Defectos de barrera en la dermatitis atópica

 

Introducción

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica recidivante que es altamente pruriginosa. Estudios recientes en la población de EUA estimaron la prevalencia de la DA en cerca del 10% en niños y adultos. Mientras que la enfermedad a menudo inicia en la infancia, la mayoría de los casos se resuelve de forma espontánea; sin embargo, la enfermedad puede progresar en la adultez y puede ser debilitante. La mayoría de los pacientes, incluso aquellos con las formas más graves de la enfermedad, son altamente atópicos, demostrados por los niveles altos de IgE y la sensibilización a múltiples alérgenos de diversas fuentes, como alérgenos y microbios colonizadores de la piel. La etiología de la DA es multifactorial e involucra interacciones complejas entre genes y ambiente, que conspiran para dañar la primera línea de defensa del huésped, llamada la piel.

La visión general es que la DA se desarrolla por medio de procesos inflamatorios conducidos por Th2; sin embargo, las células T infiltradas en las lesiones de la DA contienen tanto Th1 como Th2 así como otros subtipos de células T. El cebado de un matriz de células presentadoras de antígeno en la piel por disparadores ambientales y microbianos, o también por citocinas derivadas de células epiteliales como TSLP e IL-33 que se secretan de forma directa en respuesta a estos disparadores, contribuye a la respuesta de las células T y las redes consecuentes de inflamación. En este artículo, se da una visión de los factores que comprometen la integridad estructural y funcional de la barrera cutánea en la DA, y así servir para iniciar y perpetuar la inflamación en este sitio.

Defectos de la barrera y la epidermis

La epidermis

La mayoría de los defectos de la barrera que se describen en la DA se originan en el estrato córneo, el área más externa de la epidermis. La piel provee una barrera física contra los insultos ambientales y la pérdida de agua. Tanto la epidermis como la dermis están altamente inervadas y contienen tanto células inmunitarias residentes e infiltrantes. La epidermis estratificada y de múltiples capas se compone del estrato germinativo basal, el estrato espinoso, el estrato granuloso y el estrato córneo. Los queratinocitos, las células predominantes en la epidermis, están anclados a la membrana basal por estructuras complejas de multiproteínas llamadas hemidesmosomas y a los queratinocitos adyacentes por los desmosomas. La piel está en un estado perpetuo de renovación. Así como los queratinocitos migran a través de la epidermis, ellos están en proliferación, diferenciación y finalmente muerte celular o cornificación.  En la capa espinosa, los queratinocitos pierden su habilidad mitótica, cambian su perfil de queratina y adquieren gránulos lamerales, los cuales contienen una variedad de precursores de lípidos y enzimas. Una vez que llegan a la capa granular, los queratinocitos se deshidratan, pierden sus organelos celulares y experimentan un cambio adicional en su perfil de proteínas en preparación para la cornificación. De forma importante, los queratinocitos de la capa granular contienen gránulos de queratohialina, que acarrean proteínas estructurales y sus precursores como la loricrina y la profilagrina. Dentro de la capa granular, los contenidos de los gránulos lamelares se secretan para formar la capa de lípidos o el sello impermeable hidrofóbico dentro del estrato granuloso y el estrato córneo. Los queratinocitos de la capa granular de forma eventual experimentan muerte celular o cornificación para formar los corneocitos aplanados embebidos en una matriz lípida hidrofóbica para formar la cima más impermeable del estrato córneo cornificado. Los corneocitos están rodeados por una envoltura cornificada, la cual se forma de proteínas que cruzan con la transglutaminasa y lípidos, que incluyen los componentes principales, loricrina e involucrina. Finalmente, los corneocitos indivuales se pierden por descamación, un proceso que mantiene la homestasis por regeneración en contrapeso dentro de la capa basal.

