La anafilaxia es una reacción alérgica sistémica grave y mortal de manera potencial que puede ocurrir tras la exposición a medicamentos, picaduras de insectos, alérgenos alimentarios y otros desencadenantes. La epinefrina intramuscular (IM) es el tratamiento de primera línea para la anafilaxia y por lo general se administra mediante un autoinyector. También puede administrarse por medio de una jeringa manual. La administración oportuna de epinefrina es crítica, ya que un evento anafiláctico puede ser fatal en cuestión de minutos después de la exposición al desencadenante. Los individuos con riesgo de experimentar una reacción anafiláctica son aquellos con alergias alimentarias graves, se les pueden prescribir autoinyectores IM para permitir la autoadministración en caso de un evento anafiláctico. Sin embargo, los estudios indicaron que los pacientes pueden retrasar el uso de los autoinyectores IM debido al temor al dolor o la ansiedad sobre su uso correcto. De manera desafortunada, estos retrasos en la administración pueden aumentar el riesgo de hospitalización o los desenlaces fatales.
Se desarrolló un aerosol nasal de epinefrina (ANE) (NDS1C; Bryn Pharma, Lebanon, New Jersey) como una alternativa para la administración de epinefrina en el tratamiento de la anafilaxia. Existe la posibilidad de que la congestión nasal (por ejemplo, como un síntoma de rinitis alérgica o de la anafilaxia) pueda afectar la absorción del ANE. En estudios preclínicos realizados en perros beagle, el ANE demostró una absorción rápida y una exposición general que aumentó de 2 a 3 veces en un modelo de congestión nasal inducida por histamina. El estudio actual se llevó a cabo en adultos sanos para comparar la farmacocinética (FC) del ANE de 13.2 mg en presencia de congestión nasal frente a su uso sin congestión nasal, así como con tratamientos IM administrados mediante autoinyector o jeringa manual. Además, se exploró la relación entre la farmacocinética (FC) del ANE de 13.2 mg y sus efectos farmacodinámicos (FD) y de seguridad.
Métodos
Este fue un estudio fase I, abierto, aleatorizado, de 4 periodos y diseño cruzado parcial, llevado a cabo entre marzo y agosto de 2022. El protocolo se aprobó por la junta de revisión institucional de Advarra antes de su inicio. Todos los participantes otorgaron su consentimiento informado por escrito. El estudio se realizó en cumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas y la Declaración de Helsinki.
Reto nasal con alérgeno (RNA)
Como parte del proceso de selección, se realizó un reto nasal con alérgeno (RNA) para confirmar una respuesta de congestión nasal adecuada a un alérgeno intranasal y determinar la concentración de alérgeno necesaria para inducir congestión nasal en el periodo 1. Los periodos 2, 3 y 4 no incluyeron un RNA. Se definió una respuesta congestiva nasal adecuada durante la selección y el periodo 1 como una puntuación total de síntomas nasales (TNSS) ≥5 de un máximo de 12, que incluye una puntuación de congestión ≥2 de un máximo de 3, basada en la guía de la FDA de Estados Unidos para la industria. La TNSS fue la suma de las puntuaciones de rinorrea, congestión nasal, prurito nasal y estornudos, evaluadas en una escala de 0 (sin síntomas) a 3 (síntomas graves). La concentración calificada de alérgeno que se determinó para inducir una congestión nasal adecuada durante la prueba de escrutinio RNA se administró en una sola fosa nasal 30 minutos antes de la aplicación del aerosol nasal de epinefrina (ANE) en el periodo 1. Para la dosificación del ANE en la misma fosa nasal, ambos aerosoles se aplicaron en la misma fosa que recibió el RNA. La puntuación TNSS se registró 5 minutos antes de la dosificación del ANE en el periodo 1 para asegurar que cada participante alcanzó la respuesta nasal congestiva adecuada definida por protocolo y en el periodo 4 para confirmar que no tenía congestión nasal.
