La inmunoterapia específica a alérgenos (AIT) es eficaz en la reducción de los síntomas del asma y la rinitis alérgicas, así como la anafilaxia inducida por el veneno de himenópteros. Una característica clave de la AIT es cambiar el curso de la enfermedad al alterar la patología subyacente. Actualmente 2 tipos de AIT están en la práctica clínica, la inmunoterapia subcutánea y la inmunoterapia sublingual (SLIT) y varios enfoques nuevos de AIT están en evaluación en protocolos clínicos.
Existe evidencia de nivel moderado para la eficacia de la inmunoterapia específica contra la dermatitis atópica y SLIT para el tratamiento de la rinitis alérgica y el asma proporcionada por metaanálisis recientes. La desregulación de la función inmune desempeña un papel esencial en muchas enfermedades mediadas por la IgE, como el asma, la dermatitis atópica, la rinitis alérgica, la alergia alimentaria, y la alergia al veneno, así como enfermedades autoinmunes, trasplante de órganos, tumores, infecciones crónicas y embarazo exitoso. Múltiples mecanismos de regulación inmune toman lugar de acuerdo al tipo, el lugar, la intensidad y la cronicidad de la respuesta inmune, así como los antígenos/alérgenos, los adyuvantes, las citocinas o las pequeñas moléculas en el microambiente. Además, el tipo de respuesta del tejido desempeña un papel esencial en el umbral de la inflamación versus la tolerancia.
La fisiopatología de las enfermedades alérgicas es compleja e influenciada por muchos factores, como la susceptibilidad genética, la vía de exposición, la dosis antígeno/alérgeno, el tiempo de exposición, las características estructurales del alérgeno/antígeno, y la coexposición con estimuladores de la respuesta inmune innata, como infecciones o bacterias comensales. Los alérgenos entran en el cuerpo a través de la vía respiratoria, el tracto intestinal, la conjuntiva, la piel lesionada, o la picadura de insectos, y la mayoría de las veces, el resultado es la inducción de la tolerancia como un mecanismo natural. La tolerancia inmune a los alérgenos se caracteriza por establecer tolerancia clínica a largo plazo. Los mecanismos por los cuales la tolerancia a los alérgenos se establece en sujetos humanos se estudiaron mediante diversos modos de AIT, para tener los procesos por los cuales se desarrolla una respuesta inmune saludable durante la exposición a dosis altas de alérgenos en apicultores y dueños de gatos. Aunque muchos mecanismos no están completamente dilucidados, estos incluyen cambios en las características de las respuestas de las células T de memoria y las células B específicas a los alérgenos y la producción de isotipos específicos de anticuerpos para orientar la respuesta inmune hacia una respuesta de no inflamación, así como una disminución de la activación, la migración tisular y la liberación de mediadores por los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos. Después del descubrimiento de los subtipos TH1 y TH2 en 1986, durante los últimos 27 años, se entendió bien que hay regulación reciproca entre los subtipos individuales de las células TH, como TH1, TH2, TH9, TH17, y TH22; sin embargo, las células T reguladoras (Treg) desempeñan un papel importante en la supresión de las respuestas de las células T efectoras en diferentes enfermedades.