La historia multifacética de la filagrina

La proteína estructural, filagrina, es crítica para la formación de corneocitos en el estrato córneo. El gen de la filagrina, FLG, codifica el precursor poliproteico de 400-kDa, profilagrina, que contiene de 10 a 12 repeticiones de filagrina. La filagrina monomérica, que se produce por defosforilación y escisión proteolítica de la profilagrina, se agrega y se fija a la queratina y a otras proteínas de filamento para condensar los paquetes de queratina en el citoesqueleto de los queratinocitos. Este proceso facilita el colapso de los queratinocitos que resulta en corneocitos aplanados. Como tal, la filagrina es crítica para mantener la resistencia física del estrato córneo y minimar la entrada de antígenos extraños y la pérdida transepidérmica de agua (TEWL). Además de este importante atributo, la filagrina ayuda a mantener un pH ácido en la piel al experimentar un procesamiento adicional en la parte superior del estrato córneo para liberar aminoácidos libres, y así inhibir el crecimiento bacteriano.

Mutaciones de la filagrina

Por más de 30 años, la filagrina se implicó en la enfermedad cutánea ictiosis vulgar, una enfermedad semidominante autosómica de queratización. En 1996, se reportaron niveles reducidos de filagrina en la piel con DA; sin embargo, el mecanismo subyacente a esta observación no se describió hasta una década más tarde como perteneciente al gen FLG. El FLG es un gen polimórfico que comprende dos exones pequeños y un tercer exón muy largo. El tercer exón contiene de diez a doce tándemes que repiten la secuencia de la filagrina, que previno a los investigadores para resolver su secuencia con técnicas convencionales de PCR. Finalmente, en 2006 la secuencia del FLG se resolvió con amplificación exhaustiva de PCR de sobreposicion de secuencias cortas que se usó para construir la secuencia total del exón 3. Este trabajo identificó dos mutaciones de pérdida de función (alelo nulo), R501X y 2282del4, que se asociaron con ictiosis vulgar. Al mismo tiempo, estas mutaciones, que resultaron en productos proteicos truncos, también mostraron ser un factor principal predisponente para la DA. De forma notable, los individuos con estas mutaciones tuvieron la enfermedad de inicio temprano, más persistente y asociada con atopia. A la fecha, se identificaron 49 mutaciones truncas del FLG a lo largo de la extensión de las proteínas. La prevalencia de las mutaciones truncas específicas del FLG difiere entre diferentes poblaciones. Entre los individuos de ancestros europeos, R501X y 2282del4 son comunes. Por ejemplo, las mutaciones representan el 80% de las mutaciones del FLG entre una cohorte de pacientes irlandeses con DA en comparación con <2% entre pacientes de Singapur. Además, el espectro de las mutaciones nulas del FLG varía entre mutaciones asiáticas y europeas. Por ejemplo, c.3321delA y S1515S, que se presentan en poblaciones asiáticas, no se identificaron en poblaciones europeas a la fecha. El número variable de repeticiones que codifican para filagrina monomérica dentro del exón 3 del FLG quizá también contribuya a los niveles disminuidos de la filagrina en la piel con DA. De forma consistente con esta observación, la variación en el número de copias intragénicas en el FLG contribuye a la gravedad de la enfermedad como se evidencia por el número menor de copias en pacientes con DA en comparación con controles. Además, se mostró de forma reciente que la metilación del FLG se agrega al riesgo de la enfermedad asociado con las variantes nulas, para así establecer una interacción potencial entre los factores epigenéticos y genéticos para determinar el desarrollo de la enfermedad. Algunas líneas de evidencia apoyan ahora un papel para las mutaciones del FLG y las variaciones genéticas en promover la perturbación de la barrera cutánea a nivel celular. Estas incluyen una asociación entre el fenotipo del FLG o deficiencias en la filagrina, y filamentos desorganizados de queratina, arquitectura anormal de bicapa, defectos en el perfil de lípidos y vías alteradas de acidificación en la piel. Otros estudios demostraron efectos en TEWL y en la hidratación. Las deficiencias en la proteína de la filagrina tal vez se extiendan más allá del defecto estructural para el sistema inmune por medio de efectos sobre citocinas proinflamatorias. La expresión incrementada de IL-1 se reportó en el estrato córneo de pacientes con DA con mutaciones en el FLG en comparación con aquellos que no tienen mutaciones del FLG. De forma similar, en un modelo de ratón, la deficiencia de la filagrina se implicó en la inducción de la citocina TSLP promotora de Th2 en los queratinocitos.