Tratamiento
Los participantes se enrolaron a una de dos cohortes. La cohorte 1 recibió una dosis única de 13.2 mg de ANE (2 disparos consecutivos de 6.6 mg cada uno) en fosas nasales opuestas, mientras que la cohorte 2 recibió la misma dosis administrada en la misma fosa nasal. Los disparos consecutivos se administraron en un intervalo de 10 segundos. En ambas cohortes, los participantes se asignaron de manera aleatoria en una proporción 1:1 a una de dos secuencias de tratamiento, en 13 bloques de tamaño 2. El código de aleatorización se generó por una computadora por el departamento de estadística de Celerion. Todos los participantes recibieron ANE 13.2 mg con congestión inducida por RNA en el periodo 1, 0.3 mg de epinefrina IM mediante autoinyector (Mylan Specialty L.P., Morgantown, West Virginia) o 0.5 mg mediante jeringa manual (PAR Pharmaceutical, Woodcliff Lake, New Jersey) en los periodos 2 y 3 según la asignación aleatoria, y ANE 13.2 mg sin congestión en el periodo 4. Se estableció un periodo de lavado de 1 día entre los periodos 1, 2 y 3, y al menos 14 días entre los periodos 1 y 4. Todos los tratamientos se administraron por personal clínico capacitado. Las inyecciones IM se aplicaron en el tercio medio del muslo externo.
Participantes del estudio
Los participantes elegibles eran adultos sanos, no fumadores, de 19 a 65 años, con antecedentes de alergias estacionales durante al menos 2 años previos a la selección y un índice de masa corporal (IMC) entre 18.0 y 32.0 kg/m². Las alergias estacionales se confirmaron mediante historia clínica y prueba cutánea positiva. Para ser elegibles, los participantes debían tener una TNSS <5 (máximo 12), que incluye una puntuación de congestión menor de 2 de un máximo de 3 antes del RNA en el escrutinio y el periodo 4 y alcanzar una respuesta nasal congestiva adecuada tras el RNA en el escrutinio y el periodo 1. Los participantes con cualquier signo de una infección respiratoria dentro de las 6 semanas de escrutinio considerada significativa de forma clínica por el investigador, una historia de cirugía nasal o sinusal extensa, u obstrucción nasal conocida como poliposis nasal, edema grave de la mucosa, úlceras nasales, o trauma nasal, se excluyeron del estudio.
Evaluaciones
Se recolectaron muestras de sangre para medir las concentraciones plasmáticas de epinefrina en los minutos -30, -20, y -10 antes de la dosis, y 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 90, 120, 180 y 360 después de la dosis. Los parámetros farmacocinéticos (FC) incluyeron concentración plasmática máxima observada (Cmax), Cmax en los primeros 20 minutos posdosis (Cmax20), tiempo hasta alcanzar Cmax (Tmax), área bajo la curva (AUC) desde el tiempo 0 hasta varios puntos posdosis (AUC0-10, AUC0-20, AUC0-30, AUC0-60 y AUC0-360). Las concentraciones plasmáticas de epinefrina se determinaron mediante cromatografía líquida ultrarrápida acoplada a espectrometría de masas.
Se midió el pulso (P), presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en posición semireclinada en los mismos puntos temporales que las muestras de sangre. La seguridad y tolerabilidad se evaluaron mediante el reporte de eventos adversos (EA) codificados según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA), versión 25.0.
Resultados
El objetivo primario fue comparar la FC de una dosis única de ANE 13.2 mg en participantes sanos con alergias estacionales, con y sin congestión nasal. Los objetivos secundarios incluyeron una comparación de los efectos FD (expresados como cambios en el P y la PA) y la seguridad y la tolerabilidad de una dosis única de ANE 13.2 mg en participantes sanos con alergias estacionales, con y sin congestión nasal, y la comparación de la FC y la FD entre la administración ANE 13.2 mg con y sin congestión nasal y administración IM.
Análisis estadístico
Se enrolaron 50 participantes, con 25 participantes en cada cohorte. Todos los participantes que se enrolaron en el estudio se incluyeron en el análisis de FD y FC en la medida de lo posible. Las estadísticas descriptivas para los datos demográficos se calcularon para cada cohorte. Las estadísticas descriptivas para los parámetros de FD y FC se calcularon por cohorte, tratamiento y punto temporal con el Sistema de Análisis Estadístico versión 9.4 (Instituto SAS, Cary, Carolina del Norte). El análisis de varianza (ANOVA) se realizó sobre los valores del logaritmo natural ajustado al basal del AUC y Cmax de la epinefrina plasmática para cada cohorte. Se calcularon las razones de la prueba a referencia de medias de cuadrados mínimos (LSM) y sus intervalos de confianza (IC) de 90 %. Un IC de 90 % que no cruzara el 100 % se consideró significativo de manera estadística. El análisis de Tmax ajustado se realizó mediante métodos no paramétricos.
