Opciones futuras de tratamiento para la dermatitis atópica: Moléculas pequeñas y más allá

1. Introducción

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que se caracteriza por lesiones cutáneas pruriginosas, sequedad de la piel e infección por Staphylococcus aureus. El prurito recalcitrante es el síntoma más preocupante que sufren los pacientes. Éste es seguido usualmente por una respuesta de rascado, lo que agrava la inflamación de la piel y da lugar a una secuencia de condiciones denominada “el ciclo de comezón-rascado''. El inicio de la DA es temprano en la vida lo que da lugar a una prevalencia en adultos de 2-5%. Debido a la evolución crónica y recurrente de la enfermedad, la DA requiere de estrategias de tratamiento a largo plazo y seguras.

Estudios inmunológicos en las lesiones cutáneas eccematosas agudas de la DA revelaron un aumento en la frecuencia de células T productoras de las citocinas Th2 y Th22: interleucina (IL)-4, IL-5, IL-13 e IL-22. El aumento en la frecuencia de las células Th1 productoras de IFN-γ es característico de las lesiones liquenificadas crónicas, mientras que las células Th17, productoras de IL-17 se identificaron en niveles bajos tanto en lesiones agudas como en crónicas. La investigación reciente también enfatiza el papel de una respuesta inadecuada del hospedador a los microorganismos cutáneos comunes, así como anormalidades de la barrera cutánea que predisponen a las personas a desarrollar dermatitis atópica.  Se proporcionó evidencia de una función defectuosa de la barrera cutánea, por estudios genéticos que presentan una relación entre la DA y el cromosoma 1q21, que contiene genes del complejo de diferenciación epidérmica (EDC). Más aún, se identificó una asociación entre la DA y dos mutaciones de pérdida de la función en el gen de la filagrina (FLG), R501X y 2282del4.

Los pacientes con DA requieren tratamiento tópico consecuente con emolientes y tratamiento antiinflamatorio con glucocorticoides tópicos o inhibidores de la calcineurina. Sin embargo, cuando se hacen refractarios a las opciones de tratamiento tópico, se requiere tratamiento sistémico compensatorio. Opciones ampliamente utilizadas de tratamiento sistémico incluyen glucocorticoides, ciclosporina A, azatioprina y micofenolato de mofetilo. Desafortunadamente, la respuesta al tratamiento sistémico por lo general es de corta duración y muchos pacientes muestran una respuesta clínica limitada. Por otra parte, estas modalidades de tratamiento se asocian con efectos secundarios significativos, tales como la supresión del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, diabetes, osteoporosis, nefro y hepatotoxicidad o mielosupresión. Por estas razones, hay una necesidad insatisfecha de nuevas opciones de tratamiento, tanto tópico como sistémico.

Un sello distintivo de la DA es el prurito extremo, que afecta de manera profunda la calidad de vida de los pacientes debido al insomnio, la ansiedad y la depresión.

Hay una gran superposición entre el dolor y el prurito, en términos de procesamiento, mediadores, mecanismos e incluso enfoques terapéuticos. El receptor 2 activado por proteasa (PAR2) y los miembros de la familia del receptor potencial transitorio (TRP) se consideran como blancos para mediadores tanto analgésicos como pruríticos. La sensibilización de las terminaciones nerviosas periféricas por el factor de crecimiento nervioso (NGF) se conoce como un mecanismo fisiopatológico tanto de prurito crónico, como de dolor. De acuerdo a este conocimiento un buen número de ensayos clínicos en curso investigan nuevas opciones para tratar el prurito.

Se presenta una revisión de los ensayos clínicos en curso, con medicamentos sistémicos y tópicos para el tratamiento de la DA que figuran en el sitio web ClinicalTrials.gov y se discute la racional científica para su uso. Se clasificaron los objetivos terapéuticos en tres grupos principales: vías inflamatorias, mecanismos inmunes específicos, y prurito (Fig. 1). Todos los compuestos en estudio se enumeraron de acuerdo con estas categorías y se describen en el texto principal (Tabla 1).

2. Elección de las vías inflamatorias como blanco

2.1. Inhibición de la degradación del monofosfato cíclico de adenosina (cAMP)

El AMPc es un segundo mensajero que regula diversas respuestas biológicas como la inflamación, la apoptosis y el metabolismo de los lípidos. Se produce por las ciclasas de adenilato después de la estimulación de diversos receptores de proteína G y degradado por las fosfodiesterasas (PDE) que hidrolizan el AMPc. El bloqueo de la PDE4 reduce la expresión de genes del TNFα en macrófagos y células dendríticas por medio de la transmisión alterada de señales mediante la proteína cinasa A (PKA) y el factor nuclear kappa potenciador de cadenas ligeras de células B activadas (NF-κB). Por otra parte, los inhibidores de la PDE4 mejoran la expresión de la citocina inmunosupresora IL-10. En las células T, la proliferación y la producción de TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5 depende de la actividad de la PDE4 y se demostró que puede controlar la activación de los neutrófilos, los eosinófilos y el endotelio vascular.

