La enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA) es un síndrome clínico caracterizado por inflamación crónica eosinofílica en la vía aérea superior e inferior con síntomas que se exacerban por la aspirina y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Por lo general se reconoce como asma grave con una predilección por sujetos femeninos que se desarrolla en línea con una secuencia característica de síntomas. La mayoría de los pacientes tienen sinusitis crónica eosinofílica hiperplásica con pólipos nasales caracterizados por rápido recrecimiento, que resulta en múltiples cirugías de senos paranasales.
La atopia es más bien frecuente en esta población. La mayoría de los pacientes con EREA sintetizan cantidades excesivas de cisteinil leucotrienos (cysLTs) en una condición estable, lo que se refleja por las concentraciones incrementadas del leucotrieno urinario E4 (LTE4) cuando se compara con lo visto en los pacientes asmáticos que toleran bien la aspirina.
En vista de esta presentación clínica y fisiopatológica relativamente distinta, la EREA se considera como uno de los fenotipos específicos del asma. Cuando se estudian los casos de manera más individual, este grupo parece no ser tan homogéneo, con diferencias en términos de parámetros específicos clínicos y de laboratorio.
Los estudios clínicos llevados hasta la fecha en numerosos grupos de pacientes con EREA analizaron la prevalencia o los valores promedios de muchos parámetros y propusieron de forma subsecuente el cuadro clínico promedio de este fenotipo de asma. Otro abordaje comparó un grupo grande de pacientes con EREA con pacientes con asma que toleran la aspirina en términos de muchas variables clínicas que los diferencian.
El presente estudio tiene como objetivo identificar y describir los subfenotipos probables en una cohorte de pacientes que representan el fenotipo EREA al aplicar modelos estadísticos avanzados. Opuesto a los estudios comentados de forma previa orientados a las variables, el presente estudio se enfocó en los pacientes. Se aplicó el análisis de clase latente (LCA) para agrupar los pacientes con EREA que eran similares unos a otros en términos de las variables clínicas seleccionadas.
Con respecto a las enfermedades respiratorias, este abordaje estadístico se aplicó en poblaciones grandes, lo que ayudó de forma efectiva a identificar muchos fenotipos de sibilancias y asma. Otra metodología (es decir, un análisis de grupos jerárquicos) facilitó la identificación de distintos fenotipos clínicos en adultos y niños asmáticos.
METODOS
Sujetos estudiados
Los participantes se reclutaron de pacientes consecutivos a los que se les dio el diagnóstico de EREA en el Departamento de Medicina Interna en el Colegio Médico de la Universidad Jagiellonian, en Cracovia, Polonia. La fase de reclutamiento abarcó de junio de 2008 a septiembre de 2010. En total, se enrolaron 201 pacientes. Se mantuvieron sin exacerbaciones de asma en las 4 semanas previas al estudio y recibieron medicamentos para asma como se los prescribió el médico. Todos los pacientes firmaron las formas de consentimiento informado aprobadas por el Comité de Ética de la Universidad Jagiellonian.
El diagnostico de EREA se hizo antes del estudio. Se basó en la historia clínica típica confirmada por reto oral o inhalado a la aspirina. En 42 pacientes con asma grave dependiente de esteroide, el diagnóstico se basó de forma exclusiva en el cuadro clínico inequívoco y una historia de exacerbaciones de asma después de la ingestión de AINES. Debido al FEV1 bajo y la no factibilidad de reducir la dosis de los corticoesteroides orales, estos pacientes no calificaron para el reto con aspirina.
Recolección de información
La información de los pacientes se recolectó por medio de un cuestionario estructurado de forma específica. Los participantes estuvieron bajo una entrevista demográfica e historia médica detallada. El nivel actual de gravedad de asma se basó en el Tercer Reporte del Panel de Expertos del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma (NAEPP EPR3). El control de asma se midió mediante el Test de Control del Asma (ACT). Se realizaron espirometría y pruebas cutáneas por escarificación, además se midió la eosinofilia sanguínea, los niveles de IgE total, y las concentraciones basales del LTE4 urinario.
