1. Introducción
Aunque las alergias están presentes a lo largo de toda la vida humana, su prevalencia, gravedad y desencadenantes varían en los diferentes grupos de edad. Dado el aumento de la proporción de personas mayores en la población general y la creciente tendencia de las alergias en las últimas décadas, es cada vez más importante abordar el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades alérgicas en la población anciana.
La alergia al veneno de himenópteros (AVH) ocupa una posición única entre las alergias. Permanece como una causa importante de anafilaxia. Se estima que la prevalencia de esta alergia en poblaciones europeas varía entre 7.5 % y 8.9 %. Los síntomas pueden aparecer a cualquier edad, y se presentan con una gama de gravedad que va desde reacciones locales leves hasta respuestas sistémicas mortales de manera potencial.
Las comorbilidades asociadas con la edad pueden contribuir al aumento de la gravedad de la anafilaxia causada por el veneno de himenópteros. Las enfermedades cardiovasculares concomitantes pueden afectar los mecanismos de compensación cardiovascular durante un episodio de anafilaxia. Además, el uso de ciertos medicamentos, como los betabloqueadores y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, puede reducir la capacidad del individuo para recuperarse durante una reacción anafiláctica. Otro factor que influye en el curso de esta alergia en los ancianos es la reactividad alterada de las células cebadas debido a cambios relacionados con el envejecimiento.
Las guías actuales de tratamiento para la alergia al veneno de himenópteros no hacen distinción entre grupos etarios. La epinefrina se recomienda para el manejo de las reacciones anafilácticas de forma independiente a la edad. De manera similar, la inmunoterapia con veneno se recomienda de manera universal para el tratamiento profiláctico de esta alergia. Los criterios de calificación para la inmunoterapia incluyen factores clínicos, resultados positivos en las pruebas cutáneas para alérgenos de veneno y/o la presencia de anticuerpos IgE específicos frente a extractos de veneno completo. Sin embargo, aún no se investiga si la edad avanzada influye en estos parámetros en los pacientes alérgicos al veneno de himenópteros o si los cambios en la respuesta inmunológica relacionados con la edad, conocidos como inmunosenescencia, que afecta el diagnóstico y la calificación para la inmunoterapia.
El objetivo de este estudio es investigar si la edad avanzada influye en la gravedad de la alergia al veneno de himenópteros y en los resultados de las pruebas diagnósticas que evalúa la respuesta inmunológica al veneno de insectos. Por medio de los datos recopilados, se buscó identificar posibles diferencias clínicas y diagnósticas que puedan surgir en los pacientes ancianos en comparación con los más jóvenes.
2. Métodos
2.1. Base de datos y cohorte
El estudio se realizó en 882 pacientes adultos que presentaron síntomas de reacciones alérgicas sistémicas tras las picaduras de insectos (SIS-AVH). El grupo de estudio se compuso por pacientes que recibieron diagnóstico y tratamiento en la Clínica de Medicina Interna y Alergología, un centro de referencia para el cuidado de pacientes con alergia al veneno de himenópteros. Este grupo incluyó de forma principal pacientes del suroeste de Polonia. Los criterios de exclusión fueron embarazo, lactancia, trastornos mentales graves y falta de consentimiento del paciente. Los pacientes se categorizaron en dos grupos: aquellos menores de 60 años (N = 750) y aquellos de 60 años o más (N = 132). La evaluación de los pacientes mayores de 60 años se diseñó para observar el fenómeno de la alergia al veneno de insectos en personas mayores, se buscaron diferencias en comparación con los pacientes más jóvenes. El Fondo Nacional de Salud de Polonia considera a las personas mayores de 60 años como personas mayores. Sin embargo, en algunos países europeos, el límite de edad para considerar a una persona como anciana es 65 años, lo que resultó en una clasificación adicional del grupo de 65+ y su evaluación en el estudio presentado.
