La inmunoterapia sublingual (SLIT) es un tratamiento a largo plazo para enfermedades respiratorias alérgicas como la rinitis, la conjuntivitis y el asma y se usa de forma amplia en Europa. Su eficacia se demostró en ensayos controlados así como en metaanálisis. Sin embargo, de forma reciente se hizo énfasis en la importancia en las tasas de abandono en la evaluación de estudios controlados, ya que una tasa alta de abandono puede debilitar los resultados positivos. Por otra parte, la evaluación del abandono puede tener implicaciones prácticas. De hecho, la adherencia a la inmunoterapia, sublingual o subcutánea, por lo general es pobre, lo que lleva a una reducción de la eficacia clínica a largo plazo. Evaluar las razones del abandono en los estudios clínicos puede proveer algunas sugerencias para mejorar la adherencia a la inmunoterapia en la práctica diaria.
El principal interés de este estudio es establecer la tasa de abandono general entre los estudios publicados doble ciego, placebo controlado (DB PC RCTs) de SLIT para enfermedades alérgicas respiratorias. Además, se intentó evaluar si las tasas de abandono y las razones para el abandono son diferentes entre los participantes activos y los tratados con placebo.
También se examinó si en la tasa de abandono influyen factores como el tamaño del estudio, la duración, la preparación de los alérgenos, la edad de los participantes, el número de lugares de estudio, el tipo de enfermedad respiratoria y el calendario de tratamiento empleado.
Métodos
Estrategia de búsqueda
Una búsqueda exhaustiva del Registro Central de Ensayos Clínicos Cochrane (CENTRAL) en la Librería Cochrane, MEDLINE, EMBASE, Literatura de Latinoamérica y el Caribe en Ciencias de la Salud (LILACS), Red de Ciencia, Biosis Previews, Portal de Ensayos clínicos de RU y Scopus se incluyó hasta septiembre de 2013. La estrategia de búsqueda recuperó citaciones que incluyeran el encabezado inmunoterapia sublingual y se limitó a ensayos aleatorizados, doble ciego, placebo controlado para asma alérgica, rinitis alérgica o rinoconjuntivitis alérgica. Las palabras clave que se utilizaron fueron “alérgeno, inmunoterapia sublingual, estudios controlados, ensayo aleatorizados”. No hubo restricciones de lenguaje. Se incluyeron en el estudio todos los estudios publicados hasta el 30 de septiembre de 2013. El resultado principal fue la tasa general de abandono. Los resultados secundarios incluyeron la tasa de abandono en los pacientes activos y en los tratados con placebo como razones para el abandono. La información se recolectó de acuerdo al alérgeno usado, la edad de los participantes, el uso de gotas o tabletas, el calendario de tratamiento (perenne, preestacional, pre y coestacional), el número de participantes, la duración del tratamiento, el número de sitios de investigación y el tipo de enfermedad alérgica tratada (rinitis, rinoconjuntivitis, asma o una combinación de ellas).
Colección de datos y análisis
Dos autores independientes identificaron todos los ensayos que reportaron DB PC RCT de SLIT con aeroalérgenos y evaluaron si cumplían los criterios de inclusión. Después de esto, cada autor analizó de manera independiente todos los trabajos incluidos y registró la información relevante de los pacientes que abandonaron en una plataforma estándar. Un abandono de participante se consideró que fuera cualquier situación que causara el retiro prematuro del ensayo clínico después de la aleatorización y antes de completar el ensayo. La comparación se hizo entre los datos registrados por los dos investigadores. En caso de no estar de acuerdo, el ensayo original se reanalizó y se llegó a una decisión consensada. Los estudios publicados como continuaciones de estudios publicados de forma previa se excluyeron para prevenir repetir la información.
Análisis estadístico
Para cada estudio, se calculó la tasa de abandono. Las causas de abandono se registraron dentro de una de 5 categorías: evento adverso, pérdida del seguimiento, no cumplimiento, salida consentida u “otras” para aquellas no cubiertas por las primeras 4 categorías. Estas categorías se eligieron de acuerdo ya que fueron las causas reportadas de forma más común en los estudios incluidos. El no cumplimiento se definió como no adherencia al tratamiento. Los intervalos de confianza en la población se calcularon de acuerdo al peso de cada estudio.
Un primer metaanálisis se condujo con el tamaño del efecto la proporción del abandono. Un segundo meta análisis fue para evaluar cualquier diferencia en el abandono entre los grupos tratados de forma activa y con placebo con el tamaño del efecto como riesgo relativo (RR) de abandono.