Productos de la filagrina

En la piel sana, la filagrina se degradó por la peptidasa cisteína, la caspasa 14 y otras proteasas en factores hidratantes naturales (NMF). Estos incluyen aminoácidos libres, acido urocánico y acido pirrolidina carboxílico. Los NMF trabajan para el balance de la hidratación, el pH y la capacidad amortiguadora, y así fortalecer la barrera del estrato córneo no sólo contra insultos ambientales como alérgenos y contaminantes químicos, sino también contra la colonización o la infección por bacterias u otros patógenos. Los niveles reducidos de NMF se reportan en pacientes con DA que tienen mutaciones del FLG comparados con sus contrapartes que no tienen estas mutaciones.

Deficiencia de la filagrina y co-exposición a antígenos

No todos los pacientes con mutaciones del FLG desarrollan la enfermedad. De forma contraria, no todos los pacientes con DA tienen mutaciones del FLG. En consecuencia, a pesar de la evidencia de un rol para la filagrina, otros factores influyen de manera clara en el camino de la enfermedad. En los modelos de ratones deficientes o sin filagrina, una barrera cutánea comprometida no es suficiente para inducir DA. En estos ratones, parece requerirse la coexposición percutánea a alérgenos o antígenos de proteínas como ovoalbúmina o haptenos tópicos y una respuesta inmunitaria resultante mediada por IgE. Una característica común de estos modelos fue una respuesta inmunitaria percutánea incrementada, que sugiere la penetración incrementada de estos antígenos. Sin embargo, no está claro si este fenómeno se traduce a los humanos. Por ejemplo, la falta de solamente la filagrina no afecta la permeabilidad, la organización lipídica o la composición del estrato córneo en un modelo ex vivo de piel humana. Más aún, en los pacientes con DA con y sin mutaciones del FLG que se sensibilizaron en la piel sana por aplicación de 2,4 dinitroclorobenzeno (DNCB), se observó entre los grupos igual penetración de la piel y respuestas Th2 similares sesgadas para DNCB-células T específicas. En contraste, otros grupos apoyan la interacción entre las mutaciones del FLG y la exposición a alérgenos. Entre los niños que se monitorizaron por los primeros 8 años de vida, la exposición al gato en las primeras etapas de la vida incrementó de forma significativa el riesgo de desarrollar eccema asociado con mutaciones del FLG. Se requiere más trabajo para aclarar cómo las mutaciones del FLG impactan la respuesta inmune a través de la piel.

Modulación inmune de la filagrina

Las lesiones cutáneas agudas en la DA exhiben los puntos importantes de la inflamación guiada por Th2 como la expresión alta de TSLP en el epitelio y la presencia de las células Th2 que expresan IL-4 e IL-13 y basófilos. La evidencia reciente apoya un rol para los factores asociados a Th2 en la regulación de la expresión de la filagrina. En modelos humanos y cultivos de queratinocitos, la histamina y una variedad de citocinas como IL-4, IL-17, IL-22, IL-25 e IL-31 se demostró que disminuyen la filagrina o incluso reprimen la expresión del gen FLG. Algunas citocinas pueden modular la expresión de los niveles de filagrina de forma indirecta, así como la evidencia de la disminución de los niveles de filagrina mediadas por citocinas, y la disminución de proteasas involucradas en el proceso de la profilagrina. La evidencia de la interacción entre los polimorfismos en IL-10 e IL-13 con la mutación 2284del4 del FLG  y el riesgo incrementado de DA apoyan el punto de vista que es compleja la interacción entre las citocinas y los niveles de filagrina en la piel. Proteínas similares a filagrina La expresión de la filagrina y de proteínas similares a la filagrina continúa por ser elucidada en piel sana y enferma. Las deficiencias en la epidermis de proteínas similares a la filagrina, filagrina 2 y hornerina, emergieron de forma reciente en la DA. Los genes que codifican estas proteínas, junto con la filagrina, trazan un mapa para el complejo de diferenciación epidérmica en el cromosoma humano 1q21, que comprende un gran número de genes involucrados en la maduración de la epidermis. Similar a la filagrina, la filagrina 2 pertenece a la familia de las proteínas de tipo fusionado S1000 y comparte muchos atributos moleculares con la filagrina. Dos mutaciones tempranas de interrupción de codones en FLG2, designadas rs12568784 y rs16833974, se asociaron de manera reciente con DA más persistente. De forma reciente, un polimorfismo en un solo nucleótido en el gen de la hornerina, HRNR (rs877776), se reportó en pacientes alemanes con DA pero no en irlandeses.