Apremilast, un inhibidor de la PDE4 actualmente en estudio, inhibe la actividad de la PDE4 por la unión al sitio catalítico de esta enzima, y bloquear de ese modo la degradación de cAMP. Al estudiarlo en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMCs), este compuesto mostró inhibir la producción de TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-8 e IL-12p70 así como el leucotrieno B4 y las quimiocinas CXCL9, CXCL10, CCL4. Varios ensayos clínicos estudiaron la capacidad antiinflamatoria del apremilast in vivo. En un pequeño estudio de fase 2, 19 pacientes con psoriasis recibieron 20 mg de Apremilast por vía oral durante 29 días. Los respondedores mostraron una reducción en el espesor de la epidermis, en la cantidad de células T y de células dendríticas CD11c+. Se demostró una mejora de la puntuación del PASI: Índice de Gravedad y Extensión de Psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index) en 14 de 19 participantes. Estos datos sugirieron que el apremilast podría ser eficaz como un agente activo por vía oral en el tratamiento de la psoriasis y de manera potencial de otras enfermedades inflamatorias. A la fecha, se completaron dos ensayos clínicos con la aplicación oral de apremilast en pacientes con dermatitis atópica recalcitrante o dermatitis por contacto.  Samrao y colaboradores evaluaron 2 dosis (20 o 30 mg dos veces al día) de apremilast en 16 pacientes con dermatitis atópica en un estudio piloto abierto (NCT01393158). Después de 6 meses, se produjo un reducción significativa del EASI: Índice de Gravedad y Área de Eccema (Eccema Area and Severity Index)  y el DLQI: Índice de Calidad de Vida en Dermatología (Dermatology Life Quality Index). Más aún, el análisis de expresión de genes durante el tratamiento reveló alteraciones en las vías de la respuesta inmunitaria, especialmente aquellas relacionadas a la transmisión de señales mediada por el monofosfato cíclico de adenosina. Volf y colaboradores realizaron un estudio de prueba de concepto, fase 2, abierto, de institución única (NCT00931242) para evaluar la eficacia y la seguridad de dos dosis al día de 20 mg de apremilast durante doce semanas en 10 sujetos con dermatitis atópica y/o dermatitis de contacto alérgica.

Diez por ciento de los sujetos lograron EASI-75 y otro 10% alcanzó EASI-50. Los efectos secundarios más comunes asociados con la droga fueron dolor de cabeza, náuseas y heces blandas. En general, el apremilast fue bien tolerado sin eventos adversos graves ni efectos secundarios que ameritaran la suspensión. La limitación de este estudio fue su tamaño de muestra pequeño y la falta de un grupo control.

Más allá de la aplicación oral de los inhibidores de la PDE4, la acción terapéutica de GW842470X,  un inhibidor de PDE4 tópico, se evaluó tanto en un estudio abierto de fase 1 no controlado con placebo en pacientes con dermatitis atópica (NCT00356642), como en una respectiva fase 2 (NCT00354510). Ambos estudios se completaron, la publicación de los resultados está pendiente.

AN2898 y AN2728 son otros dos inhibidores de la PDE4, se trata de inhibidores de moléculas pequeñas que contienen boro. A diferencia de otros inhibidores de la PDE4, el átomo del boro de AN2898 y AN2728 se une de manera directa al agua activada en el centro bimetálico del sitio activo de la enzima PDE4. Estos compuestos se encuentran en estudio en el contexto de dermatitis atópica. En un estudio de fase 2, los criterios de valoración principales fueron la disminución del Índice de Gravedad de Dermatitis Atópica (ADSI) desde el estado basal en el día 28, en comparación con las lesiones tratadas sólo con el vehículo tópico (NCT01301508 y www.anacor.com/an2898.php). De acuerdo con un comunicado de la empresa, el criterio primario de valoración para ambos compuestos se logró con éxito y no se presentaron eventos adversos graves relacionados con los fármacos.

2.2. La inhibición específica de NF-κB

El NF-κB puede inhibirse por los oligodesoxinucleótidos del ácido desoxirribonucleico de doble cadena que imitan la secuencia de unión al NF-κB en el ADN cromosómico. De este modo, estos motivos señuelo de NF-κB, inhiben de manera eficiente la producción de mediadores inflamatorios detonados por el NF-κB.

Estudios preliminares investigaron la eficacia del señuelo NF-κB en ratones experimentales con DA (ratones NC/Nga). El estudio reportó que el compuesto tuvo éxito en la prevención de las lesiones cutáneas tipo dermatitis atópica. La eficacia terapéutica del señuelo tópico de NF-κB en el tratamiento de lesiones por dermatitis atópicas se demostró también por Dajee y colaboradores en el mismo modelo múrido. En este estudio, la eficacia del señuelo tópico de NF-κB fue similar a la del valerato de betametasona. Más aún, ambas opciones de tratamiento disminuyeron la expresión de citocinas inflamatorias tales como la IL-1b, el TNF-α, el precursor de la proteína inflamatoria de macrófagos 2 y la ICAM-1. Mecanísticamente, el señuelo de NF-κB actuó por medio de la inhibición de los reguladores esenciales de la inflamación y por la inducción de la apoptosis de las células inmunitarias proinflamatorias. No hubo atrofia de la piel después del tratamiento y la suspensión de la aplicación tópica no causó un rebote de la inflamación. Los datos de este estudio también indican que el señuelo de NF-κB restauró la integridad comprometida del estrato córneo y la función de barrera de la piel. Se realizó un estudio posterior fase 1/2 para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de una aplicación tópica dos veces al día del señuelo de NF-κB en sujetos adultos con DA leve a moderada (NCT00125333). La última actualización de ClinicalTrials.gov se realizó en 2008. No hay datos nuevos publicados.