Las enfermedades alérgicas son trastornos complejos con muchas variantes de una misma enfermedad causados por diferentes mecanismos celulares y moleculares subyacentes. Aunque existen varios fenotipos clínicos relevantes para la rinitis, el asma, la dermatitis atópica e incluso para la urticaria, estos fenotipos no ofrecen necesariamente una visión de los mecanismos patogénicos que apuntalan las enfermedades. Una necesidad insatisfecha importante en los pacientes con AIT es la identificación y la validación de biomarcadores que sean predictivos de respuesta clínica. Se ahora cree que algunos ensayos clínicos pudieron no tener éxito en el pasado debido a que se realizaron sin intentar clasificar a los pacientes con AIT en subgrupos que se definieran por una fisiopatología distinta, llamados endotipos. Parece esencial seleccionar los casos que responden a la AIT del gran grupo de pacientes con asma, rinitis alérgica e incluso dermatitis atópica. Se necesita con urgencia la definición de un endotipo respondedor a la AIT de las enfermedades alérgicas y biomarcadores relevantes para la selección de pacientes y tal vez incluso para la selección del tipo de vacuna o la vía de administración.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA AIT
Los eventos celulares y moleculares que tienen lugar durante el curso de la AIT se pueden clasificar en 4 grupos (Fig. 1). Aunque existe una variación significativa entre los donantes y los protocolos, la disminución de la actividad y la degranulación de los mastocitos y los basófilos y la tendencia a la anafilaxia sistémica empieza a tener lugar en horas cuando se utilizan alérgenos naturales. El segundo grupo de eventos son la generación de células Treg y B reguladoras (Breg) a los alérgenos y la supresión de los subtipos de células T efectoras específicas al alérgeno. El tercer grupo de eventos incluye la regulación de los isotipos de anticuerpos que demuestra un aumento precoz de los niveles de IgE específica, con una disminución posterior, y un aumento temprano y continuo en los niveles de IgG4 específica. El cuarto grupo de eventos tiene lugar después de varios meses, con el descenso en el número de los mastocitos y los eosinófilos y de la liberación de sus mediadores, que se acompaña de una disminución de la reactividad de la hipersensibilidad tipo I en la piel. Los diversos tipos de células en la sangre y en los diferentes órganos afectados muestran cambios que contribuyen al desarrollo de la tolerancia inmunológica específica al alérgeno (Tabla I). Todos estos eventos se discuten a continuación, con un enfoque especial en las células Treg y Breg y sus funciones represivas. La AIT representa una de las áreas más prometedoras para una mejor comprensión de las respuestas inmunes específicas a los antígenos y el desarrollo de la tolerancia inmunológica en los seres humanos. Sin embargo, aún queda mucho por investigar (ver Caja 1).
DESENSIBILIZACIÓN RÁPIDA DE LOS MASTOCITOS Y LOS BASÓFILOS POR LOS ALÉRGENOS
Se propusieron varios mecanismos para explicar por qué las células cebadas y los basófilos dejan de responder a las proteínas ambientales, incluso en la presencia de IgE específica. De forma notable, después de la primera inyección de AIT, se puede observar disminución muy temprana en la susceptibilidad de los basófilos para la degranulación y en la anafilaxia sistémica, aunque todos los sujetos tratados tienen cantidades elevadas de IgE específica. Este efecto se produce cuando se utilizan alérgenos con estructura tridimensional intacta. Aunque las vías moleculares subyacentes aún no se dilucidan, este efecto parece similar al observado cuando estos 2 tipos de células inmunes se desensibilizan de forma rápida durante reacciones anafilácticas a medicamentos. La anafilaxia se asocia con la liberación de mediadores inflamatorios de mastocitos y basófilos, y la hiposensibilización exitosa altera la magnitud de la liberación de mediadores. La liberación de estos mediadores inflamatorios en cantidades bajas, a dosis menores de las requeridas para la anafilaxia sistémica, puede afectar el umbral subsecuente de activación de los mastocitos y los basófilos.
La investigación de la expresión de los receptores de histamina (HR) en los basófilos de pacientes sometidos a inmunoterapia con veneno de himenópteros (ITV) demostró que la supresión selectiva de los basófilos mediada por H2R podría ser altamente relevante en la inducción muy temprana de la tolerancia al alérgeno y provocar el así llamado efecto de desensibilización de la VIT. Se observó un incremento rápido en la expresión de los H2R dentro de las primeras 6 horas de la fase de inducción de la VIT. Los H2R suprimen de manera fuerte la activación inducida por el FcεRI y la liberación de mediadores de los basófilos, que incluyen la histamina y los sulfidoleucotrienos, así como la producción de citocinas in vitro.
Células Treg y Breg en la AIT
Ahora se aprecia de forma general que la tolerancia de las células T periféricas es esencial para una respuesta inmune normal y una inmunoterapia exitosa de las enfermedades alérgicas. Aunque contribuyen múltiples factores, el estado de tolerancia de células específicas resulta de forma esencial de la secreción incrementada de la IL-10. La capacidad supresora de las células T estimuladas por alérgenos/antígenos se confina de manera particular a la IL-10 pero no en otros miembros de su familia, como IL-9, IL-20, IL-22, IL-24, e IL-26. La IL-10 se origina en particular de poblaciones de células Treg y Breg activadas y específicas a antígenos y se incrementa durante la AIT y la exposición natural a alérgenos. Los subtipos de células Treg y Breg productoras de una alta concentración de IL-10 se denominan células T reguladoras que secretan IL-10 (TR1) y células B reguladoras que secretan IL-10 (BR1), de manera respectiva. Las células T CD4+ específicas al alérgeno que producen de forma predominante IFN- γ, IL-4, e IL-10 representan las células semejantes a TH1, TH2, y TR1, de manera respectiva. Los sujetos sanos y los alérgicos exhiben los 3 tipos de células T, aunque en diferentes proporciones. En los sujetos sanos las células TR1 que secretan IL-10 o las células Treg-IL-10 son el subtipo dominante contra los alérgenos ambientales comunes, mientras que en los sujetos alérgicos las células T específicas al alérgeno que secretan IL-4 (semejantes a TH2) existen en frecuencia alta. Por lo que un cambio en el subtipo dominante quizá conduzca al desarrollo de alergia o su revocación. La tolerancia periférica a los alérgenos involucra múltiples factores, como la IL-10, el TGF-β, el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA 4) y la muerte programada 1 (PD-1).