Estrategia analítica y selección de variables
Los modelos de clase latente se ajustaron para las variables clínicas y de laboratorio evaluadas en el estudio. Esta técnica de modelo estadístico se usó para estimar el número de clases de variables subyacentes categóricas latentes con un número finito de niveles exclusivos de forma mutua, que de manera simultánea consideraron las relaciones entre los números respectivos de las variables bajo consideración. Dos tipos de parámetro se estimaron: la prevalencia de cada clase latente (es decir, la probabilidad a priori que el sujeto seleccionado estuviera en esa clase) y las probabilidades condicionales que describen la distribución de las respuestas para cada pregunta en cada clase. La identificación del modelo óptimo se hizo paso por paso. Finalmente, se determinó el mejor modelo de ajuste de 4 clases. Cada sujeto se acomodó en una de las clases latentes de acuerdo a la regla de asignación de la probabilidad máxima (es decir, para la clase con la probabilidad a posteriori más alta de membresía).
El procedimiento aplicado demostró que la probabilidad de membresía fue más de 0.8 para 160 pacientes (79.6%) y más de 0.9 para 124 pacientes (61.7%). Solo para 10 pacientes (5%) fue la probabilidad de membresía más alta menor de 0.6, lo que en consecuencia indica su naturaleza más ambigua.
Debido a que el LCA requiere de categorización e independencia de las variables consideradas, las siguientes variables relevantes para el estudio se analizaron: la edad de inicio del asma, el índice de masa corporal; el nivel actual de control del asma; las visitas al departamento de emergencia por asma, las hospitalizaciones, y los ingresos a cuidados intensivos (UCIA) durante el periodo completo de duración del asma; los síntomas de vías respiratorias superiores, los pólipos nasales, la historia de polipectomías como indicadores de rinosinusitis crónica; el porcentaje del predicho del FEV1 pre y postbroncodilatador; la respuesta de las pruebas cutáneas por escarificación; los niveles de la IgE total; y la eosinofilia en sangre.
Los efectos del género y la duración del asma se estudiaron como covariables. Las probabilidades de la membresía de clase se estimaron por separado para pacientes masculinos y femeninos al usar el género como una covariable categórica.
Después de identificar las 4 clases finales, se calculó y comparó entre clases el valor promedio de las concentraciones urinarias del LTE4 transformadas logarítmicamente. En cada clase se evaluó el tratamiento del asma (dividido en 4 categorías), y se computó la proporción de pacientes que usó cada tratamiento. Finalmente, se analizó el nivel actual de gravedad del asma. En cada clase se computó también la proporción de los pacientes que representan cada nivel de gravedad del asma.
Análisis estadístico
El software estadístico SAS versión 9 se usó para calcular las estadísticas descriptivas y para llevar a cabo todos los análisis, que incluyeron LCA. El ANOVA de un sentido se aplicó para evaluar la diferencia en las mediciones transformadas logarítmicamente del LTE4 entre las 4 clases. La diferencia significativa se hizo a un nivel α de .05. La razón de Momios de estar en una clase determinada relativa a la clase de referencia fijada para el aumento de 1 año dentro de la duración del asma se estimó por regresión logística, con la clase latente como la variable dependiente y la duración del asma como la variable independiente.
RESULTADOS
Las características clínicas para la cohorte completa de la EREA se presentan en la Tabla I. Las características principales de las clases respectivas se resumen abajo.
Treinta y ocho pacientes (18.9%) (Edad promedio, 41.4 + 11.5 años) se colocaron en la clase 1, la cual se definió como “asma con un curso moderado, síntomas intensos de vías respiratorias altas y eosinofilia en sangre”. Esta clase contenía la proporción más alta de pacientes con rinosinusitis crónica, determinada por los síntomas de vías superiores y la ocurrencia de pólipos nasales. La frecuencia de las visitas a urgencias relacionadas con el asma se distribuyó de forma equitativa entre los 3 intervalos establecidos. Sólo la mitad de los pacientes tuvo una frecuencia alta de hospitalizaciones, mientras que la otra mitad tuvo números bajos. Las hospitalizaciones en UCIA fueron raras. El asma se controló de forma parcial en la mitad de los pacientes y no se controló en un tercio, aun que 87% de los pacientes se trató con esteroides sistémicos, inhalados o ambos (Fig. 1). El asma leve se estableció en 34% de los pacientes, moderada en 29%, y grave sólo en 10.5% (Fig. 2). La proporción más alta de pacientes tuvo conteo elevado de eosinófilos. Esta clase también fue única en su concentración significativamente más alta de LTE4 urinario (Fig. 3).