2.3. Agonistas del receptor de glucocorticoides

Mapracorat (también conocido como BOL-303242-X o ZK 245186) es un agonista selectivo de los receptores de los glucocorticoides, de la serie de las pentanolaminas, con una estructura no esteroidea. Se trata de un ligando del receptor de los glucocorticoides altamente selectivo con actividades antiinflamatorias/inmunomoduladoras en una variedad de líneas celulares y células humanas primarias. Por lo tanto, el mapracorat es un candidato potencial para el tratamiento tópico de la dermatitis atópica y otras enfermedades inflamatorias. Debe enfatizarse que presenta un mejor perfil de seguridad que los glucocorticoides clásicos, en cuanto al potencial de inhibición del crecimiento y la inducción de atrofia cutánea después de la aplicación tópica a largo plazo, la apoptosis de timocitos, la hiperglucemia y la actividad de la tirosina aminotransferasa hepática. Cavet y colaboradores estudiaron los efectos del mapracorat a nivel de la transmisión de señales celulares y demostró la inhibición de la proteína cinasa activada por el mitógeno p38 (MAPK), de la cinasa c-Jun terminal (JNK C-), de la proteína activadora 1 (AP-1) y de  la actividad transcripcional del NF-κB. Dos ensayos clínicos de fase 2 evalúan actualmente la seguridad y la eficacia del mapracorat (NCT01228513, NCT01359787) en pacientes con DA. Ambos estudios comparan tres diferentes concentraciones de mapracorat tópico. No hay resultados publicados de este estudio hasta el momento.

2.4. Ácido cis-urocánico

El  ácido cis-urocánico (UCA) es un importante cromóforo de absorción de rayos UV en la piel y se propuso como un regulador del daño inducido por los rayos UV. Existen dos formas químicas del UCA: trans-(T-UCA) y cis-UCA (C-UCA). La interconversión de T-UCA a C-UCA es una isomerización inducida por los rayos UV. El C-UCA, pero no el T-UCA, está implicado en la disminución de las reacciones de hipersensibilidad. La presencia de C-UCA conduce al aumento de genes inducibles por rayos UV asociados con el estrés oxidativo, la detención del crecimiento celular, la apoptosis y con mediadores inmunomoduladores. Entre ellos, la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de prostanoides, es la que muestra el aumento más notorio inducido por C-UCA, lo que resulta a su vez en un aumento de la secreción de prostaglandina E2 (PGE2). La PGE2 se considera un importante inmunomodulador, ya que puede iniciar la producción de la IL-4, que a su vez conduce a la producción de la IL-10 inmunosupresora. Las inyecciones de C-UCA inducen inmunosupresión en ratones, al hacer que se vuelvan tolerantes a los alérgenos cutáneos. Los efectos específicos del C-UCA en las células del sistema inmunitario incluyen la inhibición de las células presentadoras de antígeno de la epidermis, la activación de los neutrófilos  y un aumento en la supervivencia de los trasplantes de órgano experimentales.

Dahl y colaboradores aplicaron concentraciones diferentes de C-UCA en una base de crema, a la piel no expuesta de 37 sujetos humanos y estudiaron sus efectos  en la inducción de una respuesta inmune específica para un hapteno (1-cloro-2,4-dinitrobenceno; DNCB). La aplicación de C-UCA suprimió la inducción de una respuesta de inmunidad celular al DNCB. Sin embargo, estos efectos no fueron estadísticamente significativos debido a la muestra pequeña. Un ensayo de fase 2 con C-UCA en pacientes con DA moderada a grave (NCT01320579) se completó en junio de 2012. El  propósito de este estudio fue evaluar la respuesta dependiente de la dosis, el perfil de seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de las concentraciones a 2.5 y 5% de C-UCA en comparación con placebo y Protopic 0.1%. Hasta el momento no se publicaron más datos.

2.5. Compuesto antiinflamatorio no esteroideo WBI-1001

WBI-1001 es un nuevo compuesto sintético que mostró actividades antiinflamatorias no esteroideas. Es un derivado de los metabolitos de los simbiontes bacterianos de los nemátodos entomopatógenos (nemátodos parasíticos para insectos específicos). WBI-1001 inhibe la expresión de citocinas proinflamatorias tales como IL-2, IL-13, IL-17A y TNF-α. Por otra parte, inhibe la migración de las células mononucleares de sangre periférica hacia el leucotrieno B4 (LTB4) en dosis subtóxicas. Esto indica que podría bloquear el proceso de infiltración de linfocitos in vivo, lo cual desempeña un papel crucial en la patogénesis de diversas enfermedades inflamatorias (datos en archivo Welichem Biotech Inc, Burnaby, Columbia Británica, Canadá). En un ensayo de fase 2a con 37 pacientes adultos con DA, se investigó la seguridad y la eficacia de las cremas tópicas de WBI-1001 en dos concentraciones diferentes (0.5% y 1.0%) en comparación con la crema vehículo (NCT00837551). La formulación WBI-1001 fue bien tolerada y no se presentaron eventos adversos graves. Después de 4 semanas, tanto la formulación a 0.5% como a 1.0% demostraron una reducción significativa del EASI (59.3% y 54.9%, respectivamente, en comparación con 7.1% para el vehículo) y reducción del SCORAD (“Puntuación de Dermatitis Atópica”) (56.2% y 50.1%, respectivamente, en comparación con 18.4% para el vehículo).