Al igual que las células TH, las células B se pueden clasificar en subgrupos de acuerdo las citocinas que producen. Un subtipo funcional de células B, las células Breg, mostraron de manera reciente contribuir al mantenimiento del equilibrio fino requerido para la tolerancia. Las células Breg controlan las respuestas inflamatorias excesivas por medio de la IL-10, que inhibe a las citocinas proinflamatorias y promueve la diferenciación de las células Treg. Como se observó de forma reciente en las células TR1, las células Breg altamente purificadas que secretan IL-10 (BR1) se caracterizaron de forma fenotípica y funcional. Se asilaron células B específicas para el alérgeno mayor del veneno de abeja la fosfolipasa A2 (PLA) de avicultores, quienes mostraron tolerancia a los antígenos del veneno de abeja y pacientes antes y después de la AIT. Las células humanas BR1 IL-10+ expresaron en su superficie concentraciones altas de CD25 y CD71 y concentraciones bajas de CD73. El reclutamiento de células B CD73-CD25+CD71+ aumentó el enriquecimiento de células humanas BR1, lo que produjo niveles altos de IL-10 y suprimió de forma potente la proliferación de células T CD4+ específicas a alérgenos. Aparentemente, los subtipos de células T y B, que se vuelven predominantes durante la AIT y en la exposición natural a los alérgenos, representan las células TR1 o Treg-IL-10 y las células BR1 o Breg-IL-10 en sujetos humanos. Aunque existe información limitada sobre las células BR1 mostrada de forma reciente, hay evidencia sustancial sobre el rol de las células TR1 y la tolerancia a los alérgenos.
La investigación de la exposición humana a dosis altas de alérgenos también proporcionó revelaciones importantes en la naturaleza de la respuesta de las células Treg en la tolerancia. En avicultores y dueños de gatos no alérgicos, las células Treg específicas para los alérgenos mayores presentes en el veneno de la abeja y la saliva del gato representan el subtipo principal de células T en sujetos sanos. Estas células Treg utilizan múltiples mecanismos de supresión, que incluyen la IL-10, el TGF-β, el CTLA-4 y la PD-1.
LA AIT Y LAS CÉLULAS TREG Y BREG INFLUYEN EN LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS ESPECÍFICOS A ALÉRGENOS
La exposición natural a un antígeno relevante se asocia a menudo con un incremento en la síntesis de IgE. De forma similar, la AIT a menudo induce un aumento transitorio de los niveles séricos de la IgE específica, seguido de una disminución paulatina a lo largo de meses a años de tratamiento continuo. En la desensibilización de pacientes sensibles al polen previene incrementos en los títulos séricos de la IgE específica durante la temporada de polinización. Sin embargo, los cambios en los niveles de la IgE no pueden dar cuenta de la disminución en la respuesta a alérgenos específicos causada por la AIT, debido a que la disminución de los niveles séricos de la IgE es tardía, relativamente pequeña, y se asocia poco con la mejoría clínica después de la AIT.
La investigación enfocada en las subclases de IgG, en especial en la IgG4, sugiere que el alérgeno puede ser capturado antes de alcanzar la IgE unida a la célula efectora, y así prevenir la activación de los mastocitos y los basófilos. La información de varios estudios indicó que los incrementos en los niveles de IgG4 específica se acompañaron de mejoría clínica. Con la alergia al veneno de himenópteros, los niveles incrementados de IgG antiveneno correlacionan, al menos al inicio de la desensibilización, con la protección alcanzada por el tratamiento. Los anticuerpos bloqueadores parecen inhibir la liberación inducida por alérgenos de mediadores inflamatorios de los basófilos y la células cebadas, la presentación de antígenos facilitada por la IgE a las células T y el estímulo inducido por alérgenos de la producción de IgE de memoria durante la exposición alta a alérgenos en la temporada de polinización. La inmunoterapia para polen de pastos provoca respuestas “protectoras” IgG4 específicas al alérgeno, y asociadas a la IL-10.