Para la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica, se realizó un análisis de varianza por cohorte sobre el nivel máximo de efecto positivo (Emax) ajustado para el valor inicial (cambio con respecto al valor inicial). Las razones de la prueba a referencia de LSM y los IC de 90 % correspondientes se calcularon con la razón entre la LSM de prueba y el de referencia y se expresaron como un porcentaje relativo a la referencia.
El análisis de varianza para los parámetros farmacocinéticos y farmacocinéticos se realizó con la secuencia y el tratamiento como efectos fijos, y el sujeto anidado dentro de la secuencia como un efecto aleatorio. Se utilizó un promedio de 3 mediciones previas a la dosis (por ejemplo, concentración plasmática, frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y presión arterial diastólica) para los ajustes iniciales para cada participante en cada período.
Resultados
Participantes
En total, 51 participantes se inscribieron en el estudio, y 50 lo completaron. Veintiséis participantes ingresaron a la cohorte 1, de los cuales 25 completaron el estudio; 1 participante se retiró por razones personales. En la cohorte 2, los 25 participantes inscritos completaron el estudio. En la cohorte 1, 46 % eran mujeres, 62 % correspondían a personas blancas, 23 % a personas negras, y la edad promedio era 38.7 años. En la cohorte 2, 52 % eran mujeres, 60 % correspondieron a personas blancas, 36 % a personas negras, y la edad promedio era 39.3 años (Tabla 1).
Farmacocinética
La administración de 13.2 mg de aerosol nasal de epinefrina (ANE) en fosas nasales opuestas (cohorte 1) o en la misma fosa nasal (cohorte 2) después de un reto nasal con alérgeno (RNA) resultó en exposiciones con extensión y picos más altos y Tmax más rápidos en comparación con ANE 13.2 mg administrado sin RNA y los tratamientos IM (Tabla 2; Fig. 1A y B). En la cohorte 1, el Cmax (pg/mL) de ANE 13.2 mg con RNA, autoinyector IM, jeringa manual IM y ANE sin RNA fue 458.0, 279.0, 364.2 y 270.1, de manera respectiva. En la cohorte 2, fue 436.3, 228.2, 322.3 y 250.8, de manera respectiva (Tabla 2). En la cohorte 1, el Tmax fue 15, 21, 45 y 25 minutos, de manera respectiva, y en la cohorte 2 fue 18, 20, 45 y 20 minutos, de manera respectiva (P < .01 para ANE 13.2 mg con RNA frente a jeringa manual IM en la cohorte 1 y la cohorte 2; P < .01 para ANE 13.2 mg sin RNA frente a jeringa manual IM sólo en la cohorte 2 [Tabla 2]). Las proporciones de participantes que alcanzaron concentraciones plasmáticas específicas de epinefrina (50, 100 y 200 pg/mL) entre 10 y 60 minutos posdosis fueron similares entre tratamientos, se indicó que el ANE logró concentraciones plasmáticas equivalentes tan rápido como la administración IM.
Las razones geométricas ajustadas por línea basal (IC 90 %) para Cmax y AUC0-360 con ANE y RNA vs ANE sin RNA en la cohorte 1 fueron 170 % (123 %-234 %) y 116 % (91 %-149 %), de manera respectiva, y en la cohorte 2 fueron 174 % (115 %-263 %) y 161 % (117 %-220 %). Se comparo ANE con RNA vs IM autoinyector, las razones geométricas fueron 164 % (119 %-226 %) y 201 % (157 %-258 %) en la cohorte 1, y 191 % (127 %-289 %) y 192 % (140 %-263 %) en la cohorte 2.
Farmacodinámica
La frecuencia cardíaca (FC) postdosis permaneció estable y similar a los valores predosis de forma independiente de las concentraciones plasmáticas de epinefrina. Los análisis de dispersión entre el cambio en la FC y las concentraciones plasmáticas de epinefrina ajustadas por línea base mostraron un coeficiente de determinación (R²) de 0.0396 en la cohorte 1 y 0.0141 en la cohorte 2. El efecto máximo (Emax) en FC no superó los 113 latidos por minuto (lpm) en ningún tratamiento.
La presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) también permanecieron estables y similares a los valores predosis. Los análisis de dispersión entre el cambio en PAS y PAD y las concentraciones plasmáticas de epinefrina ajustadas por línea base mostraron un R² ≤ 0.0227 para todas las comparaciones. Aunque hubo diferencias significativas en algunos Emax entre ANE (con y sin RNA) e IM, el mayor cambio se encontró de 8.2 mmHg (IC 90 %, 1.7-14.6) para PAS y 5.7 mmHg (IC 90 %, 1.8-9.5) para PAD. Ninguno de los cambios en FC o PA se encontró de relevante manera clínica.
Seguridad
No se reportaron eventos adversos graves (EA) ni discontinuaciones debido a los EA. Las incidencias de EA emergentes al tratamiento con ANE 13.2 mg con y sin RNA en la cohorte 1 fueron de 54 % y 64 %, de manera respectiva, y en la cohorte 2 fueron de 44 % y 48 % (Tabla 4). Náuseas y cefalea fueron los EA más comunes asociados con ANE. En general, 93 % de los EA fueron leves y 7 % moderados; 80 % se consideraron relacionados de manera probable con el tratamiento. Todos los EA se resolvieron sin secuelas.
Todos los eventos de náuseas y vómitos se clasificaron como leves. La mediana de inicio para las náuseas fue de 41 minutos y para el vómito de 106 minutos, con una duración mediana de 109 minutos y menos de 1 minuto, de manera respectiva.
Discusión
Los resultados de este estudio en adultos sanos demostraron que la administración de una dosis de 13.2 mg de aerosol nasal de epinefrina (ANE) como dos aplicaciones, ya sea en fosas nasales opuestas o en la misma fosa nasal, resultó en una mayor absorción en presencia de congestión nasal inducida por alérgenos en comparación con la administración sin congestión. Además, la exposición a la epinefrina tras la administración del ANE en condiciones de congestión se encontró mayor que con las referencias de epinefrina intramuscular (IM), ya sea mediante autoinyector (0.3 mg) o jeringa manual (0.5 mg). Las concentraciones plasmáticas equivalentes se alcanzaron de manera rápida con el ANE (con o sin RNA) como con la administración IM. Los análisis farmacodinámicos no revelaron efectos impactantes de manera clínica en el puso (P) o la presión arterial (PA) tras la administración del ANE 13.2 mg, de manera independiente de la concentración plasmática de epinefrina o la forma de dosificación. El tratamiento con ANE 13.2 mg fue bien tolerado.
La congestión nasal es un síntoma común de la anafilaxia que es el resultado de la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular. Los individuos con rinitis alérgica también pueden tener congestión en respuesta a la exposición a alérgenos, y un RNA se reportó de forma previa como capaz de inducir los síntomas correspondientes de congestión nasal en individuos con rinitis alérgica. La extrapolación de los resultados del RNA a la congestión asociada con reacciones alérgicas relacionadas con medicamentos, una de las razones más comunes para el uso de epinefrina, se apoya por un reporte de caso que evaluó la permeabilidad nasal (medida por rinomanometría óptima) y la congestión (medida por escala visual análoga) inducidas por un reto nasal con alimentos y un reto oral con alimentos doble ciego controlado con placebo en un paciente con alergia grave al huevo de gallina. La congestión nasal inducida por la provocación nasal con alérgenos alimentarios fue mayor que la inducida por la provocación oral. De manera independiente de la causa de la congestión nasal, si se impidió la absorción de la epinefrina administrada por vía intranasal, la eficacia y/o la seguridad podrían afectarse. Este estudio encontró que la congestión grave de forma moderada inducida por alérgenos no impidió la absorción de ANE 13.2 mg; la absorción fue en realidad mayor que en condiciones sin congestión y en comparación con los tratamientos IM. Este hallazgo está en línea con los resultados de otros estudios que evaluaron el impacto de la congestión nasal en la absorción de la epinefrina administrada por vía intranasal. Los proveedores de atención médica y los pacientes pueden estar seguros de que la congestión nasal no interferirá con la capacidad del ANE para administrar concentraciones suficientes y bien toleradas de epinefrina a la circulación sistémica durante una reacción anafiláctica.