Otras proteínas en el estrato córneo

Los corneocitos en la capa más superficial del epitelio están rodeados por una envoltura cornificada y adheridos a otros corneocitos por corneodesmosomas. Además de la compactación muy reducida de los corneocitos en la DA, hay evidencia de defectos en la envoltura cornificada. Las proteínas de los corneodesmosomas, desmogleina-1, desmocolina-1 y corneodesmosina se expresan a niveles más bajos en la piel lesionada de la DA, comparado con piel sana. También, los patrones de tinción de las proteínas de los corneodesmosomas mostraron ser anormalmente difusos. En adición, la loricrina y la involucrina se expresan a niveles más bajos en la piel de la DA en comparación con piel sana. En un modelo de ratón, las deficiencias combinadas en el andamio de proteínas del envoltorio cornificado, involucrina, envoplaquina y periplaquina, resultaron en hiperqueratosis, así como menor contenido de lípidos y proteasas reducidas que resultó en proceso deficiente de la filagrina. Más aún, fueron evidentes los infiltrados celulares de células CD4+ y células T γδ. En cultivos de queratinocitos humanos, la expresión de los corneodesmosomas y la envoltura del queratinocitos disminuyó por los factores asociados a Th2 como IL-4, IL-13 e histamina, lo que sugiere que el medio inflamatorio en la piel de la DA compromete la envoltura cornificada.

La doble capa lipídica

Los lípidos hidrofóbicos forman el “mortero” del estrato córneo y sirven para fortalecer y mantener la hidratación de la barrera epidérmica. Los queratinocitos en el estrato granuloso liberan los precursores de lípidos y las enzimas que procesan los lípidos de los gránulos lamelares en las capas más superficiales de la epidermis. Los lípidos precursores predominantes comprenden glicocilceramidas, esfingomielina y fosfolípidos, que se procesan de manera enzimática para formar ceramidas, colesterol y ácidos grasos libres. En la piel sana, las ceramidas constituyen los lípidos predominantes. La evidencia temprana que implica la bicapa lipídica en la función comprometida de la barrera en la DA viene de estudios de microscopía electrónica que revelaron maduración y extrusión deficiente o incompleta de los cuerpos lamelares. Desde ese tiempo, muchos estudios demostraron de forma convincente que no sólo los niveles bajos de las ceramidas sino que también los cambios en la composición de la ceramida o en la ceramida: proporción de colesterol en la piel con DA. Además, a estos cambios cuantitativos en la composición de lípidos, los ácidos grasos y las ceramidas que se encuentran en la piel con DA tienen cadenas de menor longitud que en la piel sana, lo cual puede incrementar la permeabilidad de la barrera cutánea. Estas anormalidades pueden relacionarse con la organización lipídica anormal en el estrato córneo de los pacientes con DA como se juzga por los estudios de difracción electrónica. Los niveles disminuidos de ceramidas en la piel con DA pueden incrementarse por la expresión incrementada de enzimas procesadoras de lípidos como la enfingomielinasa y la deacilasa esfingomielinasa, o también de la expresión de enzimas nuevas como la deacilasa glucocilceramida. Aparte de estos aspectos, otros estudios implicaron el sistema inmune en la alteración del metabolismo lipídico en la DA. En un modelo ex vivo de piel humana, la IL-4 y la IL-6 disminuyeron, mientras que el IFN-γ y el TNF-α tuvieron el efecto opuesto. Sin embargo, en otro trabajo, el IFN-γ disminuyó las ceramidas con ácidos grasos de cadena larga, lo que sugiere que puede contribuir a alterar los perfiles de ceramidas en la piel con DA. El INF-γ puede expresarse a niveles elevados en la piel con DA en donde incrementa la apoptosis de los queratinocitos en una manera dependiente de Fas. Así, esta citocinas actúa por medio de múltiples vías para quebrantar la barrera cutánea.