Setenta pacientes (34.8%) (Edad promedio, 50.1 + 13.4 años) se agruparon en la clase 2, que se definió como “asma leve, relativamente bien controlada, con poco uso de atención hospitalaria”. Este grupo comprendió la proporción más alta del género masculino. Las frecuencias de las visitas a urgencias relacionadas con asma y las hospitalizaciones fueron las más bajas. Esta clase tiene el mejor control del asma, aunque 25.7% de los pacientes permaneció sin tratamiento con corticoesteroides. Estos pacientes tuvieron asma más leve debido a que 35.7% tuvo asma intermitente y 25.7% tuvo enfermedad leve (Fig. 2). La concentración urinaria de LTE4 fue comparable con la de los pacientes de la clase 3, aunque significativamente más baja que en los pacientes de la clase 1 (Fig. 3).
Ochenta y tres pacientes (41.3%) (Edad promedio, 52.7 + 10.2 años) se ubicaron en la clase 3, que se definió como tener asma de curso grave, pobremente controlada, con exacerbaciones graves y obstrucción de la vía aérea”. Los pacientes femeninos superaron a los masculinos por un factor de 2. Todos los pacientes tuvieron obstrucción bronquial, que fue reversible en 61% de los casos. Casi la mitad de los pacientes tuvo frecuencias altas de visitas al departamento de urgencias y hospitalizaciones, mientras que 37% ingresó a UCIA. El asma permaneció no controlada en 71% de los pacientes, a pesar de la administración de esteroides orales en 44% de los pacientes. El criterio para asma grave se cumplió en 55% de los pacientes. Las concentraciones de LTE4 urinario fueron similares a las de los pacientes de la clase 2, aunque fueron significativamente menores que las de los pacientes de la clase 1.
La clase 4 comprendió 10 pacientes femeninos (5%) (Edad promedio 46.9+ 13.4 años) y se definió como “asma pobremente controlada, con exacerbaciones frecuentes y graves en pacientes femeninos”. Casi la mitad de los pacientes tuvo una presentación de asma de inicio en la infancia y 41% eran obesas. Casi la mitad de los pacientes tuvo frecuencias altas en las visitas a urgencias relacionadas con asma y hospitalizaciones, con los mismos patrones para la UCIA. El asma permaneció no controlada en 71% de los pacientes, a pesar de que todos los pacientes comenzaron el tratamiento con corticoesteroides. Estos pacientes cumplen el criterio para los diferentes niveles de gravedad del asma, aunque la mitad de los pacientes tuvo enfermedad grave (Fig. 2). Las concentraciones de LTE4 urinario fueron comparables con las de los pacientes en las clases 2 o 3 pero más bajas que en los pacientes de la clase 1, aunque la diferencia fue estadísticamente insignificante debido la muestra pequeña de este grupo (Fig. 3).
Las probabilidades de ubicarse en un determinado grupo se relacionaron con la duración del asma. La clase 3 se asumió como la “de referencia” ya que es la que más se acerca a la presentación típica de la EREA. Los resultados más relevantes se encontraron en los pacientes masculinos de la clase 2. El efecto de la duración del asma en pacientes femeninos se observó en las clases 1 y 4, aunque faltó la relevancia encontrada en los pacientes masculinos.
DISCUSIÓN
Al aplicar un nuevo modelo bioestadístico de abordaje, este estudio fue el primero en separar 4 subfenotipos (clases latentes) dentro de la cohorte de la EREA. Se usó el método LCA en el cual los pacientes se agruparon de acuerdo a las similitudes de las características específicas del asma.