Estos estudios demostraron una asociación entre el bloqueo dependiente de la IgG4 de la IgE que se fija a las células B. Sin embargo, se pudo ver que los anticuerpos IgG4 tienen la capacidad para modular la respuesta inmune a los alérgenos y por lo tanto el potencial para influir en la respuesta clínica a los alérgenos. En un estudio con mezclas de alérgenos recombinantes bien definidos, todos los sujetos tratados tuvieron respuestas fuertes de anticuerpos IgG1 e IgG4 específicos a alérgenos. Algunos pacientes que no mostraron IgE e IgG4 contra Phl p5 al inicio de la AIT pero tuvieron respuestas fuertes de anticuerpos IgG4 a ese alérgeno sin la inducción de cualquier IgE, apoyan el papel de inductor de la tolerancia inmune de la AIT.
La IL-10, que se induce en las células TR1 y BR1 y se secreta de forma incrementada durante la AIT, parece contrarregular la síntesis de anticuerpos de IgE e IgG4 específicos al antígeno. De manera reciente, se demostró en un modelo de veneno de abeja que la producción de IgG4 se limita de forma selectiva a las células humanas BR1. Las células B específicas para el alérgeno principal del veneno de abejas PLA aislado de avicultores no alérgicos muestran expresión incrementada de IL-10 e IgG4. Además, la frecuencia de células B IL-10+ específicas para PLA se incrementaron en pacientes alérgicos que reciben AIT. Aparentemente, la IL-10 suprime de forma potente la IgE total y específica e incrementa de manera simultánea la producción de IgG4. Por lo que la IL-10 no sólo genera tolerancia en las células T; sino que además regula la formación de isotipos específicos y sesga la respuesta específica de un fenotipo dominado por la IgE a uno dominado por la IgG4.
SUPRESIÓN DE LAS RESPUESTAS DE FASE TARDÍA DE LAS CÉLULAS EFECTORAS DURANTE LA AIT
La AIT administrada a largo plazo se asocia con una reducción significativa en la respuesta inmediata a la provocación con el alérgeno y en la respuesta de fase tardía (LPR) en la mucosa nasal y bronquial o en la piel. El mecanismo de la LPR es diferente de aquel de las reacciones inmediatas mediadas por el mastocito e involucra el reclutamiento, la activación y la persistencia de los eosinófilos y la activación de las células T en los sitios de exposición al alérgeno. Los cambios inmunopatológicos observados en los tejidos de mucosa de sujetos expuestos de forma crónica a los alérgenos asemejan aquellos observados durante la LPR. Debido a que la LPR se asocia con hiperreactividad bronquial y nasal e imita la condición patológica de la inflamación alérgica crónica, se postuló que el efecto de la AIT en la LPR es relevante para su eficacia clínica.
La AIT exitosa resulta en un aumento en la concentración de alérgenos necesaria para inducir respuestas inmediatas o LPR en el tejido blanco y respuestas disminuidas a estimulación no específica. La hiperreactividad bronquial, nasal y conjuntival a estímulos inespecíficos, que parece reflejar la inflamación subyacente de la mucosa, disminuye después de la AIT y correlaciona con la mejoría clínica. Durante la AIT con polen de abedul, los niveles plasmáticos reducidos de la proteína catiónica eosinofílica, un marcador de la activación eosinofílica, y los factores de quimiotaxis para los eosinófilos y los neutrófilos correlacionan con hiperreactividad bronquial disminuida y mejoría clínica. La AIT también inhibe el incremento estacional en el cebado de eosinófilos. Después de la AIT con polen de pasto, la infiltración disminuida de eosinófilos y mastocitos en la mucosa nasal y bronquial correlaciona con un efecto antiinflamatorio. Además, las concentraciones plasmáticas y la producción in vitro de endotelina-1 (un péptido broncoconstrictor y proinflamatorio) disminuyen de forma significativa en niños asmáticos después de 2 años de inmunoterapia con extracto de ácaros. Además, la supresión de mastocitos y basófilos requiere citocinas de células T para el cebado, la supervivencia, y la actividad, que no se proporcionan de forma eficiente por las células TH2 suprimidas y las células Treg activadas. La tolerancia de las células T periféricas a los alérgenos, que se caracteriza por inactivación funcional de la célula al encuentro con el antígeno, puede superar los eventos agudos y crónicos en las reacciones alérgicas. La AIT modula de forma eficiente los umbrales para la activación de los mastocitos y los basófilos y disminuye la liberación de histamina mediada por la IgE. Además, la IL-10 disminuye la liberación de citocinas proinflamatorias de las células cebadas. La IL-10 disminuye la función y la actividad de los eosinófilos y suprime la producción de IL-5 por las células humanas restantes TH0 y TH2. Más aún, la IL-10 inhibe la producción endógena del GM-CSF y la expresión de CD40 por eosinófilos activados e incrementa la muerte celular.