Uniones estrechas

Las uniones estrechas son estructuras altamente complejas que forman una barrera paracelular para regular de forma estrecha el paso de los solutos en una forma altamente selectiva a través del epitelio. Los componentes de las uniones estrechas incluyen claudinas, ocludinas, tricelulina, zonula occludens y moléculas de adhesión de unión. Entre estas, la familia de proteínas Claudina (CLDN), que consiste en más de 20 proteínas, es pivote para la formación de las uniones estrechas. Dentro de la piel, la composición de los complejos de las uniones estrechas varía en las diferentes capas de la epidermis. Más aún, como el conocimiento de las uniones estrechas evolucionó, se hizo más claro que estos complejos cumplen funciones más allá de su rol estructural. Estos aspectos están más allá del objetivo de este estudio. En la piel sana, las células de Langerhans son capaces de tomar una muestra de los antígenos que ganaron el acceso a través del estrato córneo al extender sus dendritas para penetrar las uniones estrechas entre los queratinocitos. Esta notable capacidad de adaptación facilita la vigilancia inmunológica mientras mantiene la integridad la barrera cutánea. La mayoría de los pacientes con DA que son atópicos son sensibles a los ácaros del polvo. Además, los anticuerpos a IgE para los productos microbianos derivados de los organismos colonizadores de la piel pueden detectarse en el suero de estos pacientes, lo que sugiere que la piel actúa como un portal para fortalecer la entrada de los antígenos. El alérgeno cisteína proteasa de los ácaros, Der p 1, tiene la capacidad de adherirse a la ocludina y supuestamente a la claudina-1, y así romper las uniones estrechas en la superficie epitelial. De manera similar, en un modelo ex vivo de piel porcina infectada con Staphylococcus spp, la ruptura de las uniones estrechas se evidenció por la disminución de la expresión de una variedad de proteínas como ocludina y zonula occludens-1, junto con un incremento en la resistencia transepidermica. Los niveles reducidos de CLDN1 en  la piel con DA, o también en queratinocitos humanos, correlacionaron de forma inversa con la expresión de marcadores Th2 y una propensión a la infección con el virus del herpes simple (VHS). Juntos, estos hallazgos apoyan un rol principal para la CLDN1 reducida en la desregulación inmune y la susceptibilidad a la infección en la DA.