En el presente estudio, así como en la mayoría de estudios de cohortes grandes de la EREA, los pacientes femeninos sobrepasaron a los masculinos. Un estudio europeo previo demostró que los pacientes femeninos tuvieron un inicio más temprano de los síntomas de hipersensibilidad a la aspirina, ocurrencia más frecuente de pólipos nasales, y manifestaciones más graves de asma. Aunque los géneros no se compararon de forma directa, se notó que la clase 4 (sólo sujetos femeninos) se distinguió por un mayor uso de servicios de salud, lo que puede ser indicativo de un curso más grave de asma. Además, la clase 3, en la cual los pacientes femeninos sobrepasaron a los masculinos 2 a 1, se caracterizó por una frecuencia más alta de visitas a urgencias relacionadas con asma, hospitalizaciones y estancias en la UCIA cuando se compararon con las clases 1 y 2. En contraste, la clase 2, en la cual la proporción masculino/femenino fue a favor de los pacientes masculinos, se caracterizó por requerir menos asistencia médica.
Una de las explicaciones plausibles podría ser que tanto los pacientes femeninos son más vulnerables a los síntomas de asma o que están más inclinados a buscar ayuda médica. Los pacientes asmáticos femeninos reportaron una mejor apreciación de la disnea y visitaron con más frecuencia la unidad de urgencias que los pacientes masculinos.
La EREA por lo general se describe como asma moderada a grave que requiere terapia continua con corticoesteroides sistémicos en aproximadamente la mitad de los casos, además de los esteroides inhalados, para controlar los síntomas bronquiales y nasales. En el estudio de la Epidemiología y la Historia Natural del Asma: Resultados y Regímenes de Tratamiento (TENOR), los pacientes con EREA tuvieron manifestaciones más graves de la enfermedad que los pacientes con asma grave que toleran la aspirina. En el estudio de la Red Europea para el Entendimiento de los Mecanismos del Ama Grave (ENFUMOSA), la hipersensibilidad a la aspirina se asoció con casos más graves de asma. Kowalski et al comentaron que la hipersensibilidad a la aspirina y otros AINES fue un riesgo significativo para asma refractaria grave.
Se estableció que los pacientes con los casos más graves de asma se agruparon en las clases 3 y 4. Para propósitos prácticos, se usó el término “curso grave del asma” debido a que es más amplio que el término “nivel actual de la gravedad del asma”, en un sentido estricto de los criterios del NAEPP EPR3. En la clase 3 esto se expresó por la presencia de obstrucción bronquial en todos los pacientes, el uso frecuente del sistema de salud, la falta de control del asma, y el requerimiento de dosis altas de corticoesteroides inhalados, corticoesteroides orales o ambos en la mayoría de los pacientes. Por otro lado, la clase 3 de hecho incluyó la proporción más elevada de pacientes con asma moderada y grave en la clasificación del asma. En muchos aspectos esta clase fue muy cercana a un cuadro clínico clásico de la EREA.
En la clase 4 los casos graves de asma se reflejaron por el uso más frecuente de servicios de salud y el pobre control del asma, a pesar de los tratamientos de alto nivel. Al contrario de la clase 3, la mayoría de los pacientes en la clase 4 tuvieron función pulmonar normal, lo que podría implicar asma grave difícil de tratar. Las visitas a urgencias y los ataque de asma inducidos por aspirina mostraron ser independientes y factores cruciales de riesgo en los pacientes con asma casi fatal. A pesar de su número pequeño, la clase 4 pareció inspirar interés adicional. Comprendió sólo pacientes femeninos, la mitad de ellos fueron obesos y tuvieron asma de inicio temprano. Fukutomi et al demostraron que la obesidad y la hipersensibilidad a la aspirina fueron los factores significativos de riesgo para el asma difícil de tratar, y que estas asociaciones sólo fueron significativas en los pacientes femeninos. Hasta ahora, se identificaron 2 fenotipos que comprenden mujeres obesas y de presentación tardía de asma. Estudios posteriores deben buscar grupos más grandes de mujeres obesas con cursos graves de EREA para facilitar conclusiones más confiables. A pesar de ser un grupo pequeño, Wearthall et al aplicaron análisis de grupos e identificaron 4 fenotipos clínicos distintos de enfermedades de vías respiratorias en un grupo de 175 pacientes. Dos grupos comprendían sólo 10 y 11 pacientes, de manera respectiva.