Se usó un modelo de efectos al azar, para valorar la heterogeneidad entre los estudios. La estadística I2 se usó para cuantificar la heterogeneidad, al considerar como homogéneos los estudios con valores I2 por debajo de 25%, heterogeneidad baja para los valores entre 25% y 50%, heterogeneidad moderada para valores entre 50%-75%, y heterogeneidad alta para valores por arriba de 75%. Se realizaron subanálisis para las siguientes variables: los alérgenos usados, la edad de los participantes, el uso de gotas o tabletas, el horario de tratamiento, el número de participantes, el número de sitios de investigación y el tipo de enfermedad alérgica tratada (rinitis, rinoconjuntivitis, asma o combinaciones ), con un propósito de exploración.
Los resultados se presentaron como gráficas de Forrest. Para el peso de los estudios, se aplicó el método de varianza inversa. Debido a las celdas vacías en algunos estudios, (cero abandonos en el grupo de tratamiento, placebo o ambos), se incrementó para 0.5 el número de casos en los brazos de placebo y en el tratamiento activo, ambos para los casos de cumplimiento y abandono. Esto permitió realizar los metaanálisis con los mismos ajustes en la información, sin excluir ningún estudio del análisis.
Todos los análisis se realizaron con Stata 11 (StataCorpLP, College Station, TX, USA) actualizado con los comandos de escritura para metaanálisis (metan, metafunnel y metabias).
Resultados
Un total de 81 estudios, con 9998 pacientes, se seleccionaron de forma inicial para los metaanálisis (Tabla 1). Se ubicaron 4197 pacientes en el brazo del placebo. Abandonaron 664 (15.8%), 590 en el primer año (14%). Un total de 5801 pacientes se ubicaron en el brazo de tratamiento activo de los cuales 1003 (17.3%) abandonaron, 910 en el primer año (15.7%). Sólo 11 estudios tuvieron una duración mayor a un año. El análisis estadístico se restringió al seguimiento a 1 año.
Cincuenta y nueve estudios usaron inmunoterapia en gotas, 20 tabletas y 2 estudios con ambos. El porcentaje de abandono varió de 0 (14 estudios) a 56.5%. Al menos un abandono ocurrió en los 67 estudios. Un nivel de abandono menor a 20% se observó en 65 estudios (80%) En 10 de los 67 estudios con al menos un abandono, las razones del abandono no se especificaron, y en 6, se describieron de forma parcial.
Un metaanálisis de los porcentajes de abandono se realizó para los 81 estudios al considerar el primer año del estudio. El porcentaje de abandono compuesto fue de 14% (IC 95%: 11.9-16). Se analizaron las variables que afectan de manera potencial el porcentaje de abandono: el tipo de estudios (sencillo, multicéntrico o multinacional), el rango de edad de los pacientes (niños, adultos o ambos), el lugar donde se condujo (Europa, Asia, Canadá, USA, Australia), las enfermedades que afectaban a los pacientes (rinitis, asma, conjuntivitis), la sensibilización (monosensibilizados o polisensibilizados), el tipo de alérgeno usado para la inmunoterapia (gato, ambrosía, ciprés, ácaro, olivo, abedul, parietaria, pasto), el tamaño del estudio (pequeño <20 pacientes; promedio 21-40 pacientes, adecuado 41-100 pacientes y grande >100 pacientes), la formulación de la inmunoterapia (gotas o tabletas), la duración del tratamiento (<12 meses, 13 meses a 24 meses, más de 25 meses) y el esquema de inmunoterapia (perenne, precoestacional, preestacional y coestacional) (Tablas 2 y 3).
Hubo una menor proporción de abandono en los pacientes tratados con inmunoterapia para olivo (4%, IC 95%: -0.02-0.09) con una mayor proporción de abandono en los pacientes tratados con ambrosía (22%, IC 95%: 0.16-0.29). Al considerar los países donde se realizaron los estudios, los estudios realizados en Canadá demostraron la mayor proporción de abandono (36%, IC 95%: 0.26-0.47), aunque esto se basó en un solo estudio. Los estudios realizados en pacientes que sólo padecían rinitis tienen una menor proporción de abandono (8%, IC 95%: 0.04-13) comparado con los estudios en pacientes con asma y rinitis (14%, IC 95%: 0.12-0.17), aunque esto no tuvo significancia estadística. Solo un estudio evaluó la conjuntivitis aislada (rango del evento 26%, IC 95%: 0.15-0.37).
Una tendencia hacia menos abandono se observó en estudios pequeños (<20 pacientes: 7%; IC 95%: 0.15-0.37) comparado a estudios más grandes (41-100 pacientes: 16%, IC 95%: 0.12-0.20; más de 100 pacientes: 15%, I C 95%: 0.12-0.18).