Péptidos antimicrobianos

La piel provee el primer frente del sistema inmune. Como tal, su habilidad para montar una respuesta innata en respuesta a los patógenos invasores es pivote en el bienestar del huésped. En los pacientes con DA, la prevalencia de la colonización de la piel con Staphylococcus spp es alta. Además, un subtipo de paciente está predispuesto a desarrollar eccema herpeticum, una infección diseminada con VHS. Estas características de la enfermedad apuntan a defectos críticos en la respuesta innata. Los péptidos antimicrobianos (AMP) cuyos objetivos son las bacterias, los hongos y los virus, son integrales para esta respuesta. Los AMP son proteínas catiónicas pequeñas que permeabilizan las membranas de los microbios por medio de interacciones con los componentes aniónicos, lo que resulta en lisis microbial. AMP específicos se dirigen a objetivos patógenos específicos en virtud de su carga y estructura, lo cual dicta el mecanismo de muerte microbiana. Además de su actividad antimicrobiana directa, los AMP también reclutan células inflamatorias y estimulan la expresión de citocinas y quimiocinas. Mientras que en la piel sana los queratinocitos producen AMP, en la piel inflamada los producen una variedad de tipos celulares, como neutrófilos infiltrantes y mastocitos residentes. Los AMP pueden subdividirse en varias familias, entre las cuales las β-defensinas y las catelicidinas son las más estudiadas. En los humanos, la β-defensina-1 se expresa de forma constitutiva, mientras que hBD-2 y hBD-3 se inducen en respuesta a un estímulo inflamatorio, por medio de las vías de transmisión de señales del receptor similar a Toll. Una lista completa de los AMP en la piel humana se describe más adelante. El rol de los AMP en la piel con DA es complejo y controversial. Los estudios iniciales dirigidos a entender el rol de los AMP en la DA preguntaron por qué los pacientes con DA esta más encaminados a la colonización por patógenos que aquellos con psoriasis. La comparación del mensajero RNA o los niveles de proteínas de los AMP en la piel dañada de los pacientes con DA y psoriasis reveló expresión marcadamente menor de la catelicidina LL-37 así como de hBD-2 en la piel con DA. Otros estudios que se enfocaron en hBD-3, y dermicidina, un AMP encontrado en las glándulas sudoríparas, apoyaron estas observaciones. Niveles bajos de LL-37, hBD-2 y hBD-3 también se reportaron en la piel de paciente con DA colonizados por VHS comparado con pacientes no colonizados. Por otra parte, hay un cuerpo de trabajo que apoya la visión que los AMP se inducen en realidad en la piel con DA. Niveles más altos de LL-37 se reportan en piel lesionada con DA versus no lesionada. De manera similar, el incremento en hBD-2, hBD3 y RNasa 7, se demostró en piel con DA comparado con piel sana en el mRNA o niveles de proteína. Estas discrepancias quizá se relacionen al daño en el sitio de la biopsia cutánea. Por ejemplo, el tratamiento con cinta adhesiva puede incrementar la expresión de una variedad de factores como psoriasina, RNasa 7, hBD-2 y hBD-3 en la piel lesionada. Otros factores que contribuyen pueden incluir el estatus atópico del paciente, la colonización bacteriana de la piel al momento de la biopsia, la cronicidad de la lesión, el tipo de piel obtenida (parcial o de espesor total) y los métodos usados para identificar los AMP. Mientras que hay evidencia de la actividad disminuida de los AMP en la piel con DA, no está claro si esto resulta de la producción disminuida o de la movilización disminuida de los queratinocitos con una discapacidad consecuente en la muerte de los microbios. Además, los factores genéticos también pueden contribuir. Por medio de varios polimorfismos de un solo nucleótido en DEFB1, el gen que codifica hBD-1 se asoció con DA, la relevancia funcional de tales variaciones genéticas no está clara. En orden de tener un mejor entendimiento de los mecanismos que controlan los niveles de AMP en la piel, los investigadores exploraron las propiedades de modulación de las citocinas. Las citocinas Th2, IL-4 e IL-13 pueden inhibir la expresión genética de hBD-2 y hBD-3 por los queratinocitos in vitro. Además, la neutralización mediada por anticuerpos de IL-4, IL-10 e IL-13 fortaleció la expresión de LL-37, hBD-2 y hBD-3 en cultivos de piel de pacientes con DA. De forma notable, la inhibición de IL-4 e IL-13 también inhibe la replicación del virus de la vacuna en cultivos de queratinocitos. Esta observación clave sugiere que la expresión de la citocinas Th2 en la piel contribuye al riesgo de desarrollar eccema vaccinatum en pacientes con DA después de la inoculación viral. La IL-33 es una citocina descrita de forma reciente que se expresa por las células epiteliales y activa una variedad de tipos celulares como células Th2 y mastocitos. La inhibición de hBD-2 inducida por suero en los cultivos de queratinocitos humanos se describió de forma reciente. De manera colectiva, estas observaciones subrayan la complejidad de la expresión y la regulación de los AMP en la piel con DA.

