratamiento con inhibidores y/o antagonistas de la IL-4 y la IL-13 (pitrakinra y lebrikizumab).
Sin embargo, los niveles elevados de la FeNO no son específicos para este tipo de inflamación ya que los niveles pueden estar alterados en sujetos con enfermedades pulmonares no relacionadas con asma. Por lo tanto, el uso de la FeNO para guiar la terapia debe utilizarse con precaución.
Papel de periostina en la identificación del fenotipo eosinofílico
La periostina, una proteína de matriz extracelular que es inducida por la IL-4 y la IL-13 en las células epiteliales de las vías respiratorias y de los fibroblastos del pulmón se propuso como un biomarcador para identificar inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. La periostina se utilizó con éxito para identificar los fenotipos Th2-altos y Th2-bajos, según los niveles de IgE total y los eosinófilos en sangre. La elección de objetivo de la IL-13 con el lebrikizumab para los sujetos con fenotipos Th2-altos resultó en una mejoría en el FEV1 y la reducción de la FeNO, así como las exacerbaciones de asma, lo cual fue más evidente en el subgrupo de periostina elevada. El análisis de estos datos indica que la periostina en el suero podría ser un biomarcador útil para identificar a los sujetos con asma que serían más sensibles a terapias anti IL-13. Sin embargo, aún no se confirma la asociación de periostina con eosinofilia inducida por vías independientes de los alérgenos.
Asma neutrofílica
La inflamación neutrofílica se demostró en sujetos con asma persistente de diferentes niveles de gravedad y se definió con el recuento de células del esputo inducido, con umbrales que van de 41% a 61% del total de las células. Sin embargo, la existencia del “fenotipo neutrofílico” es controversial. La clasificación errónea de los fenotipos inflamatorios puede ocurrir de manera fácil debido a factores de confusión, tales como el uso concurrente de corticoesteroides, el tabaquismo, la edad, la contaminación del aire, la ocupación, el ejercicio de alto grado, infección respiratoria, la sensibilización a Aspergillus, y la enfermedad gastroesofágica. Un estudio mostró que un fenotipo puro de asma neutrofílica no pudo identificarse después de retirar los corticoesteroides inhalados para adultos no fumadores con asma estable moderadamente grave. La restitución del tratamiento con corticoesteroides inhalados en estos sujetos se asoció con aumento de los neutrófilos de las vías respiratorias y un cambio a un fenotipo neutrofílico.
En comparación con el asma eosinofílica, el asma no eosinofílica es menos sensible al tratamiento con corticoesteroides. La inflamación neutrofílica de las vías respiratorias se reportó más prevalente en sujetos mayores que en sujetos más jóvenes. Comparado con la eosinofilia en el esputo, la neutrofilia en el esputo se asoció con un IMC mayor en sujetos con asma leve persistente. En el asma grave, el aumento del número de neutrófilos en el esputo inducido se asoció con atrapamiento de aire como en la tomografía computarizada. Del mismo modo, se observó una relación entre la neutrofilia en el esputo, la duración del asma, y la limitación persistente del flujo aéreo.
La prevalencia del asma neutrofílica depende en gran medida de su gravedad. Los datos de 995 sujetos con asma que se inscribieron en los ensayos clínicos de la Red de Investigación Clínica del Asma mostraron que 46% de los sujetos que no habían usado glucocorticoides y con asma persistente leve-moderada tenían asma persistente no eosinofílica, de los cuales aproximadamente la mitad tenía >40% de neutrófilos en esputo. La neutrofilia en el esputo, con o sin eosinofilia, parece ser más común en el asma grave. Los sujetos en el estudio del Programa de Investigación del Asma Grave del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre mostraron que la gran mayoría con asma grave tenía porcentajes altos de neutrófilos y que una gran proporción también tenía porcentajes persistentemente elevados de eosinófilos, lo que sugiere que los biomarcadores individuales tales como eosinófilos en el esputo o neutrófilos es poco probable que sean suficientes por sí solos para identificar con precisión el fenotipo de los sujetos con asma grave. Esto concuerda con la observación de que los antagonistas CXCR2 que inhiben el reclutamiento y la activación de los neutrófilos muestren sólo mejoría modesta del control del asma grave. Sin embargo, los macrólidos muestran un efecto beneficioso en sujetos con asma neutrofílica predominante, posiblemente debido a sus efectos antimicrobianos directos o indirectos.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS
Identificar el fenotipo del asma, de acuerdo a los disparadores ambientales o las características clínicas, es valioso debido a que permite al médico aconsejar a sus pacientes acerca de medidas de evitación y programas seleccionados de tratamiento que beneficien a un fenotipo más que otro. También les permite informar a los pacientes acerca del curso esperado y el desarrollo de su enfermedad. El advenimiento del uso de los corticoesteroides inhalados en la década de 1960 fue un punto de quiebre en el tratamiento del asma, pero no todos los fenotipos de asma responden bien, lo que hace énfasis en la necesidad de un mejor entendimiento de los mecanismos subyacentes que causan esta disparidad. Aunque definir los fenotipos clínicos proporciona algunas pistas importantes acerca de los mecanismos subyacentes y conduce a la identificación de blancos para nuevos tratamientos en algunos subfenotipos, aún existe una gran proporción de sujetos cuya asma persiste controlada de forma inadecuada. Por lo tanto, es esencial continuar con la investigación de anormalidades moleculares subyacentes que causan estos diversos fenotipos. También se debe reconocer que los fenotipos del asma se superponen, con relaciones especuladas, como se ejemplifica en la Figura 1. Las colaboraciones entre las entidades privadas y públicas de investigación deben apoyar la búsqueda continua para definir mejor los fenotipos de asma.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL. Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dra. Dulce María Rivero Arias Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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