Al considerar la duración del tratamiento, la proporción de abandono durante el primer año de tratamiento fue menor en los estudios de menos de 12 meses (12%, IC 95%: 0.09-0.14) comparado con más largos (13-24 meses, 18%, IC 95%: 0.15-0.22).
No hubo diferencias en la tasa de abandono cuando se consideró la edad de los pacientes, la sensibilización, ni la formulación de la inmunoterapia, el esquema o el número de sitios de estudio.
Cuando el riesgo de abandono se comparó entre el placebo y los brazos de tratamiento activo, no se encontraron diferencias (RR1.05, IC 95%: 0.96-1.16). No hubo una diferencia significativa cuando los efectos se evaluaron por el porcentaje total de abandono de cada estudio (abandono <20%: RR 1.13, IC 95%: 0.99-1.27 y abandono > 20%: RR 0.88, IC 95%: 0.71-1.1) al asumir que un abandono >20% puede debilitar el estudio.
En los estudios de un solo centro, el riesgo de abandono fue ligeramente mayor en el brazo placebo que en el brazo de medicamento activo. (RR: 0.76, IC 95%: 0.63-0.92) el riesgo más alto se observó en el grupo placebo comparado con el grupo activo para abandono en los pacientes con conjuntivitis alérgica (RR 0.34, IC 95: 0.13-0.88); sin embargo, el resultado se basó en un solo estudio.
Con respecto a los alérgenos usados, en los estudios de ácaros, la RR de abandono fue mayor en los grupos placebo (RR 0.77, IC 95%: 0.62-0.95); los pacientes tratados para ambrosia mostraron un riesgo mayor comparado con los tratados con placebo (RR1.33, IC 95%: 1.03-1.71), y se observó una tendencia a tener un riesgo mayor de abandono en los pacientes tratados para pasto (RR: 1.11; IC 95%: 0.99-1.25; P = 0.083).
Los estudios más grandes (>100 pacientes) mostraron riesgo mayor de abandono en los brazos activos (RR 1.19, IC 95%: 1.06-1.32), mientras que los estudios con un número modesto de pacientes (21-40 pacientes) tuvieron un mayor riesgo en el grupo placebo (RR 0.68, IC 95%: 0.49-0.95). Una tendencia de mayor riesgo para el abandono en los pacientes placebo también se observó en estudios entre 41-100 pacientes (RR 0.83, IC 95%: 0.68-1.02; P = 0.074).
Con respecto a la edad de los participantes, se observó un riesgo significativamente más elevado de abandono en el grupo tratado con placebo en los estudios realizados en adultos y niños (RR: 0.6; IC 95%: 0.42-0.86) No hubo diferencias significativas en los estudios realizados sólo en adultos o niños.
Además, el riesgo de abandono fue mayor en el grupo activo de los estudios que enrolaron tanto pacientes monosensibilizados como polisensibilizados (RR 1.12; IC 95%: 1.01-1.25). Un riesgo mayor de abandono en el grupo activo también se observó en los estudios con esquemas precoestacionales (RR 1.2; IC 95%: 1.05-1.36) y también en los pacientes tratados con tabletas (RR 1.16; IC 95%: 1.01-1.33). No hubo diferencias significativas en el riesgo relativo entre los grupos activos y placebo con respecto a la duración del tratamiento y los países donde se realizaron.
Al considerar las razones para el abandono, el riesgo de abandono por un evento adverso se evaluó en 50 estudios sin abandono y en los cuales esta información estaba disponible. Un riesgo mayor se encontró en los pacientes que se trataban de forma activa que en los tratados con placebo (RR 1.53, IC 95%: 1.24-1.9) Con respecto a la “no adherencia” y “otras razones”, el riesgo fue mayor en el grupo placebo (RR 0.85; IC 95%: 0.67-1.1 y RR: 0.73; IC 95%: 0.61-0.88). No hubo diferencias significativas en el riesgo relativo del grupo placebo y activo con respecto a: “pérdida del seguimiento”, “retiro del consentimiento” y “no adherencia”.
Discusión
Muchos ensayos controlados se realizaron de forma reciente sobre inmunoterapia sublingual, que se volvió más generalizada en especial en Europa. Estos ensayos se diseñaron para evaluar la eficacia y la seguridad como los resultados principales, que son por supuesto factores cruciales en los resultados exitosos en la práctica clínica. Las tasas de abandono en estos estudios se evaluaron de forma menos extensa, y sólo de manera reciente las tasas de abandonos y retiros se incluyeron en estos estudios. Es importante notar que los hallazgos clínicos en los ensayos requieren una tasa baja de abandono para considerarse robustos. Además, las condiciones de los estudios controlados pueden ser diferentes de la práctica clínica en la “vida real”. La evaluación cuidadosa de las razones del abandono en estos estudios puede proveer algunas sugerencias prácticas para mejorar la adherencia a la inmunoterapia.