Proteasas y sus inhibidores

Las proteasas y sus inhibidores son centrales  en la homeostasis de la barrera al mantener el proceso de descamación. Ayudan en la degradación de los corneodesmosomas, que sujetan a los corneocitos adyacentes, y así facilitan el desalojo de los corneocitos del estrato córneo sin comprometer la integridad de la barrera cutánea. Las proteasas también actúan para regular los niveles de enzimas procesadoras de lípidos y AMP, y se involucran en la quimiotaxis, la expresión de citocinas, la inflamación, la reparación de tejidos y la apoptosis. Entre la formación extensa de proteasas expresadas en la piel, aquellas que se implicaron con más frecuencia en la DA son las calicreínas (KLK). Estas proteasas de serina median sus funciones por medio de la proteína G acoplada a los receptores activados por proteasa (PAR) expresados en un amplio abanico de tipos celulares. La perturbación de la producción de proteasas y su activación parecen conducir a una descamación anormal y al cese de las enzimas procesadoras de lípidos y AMP. Muchos estudios apuntan a la expresión aberrante e la actividad enzimática incrementada de las calicreína en la piel con DA. Los estudios genéticos identificaron una inserción 4-bp en la región 3 no traducida del gen KLK7, que se asocia con DA, pero sólo en aquellos pacientes con niveles bajos de IgE. Sin embargo, en otro estudio, la misma inserción en KLK7 no se relacionó con DA. KLK5 se fija a PAR-2, que se expresa en niveles altos en las fibras nerviosas aferentes primarias y queratinocitos en las biopsias de piel de DA. Estos receptores median el prurito, así como la regulación de ICAM-1, y la producción de las citocinas proinflamatorias en los sistemas animales. Además, en los cultivos de queratinocitos humanos normales, IL-4 e IL-13 pueden incrementar la expresión y la actividad de KLK7, lo que sugiere que las citocinas Th2 por sí mismas contribuyen a la disfunción de la calicreína. Otras proteasas que se implicaron en la DA incluyen las catepsinas cisteínas proteasas. Los niveles de catepsina están disminuidos en la piel lesionada con DA, y esto se une a la expresión incrementada de cistatina M/E, la cual ejerce actividad antiproteasa. Sin embargo, en los modelos animales, la disminución y el aumento en la expresiónde las catepsinas lleva a respuestas inflamatorias en la piel semejantes a aquellas en la DA. La caspasa-14 es una cisteína peptidasa que se expresa de forma primaria en los queratinocitos y desempeña un papel en la diferenciación terminal. Se demostró de forma reciente que la caspasa-14 procesa los monómeros de filagrina y degrada la filagrina, lo que resulta en la producción de NMF. Las deficiencias de la caspasa-14 en la piel con DA se observaron; sin embargo, aún está por determinarse cómo se puede relacionar esto a las respuestas inflamatorias. La importancia de los inhibidores de proteasa en mantener la barrera cutánea se evidenció en el síndrome de Netherton, un desorden autosómico recesivo que resulta de una perdida de la función en el gen SPINK-5. Este gen codifica al inhibidor relacionado con el inhibidor linfoepitelial de la proteasa tipo Kazal (LEKT1), el cual, junto con otras proteasas, tiene como blanco a KLK5 y KLK7. Los individuos afectados por este síndrome desarrollan DA grave y síntomas alérgicos que surgen de la actividad no regulada de la proteasa. Esto resulta en el engrosamiento del estrato córneo y el incremento en la producción de TSLP por células epiteliales por medio del eje KLK5/PAR2. Algunos estudios genéticos unieron los polimorfismos de un solo nucleótido en SPINK5 con atopia y DA; sin embargo, la información es conflictiva.

Conclusiones y direcciones futuras

Hay una evidencia sorprendente que los defectos en la barrera cutánea contribuyen a la patogénesis de la DA (Tabla1). Mientras que el descubrimiento de las mutaciones de filagrina representa un avance mayor en el entendimiento de la enfermedad, pero no dice la historia completa. Los defectos de la barrera se determinan por una constelación de factores del huésped y ambientales. Además de los niveles reducidos de filagrina, las irregularidades en otras proteínas estructurales conspiran para comprometer la barrera cutánea, y en consecuencia facilitar la entrada de antígeno y el cese de las defensas del huésped. Las deficiencias de la inmunidad innata además quebrantan la barrera e incrementan la propensión a infección y respuesta inmunitarias adaptativas aberrantes. Entender cómo estos eventos se desenvuelven en el tiempo será pivote para identificar nuevos blancos moleculares para la terapia. Los tratamientos tópicos que restauran la barrera cutánea en la DA son una modalidad importante en el armamento contra la DA. La incorporación de los monómeros recombinantes de la filagrina es uno de los enfoques actualmente en prueba en modelos animales. Así como se aprende más acerca de la barrera cutánea y sus defectos en la DA, se pueden anticipar nuevos desarrollos en terapias tópicas para esta enfermedad debilitante.

Rachana Agrawal, Judith A. Woodfolk. Skin Barrier Defects in Atopic Dermatitis. Current Allergy and Asthma Reports. March 2014, 14:433

 

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra N. González Díaz        Jefe y Profesor

Dra. Marisela Hernández Robles              Profesor

Dr. Samuel Palma Gómez                          Residente 2º Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann            Profesor