Recientemente, Bissonette y colaboradores investigaron en un ensayo de fase 2b, la aplicación tópica de WBI-1001 durante un período de 6 semanas en pacientes con DA leve a grave (NCT01098734). Los pacientes se aleatorizaron para recibir placebo y formulaciones de crema de WBI-1001 a 0.5% o a 1.0% aplicadas dos veces al día. Después de 6 semanas, los pacientes que recibieron placebo se realeatorizaron para recibir las presentaciones de WBI-1001 a 0.5% o 1%, mientras que los pacientes que ya recibían WBI-1001 siguieron el mismo tratamiento durante 6 semanas adicionales. Se observó una mejora general en el EASI y el SCORAD dentro de los grupos de WBI-1001. Después de 6 semanas, el EASI se redujo en 68.9% y 76.3% para las formulaciones a 0.5% y 1.0% de WBI-1001 respectivamente, en comparación con 23.3% para el placebo. No hubo diferencia significativa en el cambio promedio de EASI de la puntuación basal al día 42 y día al 84 entre los grupos tratados con WBI-1001 durante 12 semanas. Se observó mejoría en la puntuación del SCORAD en el día 42, de 57.5% y 63.4% para las formulaciones a 0.5% y 1.0%, respectivamente; en comparación con 13.9% para el placebo. Al igual que con el EASI, no hubo diferencia significativa en el cambio medio en el SCORAD de la puntuación basal al día 42 y al día 84 entre los grupos tratados con WBI-1001 durante 12 semanas. El fármaco fue bien tolerado, pero en este ensayo no fue posible igualar la efectividad del WBI-1001 a un comparador activo. Se necesitan más estudios para confirmar los resultados prometedores obtenidos hasta el momento.

3. Tratamiento dirigido a blancos inmunes específicos con fármacos biológicos

3.1. Anti-IL-1ß

El anakinra es un antagonista del receptor de la interleucina-1 que inhibe de forma competitiva la unión de la interleucina-1 a su receptor y por lo tanto inhibe la transmisión de señales proinflamatorias de IL-1b. Esta sustancia se aprobó para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. Actualmente, hay un ensayo clínico en curso que investiga la capacidad del anakinra para inhibir la inflamación en la DA. Un respectivo estudio piloto aún está en el reclutamiento de participantes (NCT01122914). Se dará especial atención a la seguridad y la eficacia del anakinra en niños y adolescentes de 10-18 años. Los pacientes reciben anakinra como una inyección diaria durante un período de 3 meses. Este estudio aún está en el reclutamiento de participantes y no hay resultados publicados hasta el momento.

3.2. Objetivo CD2 con LFA-3 soluble (CD58)-Fc

El alefacept es una proteína de fusión compuesta del primer dominio extracelular del antígeno 3 asociado a la función de los linfocitos (LFA-3, CD58) y el dominio Fc de la IgG1 humana. Bloquea la interacción del LFA-3 nativo con el receptor CD2 al ligar el CD2 expresado principalmente por las células T y las células NK. La activación óptima de las células requiere la interacción de las moléculas estimuladoras con sus ligandos. Mediante la inhibición de estas interacciones, el alefacept interfiere con la activación de los linfocitos T y las células NK y produce una modificación del proceso inflamatorio. Además, el alefacept puede iniciar una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, dirigida hacia las células T cuando la porción Fc de la proteína de fusión se une a los receptores FCγ  en las células efectoras citotóxicas, tales como las células NK.

En un estudio piloto,  9 pacientes con DA se trataron con el alefacept. Se administró una dosis intramuscular inicial de 30 mg en 2 inyecciones semanales durante 8 semanas. Durante el tratamiento, la dosis se redujo a 15 mg en la semana 9, en aquellos pacientes que alcanzaron una puntuación de EASI de 50, o superior. El estudio terminó de forma prematura en 5 de 9 pacientes por falta de eficacia o deterioro del eccema.

 En el departamento de Dermatología en Berna (Suiza) se realizó un segundo estudio de fase 2 para evaluar la seguridad y la eficacia de un curso de 12 semanas de alefacept en 10 pacientes con DA (NCT00376129). Los pacientes recibieron 15 mg de alefacept intramuscular una vez a la semana. Todos mostraron una mejoría de los síntomas clínicos. Las puntuaciones de EASI se mantuvieron bajas o disminuyeron aún más durante el período de observación. En la semana 12 la mejoría media en el EASI fue de 78% y en la semana 22, de 86%. Por otra parte, el prurito también disminuyó de forma significativa (2.5 ± 0.17 antes de la terapia, 0.85 ± 0.18 en la semana 12, y 1.05  ± 0.19 en la semana 22; P <.001) y todos los pacientes pudieron reducir la aplicación de la terapia concomitante. Estos resultados sugieren que el alefacept puede ser eficaz en el tratamiento de la dermatitis atópico, pero se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos.