Los resultados demuestran una tasa baja de abandono, esto es, menor a 20% en los estudios controlados incluidos de inmunoterapia sublingual. Estos hallazgos pueden fortalecer los resultados clínicos positivos mostrados en estos ensayos. Al considerar las diferentes variables que afectan de manera potencial el porcentaje de abandono, no se encontraron diferencias significativas de acuerdo a la población, el esquema, la edad y la formulación. Esto puede ser relevante en la evaluación de los recién llamados “ensayos grandes” ya que el beneficio clínico se asocia con una tasa baja aceptable de abandono. Sorprendentemente, someterse a un esquema más largo no parece afectar la tasa de abandono, de acuerdo con el análisis en el primer año de estudio. Un ligero incremento en la tasa de abandono se observó en los pacientes tratados de forma activa con ambrosia. Tal vez la estación más corta de polen y por consiguiente el menor periodo de síntomas puede justificar este hecho al sugerir una menor adherencia en comparación con los pacientes con un periodo más largo de síntomas a alérgenos como pasto, parietaria o ácaros. Por otro lado, la tasa más alta de abandono que se observó en los pacientes tratados con placebo en los ensayos con ácaros puede estar relacionada con una falta de eficacia en el tratamiento.
De acuerdo a la enfermedad del paciente, una mejor adherencia se observó en los pacientes con rinitis en comparación con los pacientes con asma y rinitis. La rinitis alérgica en algunas ocasiones se considera una enfermedad trivial, pero tiene un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes, tal vez más que los asmáticos. Además, este hallazgo puede estar relacionado con la selección del paciente ya que los pacientes que reciben inmunoterapia para la rinitis sólo tienden a ser los más gravemente afectados y pueden estar más motivados a seguir el tratamiento. Los pacientes pueden poner más atención en la relación entre la rinitis y la exposición al alérgeno, mientras que el asma se puede suscitar por diferentes gatillos además de la alergia. La tasa de abandono significativamente más alta en los pacientes con conjuntivitis aislada se basó sólo en un estudio; por consiguiente, no se pueden sacar conclusiones a partir de esto.
Al comparar las tasas de abandono con tratamiento activo y placebo, la única diferencia significativa se reportó en las reacciones adversas, que son un factor de riesgo para detener el tratamiento en los pacientes que reciben inmunoterapia activa. Esto también se reflejó en la experiencia de la práctica clínica donde las reacciones adversas son una de las principales razones de retiro para niños y adultos. Es importante notar que las reacciones adversas causadas en los ensayos incluidos en esta revisión fueron en realidad reacciones locales relacionadas a la tolerabilidad del tratamiento más que en lo concerniente a su seguridad. Otros factores, como la falta de seguimiento regular y el costo, pueden probablemente contar para la menor adherencia en la vida real comparado con los ensayos clínicos. Otro factor crucial que puede afectar la adherencia y algunas veces falta en la práctica diaria es la educación de los pacientes. Al contrario que en los ensayos controlados, la educación y la guía apropiadas son condiciones básicas para el enrolamiento en cualquier paciente.
En conclusión, en los ensayos clínicos, la tasa de abandono merece más atención y tiene que establecerse de forma clara en orden de confirmar la fuerza de los resultados clínicos. La tasa de abandono en los estudios controlados de SLIT publicados hasta ahora, en contraste con otros tratamientos farmacológicos, no parece ser un problema significativo. Esto puede por tanto dar apoyo adicional a los resultados clínicos positivos que se observan en estos ensayos y en los metaanálisis de estos.
Una evaluación más cuidadosa de los factores que afectan la tasa de abandono puede sugerir áreas de mejora y cambios potenciales requeridos en la práctica clínica de la inmunoterapia. En ensayos clínicos bien diseñados, las instrucciones simples al inicio y las evaluaciones regulares de seguimiento afectan de manera positiva la tasa de abandono y pueden considerarse como dos caminos accesibles para mejorar la adherencia a la SLIT en la práctica clínica diaria.
Dropouts in sublingual allergen immunotherapy trials – a systematic review
Article first published online: 27 MAR 2014
DOI: 10.1111/all.12385
© 2014 John Wiley & Sons A/S. Published by John Wiley & Sons Ltd
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López Profesor
Dr. Samuel Palma Gómez Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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