LAS CÉLULAS TREG, BREG Y OTRAS CÉLULAS DE LA REGULACIÓN INMUNE
Hace más de 30 años, se postuló que las células supresoras CD8+ limitan las respuestas inmunes en curso y quizá prevengan enfermedades autoinmunes. La caracterización reciente fenotípica y funcional de las células Treg supresoras llevó a un renacimiento en el interés en sus aplicaciones terapéuticas en un número de enfermedades mediada por el sistema inmune. Se describieron dos subtipos generales de células Treg CD3+CD4+: las células Treg constitutivas o que ocurren de forma natural y las células Treg adaptativas o inducibles. Se propuso de forma reciente que las células Treg generadas en el timo parecen suficientes para el control de la autoinmunidad sistémica y específica de los tejidos y que diferenciación extratímica de las células Treg inducibles afecta la composición de la microbiota comensal y sirve una función distinta y esencial en la restricción de la inflamación de tipo alérgico en las interfases mucosas. En sujetos humanos existe evidencia fuerte de que estos subtipos se sobreponen de forma sustancial. Otras poblaciones de células Treg, que incluyen las células Treg CD8+ y las células Treg doble negativo (CD4-CD8-), median la tolerancia en varias enfermedades autoinmunes experimentales. El subtipo de célula Breg, en particular las células B secretoras de IL-10, tienen fuertes propiedades regulatorias/supresoras. Además, las células asesinas naturales, las células epiteliales, los macrófagos y las células de la glía expresan citocinas supresoras, como la IL-10 y el TGF-β. Todas estas células podrían contribuir de forma eficiente a generar y mantener un tipo regulatorio/supresor de respuesta inmune.
Las células humanas inducibles B reguladoras 1 (Breg1) que secretan IL-10 pueden producir niveles altos de IL-10 y suprimir de forma potencial la proliferación de células T CD4+ específicas a antígenos. Se demostró que la IgG4 se confinó de forma selectiva a las células humanas Breg1. En avicultores no alérgicos se observó secreción incrementada de IL-10 e IgG4 en las células B específicas para el antígeno mayor del veneno de la abeja PLA. También, se reportó un incremento en la frecuencia de células B IL-10+ específicas para PLA en pacientes alérgicos que reciben AIT. Estos datos señalan 2 características esenciales de la tolerancia a los alérgenos: células B supresoras y células B que expresan IgG4 que se confinan a las células Breg1 IL10+.
Las células B también requieren estimulación específica por el receptor tipo Toll (TLR) y las células T y las células dendríticas plasmocitoides (DC) ayudan para la activación distinta de perfiles de producción de inmunoglobulina. En respuesta a los desencadenantes TLR 3, TLR7 y TLR9, las células B humanas proliferan y se cambian a células que secretan anticuerpos. Esta respuesta no puede ser influenciada por la estimulación con los ligandos TLR2, TLR4, TLR5 y TLR8.
A pesar de que el objetivo final de la AIT es modificar la respuesta inmune hacia los alérgenos de modo que la tolerancia inmune permanezca después de suspender el tratamiento, no está claro si esto realmente ocurre con todas las terapias debido a la exposición natural a los alérgenos ambientales puede variar. Por ejemplo, muchos pacientes que reciben AIT para el polen de pasto continúan con exposición ambiental al alérgeno, incluso después que se descontinuó la terapia. Esta exposición sostenida parece contribuir a mantener la tolerancia.
CÉLULAS T REG POSITIVAS PARA LA PROTEÍNA CAJA DE LA CABEZA DEL TENEDOR 3
Las células Treg que ocurren de forma natural representan menos de 5% de la población de células T CD3+CD4+ en sujetos sanos múridos y humanos. Las células Treg naturales emergen del timo como un subtipo distinto de células T maduras con funciones definidas, y las células Treg inducibles se diferencian a partir de células T inmaduras en la periferia. Varios estudios sugieren que la diferenciación tímica cuenta para las células Treg que son específicas para péptidos propios, mientras que la diferenciación periférica podría requerirse paras las células T específicas para antígenos/alérgenos ambientales. La contribución relativa de las dos vías in vivo en los sujetos humanos aún no es clara.