3.3. Bloqueo de la cadena α del receptor de la IL-4

Las lesiones inflamatorias de la piel en la DA se caracterizan por un aumento de las citocinas Th2 tales como IL-4 e IL-13. El REGN668 (SAR231893) es un anticuerpo dirigido contra el componente α del receptor de la IL-4 y por lo tanto bloquea la transmisión de señales tanto de la IL-4 así como de la IL-13. Dos estudios (NCT01385657, NCT01259323) se realizaron para investigar la seguridad y la tolerabilidad de este anticuerpo en pacientes con DA de moderada a grave. En ambos estudios, los sujetos recibieron dosis repetidas de REGN668 subcutánea. En este momento no hay datos disponibles de ninguno de los dos estudios. Sin embargo, hay otros estudios que se encuentran en curso y que investigan la eficacia terapéutica de REGN668 en pacientes con asma persistente y niveles elevados de eosinófilos. Wenzel y colaboradores publicaron un ensayo de fase  2a, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con un total de 104 pacientes con diagnóstico de asma de moderada a grave persistente y un recuento de eosinófilos en sangre de al menos 300 células por microlitro o un nivel de eosinófilos en el esputo de al menos el 3%. Los pacientes recibieron REGN668 durante 12 semanas o hasta que presentaran una exacerbación grave del asma. El tratamiento de mantenimiento con beta-agonistas de acción prolongada y glucocorticoides inhalados se suspendió durante el tratamiento con REGN668. Tres de los pacientes tratados con REGN668 tuvieron una exacerbación del asma (6%) versus 23 pacientes con placebo (44%). Más aún, se apreciaron mejorías significativas en las medidas de función pulmonar y de control del asma, así como una reducción significativa de los biomarcadores asociados con la inflamación dirigida por Th2. Otro estudio (NCT01015027) se llevó a cabo en voluntarios sanos para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de REGN668. Cuarenta y ocho adultos recibieron una única dosis intravenosa (1, 3, 8 o 12 mg/kg) o subcutánea (150 o 300 mg) de REGN668 o placebo, con 12 semanas de seguimiento posterior. El perfil de seguridad del REGN668/SAR231893 fue aceptable y se demostró la inhibición de la vía inmunitaria Th2 por supresión significativa de la TARC y la IgE en comparación con el placebo.

El pitrakinra (también conocido como Aeroderm, AER 001, BAY 16-9996) es un segundo bloqueador de la porción α de los receptores de la IL-4 que se encuentra en estudio en la DA. Se trata de una proteína recombinante derivada de la IL-4 que se une a la subunidad α del receptor de la IL-4 y antagoniza la unión tanto de la IL-4 como de la IL-13. Estudios previos en pacientes con asma alérgica demostraron que el pitrakinra reduce la respuesta de fase tardía a la provocación con alérgeno. Se realizó un ensayo fase 1a aleatorio, doble ciego, controlado con placebo (NCT00676884) para investigar el efecto del Aeroderm en la puntuación del EASI en pacientes con DA de moderada a grave. Los sujetos recibieron 30 mg subcutáneos dos veces al día de Aeroderm o placebo durante 28 días. El tratamiento con Aeroderm produjo una reducción algo mayor, pero no estadísticamente significativa de la gravedad de la DA en comparación con el grupo de placebo (56% frente a 34%).

3.4. Bloqueo de linfopoyetina del estroma tímico (TSLP)

El AMG 157 es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea la interacción de la TSLP con su receptor. La TSLP es una citocina semejante a la IL-7, expresada por las células epiteliales que se identificó que promueve a nivel cutáneo y pulmonar la inflamación dependiente de citocinas Th2. Recientemente, se completó un estudio de fase 1, que evaluó la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de AMG 157 (NCT00757042). Los sujetos sanos se asignaron al azar a dos grupos, controlados con placebo. El compuesto AMG 157 y el placebo se administraron por vía intravenosa o subcutánea. Los datos de este único estudio de aumento de dosis no se publicaron.