Se analizaron los siguientes aspectos en todos los grupos:
• La gravedad de las reacciones se determinó con el uso de la escala de Müller (grados I-IV). La evaluación de la gravedad de las reacciones al veneno de himenópteros se basa en la escala de cuatro grados de Müller: grado I (urticaria, prurito, malestar); grado II (síntomas del grado I + angioedema, dolor abdominal, náuseas, opresión en el pecho); grado III (síntomas de los grados I y II + disnea, síntomas respiratorios); y grado IV (síntomas de los grados I, II y III + síntomas cardiovasculares, pérdida de la conciencia, cianosis).
• La especie del insecto causante.
• La presencia de enfermedades concomitantes y su tratamiento.
La confirmación de la alergia al veneno se estableció de acuerdo con los resultados positivos de las pruebas realizadas: pruebas cutáneas con veneno y/o pruebas serológicas (resultado positivo de IgE específica frente a extracto de veneno). En todos los pacientes se midieron los niveles séricos de triptasa. El estudio se aprobo por el Comité de Ética de la Universidad Médica de Wroclaw.
2.2. Procedimientos diagnósticos
Se realizaron pruebas cutáneas subcutáneas en la superficie anterior del antebrazo con un volumen de 0.02 mL de una solución acuosa de extracto de veneno de avispa y abeja (Pharmalgen ALK-Abello, Hørsholm, Dinamarca). La prueba comenzó con una dilución del veneno de 0.01 μg/mL, y la concentración del veneno se incrementó diez veces cada 15-20 minutos hasta obtener un resultado positivo o alcanzar la concentración umbral de veneno de 1 μg/mL. La técnica de prueba siguió las recomendaciones de EAACI. Se definió como resultado positivo un aumento en el diámetro de la roncha de al menos 3 mm acompañado de eritema. Se realizaron pruebas de control negativo con NaCl al 0.9 %, y pruebas de control positivo con histamina.
Pruebas de IgE sérica específica frente a veneno (sIgE): para evaluar la sIgE frente al extracto de veneno, se determinó la sIgE del extracto de veneno con el uso del método ELISA. El punto de corte para un resultado positivo partió de 0.35 kUA/L.
Diagnóstico por componentes: la determinación de los componentes alergénicos de sIgE frente a veneno se realizó mediante las mediciones del sistema ImmunoCAP (Thermo Fisher Scientific Inc., Gotemburgo, Suecia) con el uso del dispositivo Phadia100 (Thermo Fisher Scientific Inc., Gotemburgo, Suecia) mediante el método ELISA. Además de la curva estándar (ImmunoCAP Specific IgE Calibrators No: 10-9460-01), se realizaron controles durante cada análisis (ImmunoCAP Specific IgE No: 10-9462-01). Se determinaron los siguientes componentes en el veneno de abeja y avispa: Api m 1 Fosfolipasa A2, abeja de miel, No: 10 14-4987-01; Api m 2 Hialuronidasa, abeja de miel, No: 14-6014-01; Api m 3 Fosfatasa ácida, abeja de miel, No: 14-6015-01; Api m 5 Dipeptidil peptidasa, abeja de miel, No: 14-6016-01; Api m 10 Icarapina, abeja de miel, No: 14-6004-01; Ves v 1 Fosfolipasa A1, avispa común; No: 14-4995-01; Ves v 5 Avispa común; No: 14-4992-01.
La concentración basal de triptasa sérica de células cebadas (CBT) se midió en muestras de sangre recolectadas al menos un mes después de la reacción alérgica sistémica más reciente. El procesamiento se realizó según las pautas proporcionadas por el fabricante del ensayo de triptasa. Las concentraciones de triptasa sérica se determinaron con el uso del kit ImmunoCAP Tryptase. Según las especificaciones del fabricante, la variabilidad interensayo para niveles de triptasa entre 1 y 10 mg/L es inferior a 5 %. El percentil 95 superior para individuos sanos no alérgicos es de 11.4 mg/L.
2.3. Análisis estadístico
El análisis de datos se realizó con el programa Statistica 13 (TIBCO Software Inc., versión 13.3.721.0). Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para verificar la distribución normal de la muestra. Debido a que los parámetros estudiados no presentaron una distribución normal, se emplearon pruebas no paramétricas. Los datos se expresaron como mediana (Me) y los valores más bajos (Min) y más altos (Max) de los parámetros. Para comparar dos muestras independientes, se realizaron pruebas de Mann-Whitney o Ch2. Para muestras dependientes, se utilizaron las pruebas de Wilcoxon o McNemar. La correlación entre variables se analizó mediante la prueba de Spearman. Un valor de p < 0.05 se consideró significativo de manera estadística para todas las pruebas.