Un subgrupo de pacientes con un curso más leve de EREA se adjudicó a la clase 2. Se caracterizaron por función pulmonar normal, uso esporádico de servicios de salud, y mejor control del asma, este último se alcanzó después de tratamiento menos intensivo de corticoesteroides que en la clase 3.
La limitación de este estudio involucra escenarios de la vida real (es decir, los pacientes pueden estar tanto subtratados como sobretratados. El hecho de que algunos pacientes no tengan tratamiento con corticoesteroides puede atribuirse a uno de estos dos factores: que no se trató de manera apropiada y por lo tanto tiene exacerbaciones graves o que tiene síntomas intermitentes de asma que no requieren un tratamiento regular con corticoesteroides. Otra limitación puede ser que la confiabilidad actual de las historias de exacerbaciones reportadas por los pacientes, en especial en los casos que la propia medicación no está disponible, se vuelve dudosa.
Todos los pacientes de la clase 3 con un curso más grave de asma tienen obstrucción bronquial, que es reversible en 61% de los casos. Una amplia mayoría de los pacientes de la clase 2 con un curso menos grave del asma tienen función pulmonar normal. En el estudio TENOR todos los pacientes con EREA tuvieron obstrucción bronquial, que fue constante y refractaria a los broncodilatadores. Esto motivó a los investigadores de TENOR a concluir que el EREA se caracteriza por remodelación agresiva del tracto respiratorio. Las discrepancias entre el estudio presente y el TENOR pueden partir de las diferencias esenciales en los programas de ambos estudios y la selección de pacientes a participar. Este estudio se siguió como uno de vida real, transversal en donde se realizó una espirometría. El estudio TENOR fue un estudio observacional, de 3 años de duración, que seleccionó pacientes con asma difícil de tratar en los cuales se realizó espirometrías en múltiples ocasiones.
Sin embargo, los autores no pueden concluir de manera explícita que la remodelación de la vía aérea aplica en todos los pacientes con EREA. Cuando la TAC de alta resolución se aplica, no se observaron diferencias significativas en el aire atrapado y el engrosamiento del árbol bronquial entre los intolerantes a la aspirina y los asmáticos tolerantes a aspirina. Sin embargo, un estudio así debe abarcar poblaciones grandes de pacientes para tener evidencia más concluyente.
La rinosinusitis crónica con pólipos nasales es un componente típico de la EREA. Incluso aunque las 4 clases componen una proporción alta de los pacientes con rinosinusitis crónica, la clase 1 fue única en este aspecto. El curso clínico del asma en esta clase parece ser más grave que en la clase 2 pero más leve que en la 3 cuando se compara en términos de la demanda de los servicios de salud, el control del asma y la función pulmonar. Sólo 20 % de los pacientes tuvo obstrucción bronquial. Por consiguiente la enfermedad de las vías aéreas superiores particularmente intensa no se relacionó de manera necesaria con un curso grave de asma. Ponte et al demostraron que la rinitis moderada a grave se asoció fuertemente con aquellos parámetros que indican mayor gravedad del asma, mientras que Williamson et al no encontraron correlación entre la gravedad de la rinosinusitis crónica y la disfunción de la vía aérea inferior.