3.5. Tratamiento dirigido a la IgE

El omalizumab (Xolair) es un anticuerpo recombinante humanizado monoclonal anti-IgE. Se une la IgE en el mismo sitio de unión que el FceRI y el FceRII e inhibe la activación de mastocitos y basófilos. En un estudio no cegado, realizado por Vigo y colaboradores, 7 pacientes con DA se trataron con omalizumab. La dosis se ajustó para el peso corporal y los títulos basales de la IgE. Se asignó una puntuación a los síntomas de eccema al inicio del estudio y después de 3 y 7 meses de tratamiento. Seis de los pacientes tenían al menos una puntuación IGA (Evaluación Global del Investigador) de 3 (enfermedad moderada) o más antes de iniciar el estudio. La mejoría clínica se observó tras 8 a 12 semanas de tratamiento. Después de tres meses, 5 pacientes tenían una puntuación IGA de 2 o menos (enfermedad clínica leve) y en las semanas siguientes los puntajes de IGA mejoraron aún más. En otro estudio pequeño y no ciego, 11 pacientes adultos con DA grave generalizada se trataron con una dosis fija de 150 mg de omalizumab independientemente de sus títulos de IgE. Seis de los pacientes presentaron una respuesta buena o satisfactoria. El resto de los pacientes no mostró cambios clínicamente relevantes o presentó un agravamiento de su eccema. Un primer ensayo fase 4, doble ciego, controlado con placebo exploró si la disminución de la IgE en la sangre y la piel podría resultar en un cambio de los parámetros inmunológicos y podría modificar el curso clínico de la enfermedad (NCT00822783). Este estudio no reveló ningún efecto terapéutico. Sin embargo, el omalizumab fue eficaz en la reducción de la IgE sérica libre, así como IgE de superficie y la expresión de receptores FceRI en diferentes células mononucleares de sangre periférica. Los autores también observaron una saturación reducida de receptores FceRI con IgE y pudieron demostrar un número reducido de células IgE+, pero no de células FceRI+ en la piel. Estos hallazgos indican que el omalizumab tal como se aplicó en este ensayo, demostró ser eficaz en la reducción de la IgE, pero no alivió la inflamación de la piel.  A la fecha, se completó un estudio de fase 2 con enfoque en los biomarcadores predictivos de una respuesta positiva al tratamiento (NCT01179529). Los datos aún no están disponibles.

4. Tratamiento dirigido al prurito

4.1. Inhibición de la actividad de la quimasa

La quimasa de los mastocitos se almacena en gránulos y se libera después de la estimulación celular. La quimasa es una proteasa de serina similar a la quimotripsina y hay evidencia que sugiere que esta enzima juega un papel importante en la patogénesis de la dermatitis atópica.  En una serie de estudios preclínicos, los inhibidores de la quimasa tales como SUN C8257 o SUN 13 350 se investigaron en modelos animales. El compuesto SUN 13834 también se estudió en un modelo múrido experimental de DA (ratones NC/Nga). En este modelo, la conducta de rascado se redujo, sin embargo, no influyó en la hinchazón cutánea ni la acumulación de células inflamatorias. Los mecanismos de acción posteriores a la inhibición de la quimasa no se comprenden por completo. La quimasa actúa como un quimioatrayente para los leucocitos y estimula la migración de células in vitro. Más aún, la quimasa se involucra en el procesamiento del factor de células madre, una citocina que está implicada en la proliferación de los mastocitos. Por lo tanto, se sugirió que la supresión de este proceso es la causa del efecto inhibidor del SUN 13834 mediante la inhibición de la proliferación de mastocitos.

Se realizó un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego de SUN 13 834  en pacientes adultos con DA (NCT00717769). Los pacientes recibieron SUN 13834 o placebo, por vía oral en dosis bajas durante 28 días. Los resultados de este estudio no se encuentran disponibles aún.

4.2. Antihistamínico  y antidepresivo tópicos

El CRX-197 es una crema tópica con efectos antiinflamatorios que contiene una combinación de loratadina y nortriptilina (www.wikinvest.com/acciones/CombinatoRx_ (CRXX)/CRX-197). La loratadina es un antihistamínico de segunda generación y la nortriptilina es un antidepresivo tricíclico. Según la declaración de la empresa, estas sustancias demostraron actuar de manera sinergística en modelos preclínicos de inflamación. Se completó un estudio de fase 1 con voluntarios sanos para determinar la seguridad y la tolerabilidad de tópica del CRX-197 en comparación con nortriptilina sola, furoato de mometasona a 0.1% y placebo (NCT00721331). Aún no se publican sus resultados.

4.3. Antagonista de los recepores μ de los opioides

El nalmefeno, un antagonista de receptores μ de opioides, con actividad en un amplio espectro de receptores de opiáceos es el compuesto activo en la crema SRD 174. Se demostró que los antagonistas de opioides son eficaces en el prurito inducido por opioides y se estableció en una variedad de estudios clínicos que los antagonistas de opioides de distribución sistémica (principalmente la naloxona y naltrexona) pueden tener actividad antiprurito en una gama de padecimientos, como la DA. La actividad antiprurito del nalmefeno por sí mismo, en administración por vía oral ya se reportó.

Se planteó la hipótesis de que la administración tópica de nalmefeno podría proporcionar una mejoría prolongada de los síntomas de prurito. Se realizó un ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con vehículo, para investigar la seguridad, la eficacia y la tolerabilidad de un tratamiento de 7 días con nalmefeno tópico (NCT00838708). Se reclutó a 62 sujetos con DA moderada a grave. El estudio reveló que la aplicación tópica de crema de SRD147 no demostró eficacia en el tratamiento del prurito asociado a DA.

4.4. Agonista de los receptores de prostanoides DP1

El agonista del receptor DP1 de prostanoides TS-022 se desarrolló para el tratamiento del prurito en pacientes con DA. En estudios anteriores se demostró que la prostaglandina D2, el producto principal del metabolismo del ácido araquidónico, suprime el rascado en ratones NC/Nga si se aplica en forma tópica. Dado que en ratones, la síntesis de prostaglandina D2 de la piel se induce por el estímulo mecánico del rascado, se sugirió que la prostaglandina D2 puede tener un papel fisiológico en la inhibición del prurito. Un estudio realizado por Arai y colaboradores demostró el TS-022 tópico suprime los arañazos y mejora la inflamación de la piel en ratones NC/Nga por medio de un receptor DP1 específico de prostanoides. En 2007 Sugimoto y colaboradores demostraron que el compuesto TS-022 exhibió una actividad antipruriginosa en ratones NC/Nga cuando se utilizó para el tratamiento de lesiones crónicas símiles a DA.