Los resultados de FD de este estudio confirman observaciones previas de que la dosis de 13.2 mg de ANE tiene efectos mínimos e insignificantes de modo clínico sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial. No se observó una relación sólida entre los efectos de FD y los niveles plasmáticos de epinefrina. Aunque esto puede ser contrario a lo esperado después de la administración de epinefrina, la literatura sobre la correlación entre los efectos de FD y los niveles plasmáticos de epinefrina es inconsistente, a menudo con tamaños pequeños de muestra, dosis inconsistentes y tiempos menos que óptimos de recolección de muestras de sangre. Al saber que no se observó una correlación entre la FC y la FD en el estudio anterior, el estudio actual incluyó de forma deliberada un monitoreo continuo de la frecuencia cardíaca y la presión arterial acompañado de un monitoreo en tiempo real para capturar cualquier cambio de la FD en la medida en que lo permitiera el equipo de monitoreo electrónico. Se hizo todo lo posible para disminuir el número de variables para poder detectar mejor cualquier cambio en la FD y luego determinar cualquier relación entre los cambios de FD y la FC. Los efectos de FD fueron similares a los observados con referencia a la administración IM y fueron consistentes con los hallazgos de la frecuencia cardíaca y la presión arterial en un estudio previo de administración de epinefrina IM.
La capacidad de autoadministrarse epinefrina puede salvar la vida de las personas que experimentan una reacción anafiláctica. Sin embargo, los estudios revelaron de modo claro que los pacientes pueden sentirse intimidados por los autoinyectores IM y pueden no llevarlos consigo o usarlos según las instrucciones. Una encuesta de 2000 participantes adultos y pediátricos que llenaron recetas para un autoinyector IM de epinefrina encontró que sólo la mitad de los participantes llevaron su autoinyector todo el tiempo durante los últimos 7 días. En un estudio de 190 niños de 1 a 18 años a los que se les prescribieron autoinyectores IM de epinefrina, 23 % (n = 44) experimentó una reacción anafiláctica que requirió epinefrina durante el período de estudio de 5 años, pero sólo 3 niños y 10 padres utilizaron el autoinyector. El ANE 13.2 mg que está en desarrollo permite la administración de epinefrina sin aguja. Los profesionales de la salud que participaron en un estudio multicéntrico y aleatorizado indicaron una preferencia significativa de forma estadística por los autoinyectores de epinefrina ANE en lugar de los autoinyectores IM en términos de portabilidad, facilidad de uso, seguridad y probabilidad de que un paciente los use en una emergencia real. Por lo tanto, el uso de ANE en lugar de autoinyectores IM tiene el potencial de aumentar la adherencia del paciente y mitigar las hospitalizaciones y muertes asociadas con la falta de administración oportuna de epinefrina.
El ANE de 13.2 mg estuvo bien tolerado, sin eventos adversos (EA) graves o severos. La administración de ANE evitó el dolor en el sitio de inyección observado con los tratamientos IM, aunque se reportaron náuseas y cefalea como los EA más comunes con el ANE. Estos efectos fueron leves y transitorios, con resolución completa sin secuelas.
La dosis de 13.2 mg de ANE pareció ser bien tolerada, sin efectos adversos graves. El perfil de efectos adversos difirió entre los tratamientos con ANE 13.2 mg y los tratamientos IM, reflejado principalmente por la falta de dolor en el lugar de la inyección con la administración de ANE y la incidencia menor de forma relativa de efectos adversos gastrointestinales con la administración IM. Los efectos adversos de náuseas y vómitos con ANE 13.2 mg ocurrieron por lo general dentro del período en el que a los participantes se les extraía sangre para las mediciones farmacocinéticas. Estos efectos adversos fueron leves y transitorios, y todos los participantes reanudaron su rutina diaria sin modificaciones al finalizar el estudio.
Una limitación de este estudio es que se realizó fuera de las condiciones de anafilaxia debido a las restricciones éticas para inducir la anafilaxia. Un estudio de este tipo podría realizarse en el futuro en el que se administraran provocaciones con alérgenos alimentarios o farmacológicos muy bien controladas en una clínica de provocación con alérgenos, y la dosis de 13.2 mg del ANE podría usarse si se necesita epinefrina de rescate para revertir los síntomas. El estudio también está limitado por el tamaño pequeño de la muestra.
En conclusión, este estudio encontró que con la congestión nasal mejora la absorción de ANE 13.2 mg. La congestión nasal no parece interferir con la absorción de epinefrina administrada mediante aerosol nasal a través de la mucosa nasal y parece permitir que el ANE 13.2 mg proporcione de manera adecuada y segura concentraciones suficientes de epinefrina en comparación con la administración IM.
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dr. Evaristo Noe Lemus Reyner Residente de 1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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