El factor de transcripción de la proteína caja de la cabeza del tenedor 3 (FOXP3) se requiere para el desarrollo y la función de las células Treg que ocurren de forma natural, y su expresión es suficiente para convertir células T no reguladoras CD4+CD25- en células T con actividad reguladora. La conversión de células T periféricas inocentes CD4+CD25- a células Treg CD4+CD25+FOXP3+ puede ser inducida por el TGF-β. En las células Treg naturales FOXP3 puede interactuar de froma directa con el factor de transcripción relacionado con Runt (RUNX) 1, que debilita la expresión de la IL-2 y el IFN-γ y ejerce actividad supresora. La inducción de RUNX-1 y RUNX-3 por el TGF-β representa un papel esencial en la generación y la actividad supresora de las células Treg inducidas. El RUNX-1 y el RUNX-3 se fijan al promotor FOXP3 y activan la inducción de células Treg funcionales que expresan FOXP3. En sujetos humanos y ratones las mutaciones que disminuyen la función de FOXP3 resultan en pérdida del compartimiento de células Treg que ocurren de forma natural. Los sujetos humanos afectados por el síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, ligado a X o síndrome de desregulación autoinmune y alérgica ligado a X presentan atopia grave, que incluye eccema, alergia a los alimentos, e inflamación eosinofílica y autoinmunidad en la infancia. La expresión de FOXP3 correlaciona de forma negativa con los niveles de IgE, eosinofilia, e IFN-γ, y la proporción de células FOXP3+ al total de células T CD4+ es significativamente más baja en los pacientes con asma y dermatitis atópica en comparación con sujetos sanos. Además, la expresión de FOXP3 correlaciona con la capacidad de supresión de las células Treg.
Mecanismos moleculares de la generación de células Treg inducibles
El sistema inmunológico tiene la capacidad de inducir mecanismos periféricos de tolerancia inmune a los alérgenos. Las consecuencias del desarrollo de células Treg son el mantenimiento de la tolerancia inmune a antígenos tumorales, la persistencia microbiana causada por la limpieza defectuosa, y la limitación del daño tisular colateral. La submucosa del tracto respiratorio superior y gastrointestinal, que inicia desde las amígdalas y las adenoides, se expone de forma constante a presiones antigénicas altas (bacterias comensales, antígenos derivados de alimentos, aeroalérgenos y patógenos) y es así un microambiente adecuado para la generación de células Treg que contribuyen a la homeostasis. Por lo general se acepta que las DC tienen la habilidad de inducir tolerancia periférica por medio de la generación de células Treg. Se acepta por lo general que las DC mieloides y las células dendríticas plasmocitoides (DCp) son subtipos funcionales diferentes que desempeñan roles distintos y complementarios en la inmunidad innata y adaptativa. En sujetos humanos las DCp que maduran tienen la habilidad de generar células Treg, lo que indica que las DCp constituyen un subtipo único de DC que exhibe capacidad tolerogénica intrínseca. La pérdida de la tolerancia de las células T periféricas específicas a alérgenos en respuesta a la estimulación de IL-1, IL-6, TLR4 y TLR8, pero no a la estimulación de TLR7 o TLR9, subraya la importancia de un microambiente proinflamatorio en la ruptura de la tolerancia a los alérgenos. Además, el papel del TLR8, pero no TLR7 y TLR9, estimulaciones en la ruptura de la tolerancia a los alérgenos apoya la contribución de las DCp a la inducción de la tolerancia, que coincide con los hallazgos que apoyan los papeles importantes de las DCp en la inducción y el mantenimiento de la tolerancia periférica a alérgenos de alimentos e inhalantes en las amígdalas humanas.