Para investigar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del TS-022 en pacientes adultos con DA y prurito, se realizó un ensayo controlado con placebo, al administrar un régimen de 28 días de aplicación local de TS-022 una vez al día, con tres concentraciones diferentes (NCT00914186). El estudio se completó, pero los resultados no se publicaron aún.

4.5. Agonista de los receptores de los canabinoides

El receptor canabinoide 2 (CB2) es el blanco del agonista específico S-777469. Los receptores CB2 se encuentran principalmente en las fibras nerviosas periféricas, los linfocitos T y los mastocitos. Estudios previos muestran que la aplicación tópica de los canabinoides tiene efectos analgésicos y antipruriginosos en modelos de dolor agudo y de prurito. Se llevaron a cabo y completaron dos ensayos clínicos de S-777469. Las publicaciones de los resultados se encuentran pendientes (NCT00697710, NCT00703573).

4.6. Antagonista del receptor de taquicinina

El DNK333 es un nuevo antagonista dual de los receptores de las neurocininas (NK1/NK2). En un estudio previo, se estudiaron los efectos del DNK333 sobre la broncoconstricción en pacientes con asma. Se observó que el DNK333 no afectó a la función pulmonar basal, pero si tuvo un efecto protector contra la broncoconstricción inducida por neurocinina A (NKA) en los pacientes con asma.

Para investigar la eficacia del DNK333 en la reducción del prurito en la DA, se realizó un ensayo de fase 1/2 (NCT01033097). Los pacientes recibieron diferentes dosis del DNK333 tópico por un período de dos semanas. Se utilizó betametasona como un comparador. Aún no se publican los resultados de este estudio.

5. Conclusión

La DA es una enfermedad crónica inflamatoria de la piel que en muchos casos es bien controlada por los tratamientos estándar de acuerdo con los lineamientos publicados y los algoritmos de tratamiento que de ellos se derivan. Para casos graves de DA, los protocolos actuales de tratamiento tópico fallan debido a la falta de eficacia clínica. Del mismo modo, en estos casos los medicamentos inmunosupresores de amplio espectro a menudo son infructuosos debido al alivio insuficiente del eccema y a los posibles efectos secundarios. El número elevado de ensayos en curso para la DA refleja de forma clara la necesidad médica insatisfecha de intervenciones farmacológicas de siguiente generación. Muchos estudios evalúan la eficacia y la seguridad de las sustancias dirigidas hacia blancos inflamatorios, más que a la inflamación no específica; otros estudios se dirigen hacia la interferencia con los rasgos específicos de la enfermedad, tales como la respuesta inmune de tipo Th2 o el prurito.

 En la psoriasis, se aprendió que los enfoques terapéuticos dirigidos hacia moléculas individuales pueden ser sorprendentemente eficaces. El tremendo éxito de los inhibidores del TNF-α en el tratamiento de la psoriasis no se preveía en un principio, sin embargo, fomentó en gran medida la investigación en esta enfermedad y abrió el campo para el desarrollo y la introducción de fármacos innovadores. Continúa pendiente determinar si el tratamiento dirigido hacia una única molécula puede ser suficiente para eliminar el eccema en la DA. Con base en la experiencia clínica y el apoyo de un gran cuerpo de evidencia publicada, se sabe que algunos pero no todos los pacientes con DA presentan piel seca, colonización bacteriana, sensibilización alérgica mediada por IgE a alimentos y polen y reacciones cruzadas a alimentos. Por lo tanto, la DA se considera con frecuencia como una enfermedad particularmente heterogénea, lo que la vuelve difícil de tratar si se pretende atacar un único blanco terapéutico en todos los pacientes.

Estudios terapéuticos actualmente en curso se enfocan en tres aspectos terapéuticos de la dermatitis atópica: la reducción de la inflamación de manera no específica, el tratamiento de la respuesta inmunitaria mediada por Th2 y el bloqueo del prurito. Varios compuestos tópicos se encuentran en fase de ensayos clínico, cuyo objetivo es un mejor control de la inflamación. Los inhibidores de la PDE4 bloquean la degradación del AMPc, producen un aumento de los niveles de AMPc y por lo tanto, tienen un amplio efecto antiinflamatorio sobre diferentes tipos de células, tales como células T y células dendríticas. El cis-UCA puede tener efectos de superposición con los inhibidores de la PDE4, ya que también conduce a la regulación por incremento del AMPc mediante la inducción de la COX-2 y de la PGE2. El WBI-1001 es otro compuesto estudiado para la aplicación tópica. Se reportó que inhibe la producción de citocinas proinflamatorias, y ya demostró ser eficaz en la DA. Un enfoque mecanicista innovador es la estrategia de utilizar sustancias tópicas con una secuencia señuelo del NF-κB. Este tratamiento demostró ser eficaz en ratones con eccema, se inició también un ensayo de fase 1/2 en pacientes con DA. Los blancos de tratamiento más reconocidos en la piel son los receptores de los glucocorticoides, para los cuales se diseñó el mapracorat, un nuevo ligando no esteroideo y que se encuentra actualmente en fase de prueba.