La clase 1 también se distinguió por la proporción más alta de pacientes con cuentas de conteos elevados de eosinófilos y las concentraciones más elevadas de LTE4 en orina, lo que podría relacionarse de manera directa con una abundante inflamación eosinofílica crónica de sus vías aéreas superiores. La eosinofilia sanguínea se considera como un buen marcador de la inflamación eosinofílica de los pólipos nasales en los pacientes con rinosinusitis eosinofílica crónica. La clase 1 comprendió también la menor proporción de pacientes tratados con corticoesteroides orales. Muy probablemente, un tratamiento intensivo con estas drogas podría disminuir los conteos de eosinófilos y aliviar los síntomas de las vías respiratorias superiores como resultado.
La mayoría de los pacientes con EREA sintetizan cantidades excesivas de cysLTs, para lo cual los eosinófilos y los mastocitos son una fuente celular probable. Higashi et al impulsaron la hipótesis de trabajo que la sobreproducción de cysLTs no se asoció de manera estricta con la intolerancia a la aspirina por sí misma sino más bien con la presencia de rinosinusitis hiperplasica crónica debido a una disminución significativa en las concentraciones de LTE4 urinario observada después de cirugía endoscópica para la rinosinusitis. Esta observación particular mantiene mucho de los resultados de los autores de este artículo, que en consecuencia sugiere fuertemente la existencia de un subfenotipo EREA, como ya se comentó en la clase 1.
El presente estudio reveló que el estado atópico no fue un discriminante significativo que afecte la membresía de clase ya que aproximadamente la mitad de los pacientes de cada clase tuvieron respuestas positivas en las pruebas cutáneas por escarificación. Estos resultados no permiten la identificación de un subfenotipo particular atópico o no atópico de la EREA. La proporción de los pacientes con incremento de los niveles de IgE varía de forma considerable entre las clases respectivas y no correspondió con respuestas positivas de las pruebas cutáneas por escarificación. Sin embargo, el nivel de IgE total en la identificación de la atopia se pone actualmente en cuestionamiento debido a su considerable superposición en los niveles entre las poblaciones atópicas y no atópicas.
El LCA de este estudio revela subfenotipos típicos dentro de la EREA, que se considera como un fenotipo de asma en su propio derecho. La elección de 4 clases parece ser completamente justificable ya que se basó en los criterios más reducidos de la información de Akaikfe, los criterios bayesianos, y los valores de entropía. Además, la probabilidad alta de membresía de la mayoría de los pacientes indicó que se colocaron de manera no ambigua. Los autores decidieron usar 14 variables de la información disponible debido a que abarcaron un rango amplio de ensayos clínicos que evaluaron diferentes aspectos de la enfermedad, eran independientes y se prestaron a sí mismos a categorización.
Estos resultados pueden dar algunas dudas en cuanto a si una separación de la población con la EREA en clases latentes podría ofrecer en realidad un abordaje completamente realista. Éste es en especial el caso debido a que cada sujeto puede asignarse a varias clases con diferentes probabilidades, lo que sugiere la factibilidad de la sobreposición entre las clases respectivas. En este estudio dicha sobreposición ocurrió entre las clases 1 y 2. Además, la distribución de los pacientes entre las clases latentes quizá fluctúe en línea con el tamaño de la muestra y el número y el tipo de las variables bajo consideración. Más aún, la estabilidad actual de las clases latentes con el tiempo aún no se establece. Por otro lado, la experiencia a largo plazo con los pacientes con la EREA sugiere que dichos subfenotipos bien podrían existir.
En conclusión, la aplicación de una nueva metodología bioestadística permitió identificar, por primera vez, subfenotipos únicos de la EREA que pueden ocurrir en la práctica clínica regular. Los resultados alentadores del presente estudio aportan un cuerpo de evidencia para la heterogenicidad de la población con la EREA. Esto puede ser de ayuda en los estudios futuros de la EREA, en especial con respecto a una mejor apreciación de este desorden y la identificación efectiva de los pacientes expuestos a un riesgo mayor de resultados adversos que requieren tratamiento más individualizado.
Bochenek, Grazyna et al. Certain subphenotypes of aspirin-exacerbated respiratory disease distinguished by latent class analysis Journal of Allergy and Clinical Immunology , Volume 133 , Issue 1 , 98 - 103.e6. Full text.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dr. Samuel Palma Gómez Residente 2º Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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