Se reportó un mecanismo nuevo para la inhibición de la inducción de la tolerancia por una respuesta inmune tipo TH2, mientras que GATA3 se fija de forma directa a la región promotora FOXP3, y así inhibe su expresión. Una dicotomía en la generación de células TH17 patogénicas y células Treg previene el desarrollo de enfermedades autoinmunes. El TGF-β contribuye a la generación de células TH17 y células Treg. El TGF-β dirige la conversión periférica de células T efectoras a células Treg FOXP3+. Sin embargo, en la presencia de IL-6, el TFG-β promueve la generación de células TH17 de células T ingenuas. De forma reciente, el análisis de la firma de las DC en las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) durante un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo de AIT con polen de pasto con tabletas sublinguales proporcionó algunos biomarcadores candidatos relacionados a la actividad de las DC. Los niveles del componente del complemento 1Q y la estabilina 1 se incrementaron en las PBMCs de respondedores clínicos en comparación con no respondedores o pacientes tratados con placebo, lo que sugiere biomarcadores candidatos de eficacia temprana de la AIT.
TGF-β, IL-10, Y LA TOLERANCIA INMUNE
El TGF-β es una citocina reguladora potente producida por una gran variedad de células que desempeña un papel central en el mantenimiento de la tolerancia, en particular la tolerancia oral, dentro del sistema inmune (Tabla II). El TGF-β inhibe la proliferación, la diferenciación y la sobrevivencia de los linfocitos B y T. Debido a su gran variedad de funciones, los efectos del TGF-β en pacientes con enfermedades alérgica son complejos, con evidencia de inhibición y promoción de la enfermedad. El TGF-β se involucra en (1) un mecanismo de retroalimentación negativa para controlar la inflamación de la vía aérea, (2) la reparación de la vía aérea asmática, y (3) la inducción de fibrosis para el desarrollo exagerado de la enfermedad en sujetos humanos.
La IL-10 es de interés en el control de la alergia y el asma debido a que inhibe muchas células efectoras y procesos de la enfermedad. La IL-10 se sintetiza por una gran variedad de células, como las células B, los monocitos, las DC, las células asesinas naturales (NK) y las células T. Inhibe la producción de citocinas proinflamatorias, así como la activación de células TH1 y TH2, lo que parece ser atribuible a los efectos de la IL-10 sobre las células presentadoras de antígeno; además, también se demostraron efectos directos sobre la función de las células T (Tabla II). En las células T el receptor de la IL-10 unido a la tirosina cinasa 2 (TyK-2) actúa como un reservorio constitutivo para la proteína tirosina fosfatasa 1 que contiene un dominio 2 homólogo a SRC (SHIP-1). La SHIP-1 se une de manera rápida al CD28 y a los receptores coestimuladores inducibles (ICOS) y los desfosforila en minutos, se inhibe la transmisión de señales de la parte inferior de la vía. En consecuencia, las células T de ratones deficiente en SHIP-1 mostraron proliferación incrementada con la estimulación de CD28 e ICOS en comparación a ratones de tipo salvaje, los cuales no se suprimieron por la IL-10. La IL-10 afecta la activación de los mastocitos y los eosinófilos, los 2 tipos de células efectoras asociados con la respuesta alérgica temprana y tardía. Promueve la síntesis de IgG4, y la inducción de la IL-10 después de la AIT podría contar para el cambio favorable en la proporción de IgG4/IgE asociada con una respuesta exitosa. Los datos de estudios en modelos múridos y sujetos humanos indican que la IL-10 desempeña un papel en mantener la homeostasis inmune en el pulmón saludable.
HR2 COMO ELEMENTO PRINCIPAL EN LA TOLERANCIA PERIFÉRICA
La histamina, una monoamina de bajo peso molecular que se une a 4 diferentes receptores acoplados a la proteína G, regula varios eventos esenciales en la respuesta inmune. El HR2 se une a la adenilato ciclasa, y estudios en modelos animales y células humanas indican que el HR2 inhibe características distintivas de las células de forma primaria por medio de la formación de AMP cíclico. Durante la AIT con dosis altas de alérgenos, la liberación de histamina por mastocitos y basófilos interfiere con la tolerancia periférica en múltiples vías. La histamina aumenta las respuestas tipo TH1 por la activación del receptor HR1. El HR2 regula de forma negativa las respuestas tipo TH1 y TH2. Las células humanas TH1 CD4+ expresan de forma predominante receptores HR1 y las células TH2 CD4+ expresan receptores HR2, lo cual resulta en sus regulaciones diferentes por la histamina. La histamina induce la producción de IL-10 por las DC. Además, la histamina induce la producción de IL-10 por las células TH2 y aumenta la actividad supresora del TGF-β sobre las células T. Estos 3 efectos son mediados por el receptor HR2, el cual se expresa de gran manera en las células TH2 y suprime la producción de IL4 e IL-13 y la proliferación de células T. El HR2 podría representar un receptor esencial que participa en la tolerancia periférica o en la supresión activa de las respuestas inflamatorias/inmunes. La histamina también regula los isotipos de anticuerpos, como la IgE. Una cantidad elevada de IgE específica al alérgeno se indujo en ratones a los que se les eliminó el HR1. En contraste, la eliminación del HR2 conduce a una reducción significativa de la IgE específica, probablemente por un efecto directo sobre las células B y un efecto indirecto sobre las células T.