Un rasgo característico de la DA es la presencia de sensibilización mediada por IgE a aeroalérgenos y alérgenos alimentarios. Con frecuencia, la absorción de estos alérgenos causa una exacerbación del eccema.

La IgE específica de alérgeno unida por medio de FceRI en las células de Langerhans epidérmicas y las células inflamatorias dendríticas dérmicas está perfectamente situado para capturar antígenos que penetran a través de la piel dañada y estas células dendríticas pueden entonces potenciar la respuesta patogénica de células T de tipo Th2. Hasta el momento, la neutralización de la IgE con omalizumab no demostró un éxito terapéutico convincente en el tratamiento de la DA. Sin embargo, cabe la posibilidad de que en un subgrupo definido de pacientes con DA, el bloqueo de la IgE sea eficaz como tratamiento. Un ensayo en curso actualmente busca biomarcadores que puedan predecir una respuesta favorable al tratamiento con omalizumab.

La mayoría de las células que infiltran la piel inflamada de pacientes con DA son los linfocitos T. En las lesiones de eccema agudo predominan las células Th2 que producen las citocinas IL-4, IL-5 e IL-13. El bloqueo terapéutico del receptor de la IL-4 y la IL-13 es una estrategia discutida ampliamente como opción de tratamiento para las enfermedades alérgicas y que se probó primero en el asma alérgica. Actualmente, hay dos estudios en curso que utilizan anticuerpos monoclonales específicos o un ligando mutado para bloquear el receptor de IL4/IL-13.

Un descubrimiento importante durante en el estudio de la DA, fue el hallazgo de que los queratinocitos de la piel lesionada en esta entidad, pero no en otras enfermedades inflamatorias de la piel, como por ejemplo, la psoriasis, producen grandes cantidades de la citocina semejante a la IL-7, la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP). El bloqueo de esta citocina redujo la programación de las células Th2 por estímulo de las células dendríticas y, además, el bloqueo de la TSLP puede reducir la afluencia local de células Th2 a la piel. Se completó un ensayo de fase 1 con un anticuerpo monoclonal anti-TSLP (AMG157), y un ensayo con una dosis única de AMG 157 en pacientes con DA está actualmente en curso.

Otra citocina cuya expresión se encuentra aumentada en la DA es la IL-1β. Las principales fuentes de la IL-1β son las células dendríticas y los macrófagos. El anakinra es un antagonista recombinante del receptor de la IL-1 que bloquea de forma eficaz la fracción β del receptor de IL-1, usado para el tratamiento de la artritis reumatoide y cuyo papel como tratamiento en la DA se encuentra actualmente en estudio, sin embargo, aún no se describe. El prurito es una característica clínica inherente y una carga enorme para los pacientes con dermatitis atópica. El hallazgo de que la TSLP es un fuerte inmunomodulador proalérgico que puede ser inducido en los queratinocitos por el estímulo del rascado, constituye una manifestación de cómo el rascado puede promover la respuesta inmunitaria proinflamatoria en la piel. Una vez que se cuente con medicamentos eficaces para bloquear el prurito, será interesante determinar cuánta mejoría del eccema se puede conseguir cuando el prurito está ausente. El prurito puede combatirse desde diferentes puntos. El nalmefeno es un antagonista tópico de los receptores μ de los opioides, de acción prolongada que, sin embargo, no resultó ser eficaz en un estudio publicado de manera reciente. Ya que los prostanoides podrían tener un papel fisiológico en la supresión del prurito, un agonista de los receptores DP1 de los prostanoides de aplicación tópica se encuentra también actualmente en  estudio. También los canabinoides tienen acción antipruriginosa, lo que llevó al desarrollo de un agonista tópico del receptor CB2 de los canabinoides, S-777469. Además, el efecto de un nuevo antagonista dual de los receptores de las taquicinas NK1/NK2 el cual que ya se probó en pacientes con asma, se encuentra actualmente en estudio como tratamiento potencial en DA.

Aún no se sabe hasta qué punto el desarrollo de estos fármacos innovadores permitirá aliviar los síntomas de la DA mediante el bloqueo de múltiples mecanismos patogénicos. Sin embargo, se cuenta con el éxito que los productos biológicos y nuevas moléculas pequeñas tienen en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades inflamatorias crónicas.

Muchos de los éxitos y los fracasos de los tratamientos en este campo no se podían prever en un principio. Por lo tanto, para satisfacer la alta necesidad médica de los pacientes con DA grave se necesita una constante búsqueda de nuevos objetivos y desarrollo de nuevos fármacos.

Schäkel et al. Future treatment options for atopic dermatitis – Small molecules and beyond. J Dermatol Sci 2014; 73: 91-100. Full text.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra N. González Díaz        Jefe y Profesor

Dra. med. Lucía Leal Villarreal                  Profesor

Dra. Dulce María Rivero Arias                   Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann            Profesor