TOLERANCIA INMUNE INDUCIDA POR LA SLIT
La SLIT tiene un alto perfil de seguridad, con más de cien millones de dosis administradas en seres humanos y se considera una alternativa para la AIT subcutánea (SCIT). Los mecanismos inmunológicos de la SLIT no están bien establecidos como en la SCIT (Tabla III). Los metaanálisis concluyen que los niveles de la IgG4 aumentan pero los niveles de la IgE permanecen estables en el adulto. Además, se induce IgA específica al alérgeno. La información sobre las respuestas linfoproliferativas es conflictiva. Los efectos de la SLIT sobre la reactividad de las células T y la secreción de citocinas varían entre los estudios. La proliferación de las células T se redujo en los pacientes con alergia tratados de forma exitosa con SLIT para el ácaro del polvo casero. En un estudio diferente de SLIT, se observó un aumento del ARNm para la IL-10, y una correlación positiva del ARNm para el TGF-β con la IL-10 y correlación negativa con la IL-5. Después de 6 meses de SLIT, la proteína catiónica eosinofílica y los niveles séricos de la IL-13 disminuyeron. También disminuyeron los niveles de triptasa en secreción nasal después una prueba de provocación nasal con alérgeno. Durante 2 años de SLIT con polen de pasto en niños, no se observó ningún efecto in vitro en las respuestas inmunes de las células T o los niveles de inmunoglobulinas, aunque la SILT disminuyó la necesidad de medicamentos de rescate.
CONCLUSIÓN
La tolerancia inmune a los alérgenos es esencial para desarrollar una respuesta inmune saludable a los alérgenos en sujetos altamente expuestos. La tolerancia específica al alérgeno implica una desviación en la respuesta de las células T a células TR1, la respuesta de las células B secretoras de IL-10, un aumento de la respuesta de anticuerpos específicos del isotipo IgG4 y una disminución de la activación de células efectoras, tales como basófilos, mastocitos y eosinófilos. Múltiples mecanismos y receptores desempeñan un papel en esto, como IL-10, TGF-β, CTLA-4, PD-1, y HR2. Estos mecanismos desempeñan un papel en la corrección de la respuesta inmune disregulada mediante la inducción de la tolerancia periférica al alérgeno por la AIT. A pesar de los beneficios de la AIT para la mayoría de los sujetos tratados, no todas las condiciones mejoran, se pueden producir efectos secundarios que amenazan la vida, el efecto del tratamiento podría no ser permanente, y la duración del tratamiento es larga. Por lo tanto el desarrollo de vacunas avanzadas, nuevos adyuvantes, y biomarcadores fiables para seleccionar los pacientes con una buena respuesta clínica se esperan fuertemente. Hay una fuerte tendencia a desarrollar nuevos biomarcadores relacionados con la genética y el estado epigenético del paciente, la capacidad de tolerancia al alérgeno/antígeno, y las respuestas tisulares en pacientes con AIT. Los biomarcadores deben medirse de forma fácil en los fluidos corporales de fácil acceso (por ejemplo, sangre, saliva, secreciones nasales y raspados de piel); deben ser rentables y cumplir con las necesidades insatisfechas de predicción y mejor atención al paciente. Se espera que diferentes biomarcadores para AIT y diferentes estadios de las enfermedades alérgicas y endotipos se desarrollen en el futuro cercano.
Los enfoques curativos basados en la AIT podrían también encontrar aplicación para la prevención de la enfermedad alérgica. Los principales desafíos para la prevención incluyen el requerimiento de una intervención muy temprana, la seguridad para uso pediátrico, y la ausencia de biomarcadores que predigan de forma temprana quien desarrollará alergia. El futuro debe ser emocionante ya que los avances en inmunología y bioingeniería se aplican actualmente para el desarrollo de múltiples agentes biológicos modificadores de la respuesta inmune. En particular, la combinación de modificadores de la respuesta inmune con AIT podría proporcionar una vía eficiente para la modulación inmunológica de las enfermedades alérgicas.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL. Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dr. Adrián Yong Rodríguez Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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