3. Resultados
Se analizaron los datos obtenidos de 882 sujetos. Las características demográficas de la cohorte del estudio se presentan en la Tabla 1. El grupo de adultos mayores constituyó 15 % de toda la cohorte de personas mayores (N = 132). Entre ellos, se encontraron 69 personas mayores jóvenes con una edad media de 62 años (60-64), que representaron 7.8 % de la cohorte total, y 63 personas mayores con una edad media de 68 años (65–79), que representaron 7.2 % de la cohorte total. La distribución de edad entre los pacientes más jóvenes y los adultos mayores se muestra en la Figura 1. El número de mujeres se encontró mayor en el grupo de personas mayores en comparación con el grupo más joven (p = 0.03). En todos los grupos de edad, los síntomas de alergia al veneno de himenópteros (AVH) se encontraron de manera predominante provocados por picaduras de avispas. Las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y las enfermedades tiroideas se encontraron de manera más prevalente en el grupo de personas mayores (p < 0.001). No se observaron diferencias significativas entre los grupos jóvenes y mayores con respecto a las enfermedades atópicas (Tabla 1).
3.1. Gravedad de las reacciones al veneno de himenópteros en pacientes jóvenes y mayores
No se encontraron diferencias significativas en la gravedad de las reacciones al veneno de himenópteros entre los pacientes menores y mayores de 60 años (p > 0.05). La incidencia general de las reacciones de grado I+II, III y IV según la escala de Müller no varió entre los pacientes menores y mayores de 60 años (p > 0.05).
De manera similar, no hubo diferencias en la frecuencia de las reacciones no amenazantes para la vida (SIS I + SIS II) frente a las reacciones mortales de manera potencial (SIS III + SIS IV) entre los grupos más jóvenes y los adultos mayores. Las reacciones no amenazantes representan 17.9 % en los pacientes jóvenes (114 de 636) y 12.8 % en el grupo de mayores (15 de 117) (p > 0.05).
Al observar las reacciones combinadas de los tres grados de gravedad (SIS I + II + III), no se encontró una mayor frecuencia en el grupo de jóvenes (N = 335/750; 44.6 %) en comparación con el grupo de mayores (N = 65/132; 49 %) (p < 0.05) (Figura 2).
Se encontró que el porcentaje de pacientes con síntomas cardiovasculares (SIS IV) aumentó con la edad, con un incremento en cada intervalo de diez años a partir de los 40 años (p <0.001) (Figura 2). En contraste, la frecuencia de las reacciones de grado III disminuyó con la edad en intervalos de diez años (p = 0.005).
3.2. Inhibidores de la ECA y betabloqueadores en la gravedad de la AVH
El consumo de betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) fue mayor en el grupo de adultos mayores en comparación con los pacientes más jóvenes (todos p < 0.001). Sin embargo, el uso de betabloqueadores y de inhibidores de la ECA no se asoció con un curso más grave de las reacciones alérgicas tras una picadura en el grupo de adultos mayores (p > 0.05).
3.3. Triptasa basal sérica y características inmunológicas en pacientes mayores con AVH (IDDT, sIgE específicos para venenos)
En los grupos de mayores de 60 y 65 años, los niveles de triptasa basal sérica (TBs) se encontraron más altos de manera significativa que en el grupo de los más jóvenes (p = 0.000) (Tabla 2; Figura 3).
Ninguno de los sujetos evaluados tenía un diagnóstico de mastocitosis al momento de la inclusión en el estudio. Los pacientes con niveles elevados de triptasa se seleccionaron para investigaciones adicionales con el fin de confirmar diagnósticos de síndromes primarios de activación de células cebadas.
No se observaron diferencias significativas en los resultados de las pruebas intradérmicas (PID) con veneno entre los grupos de mayores (más de 60 y 65 años) y el grupo más joven. De manera similar, los resultados de las pruebas de sIgE y cIgE tampoco mostraron diferencias significativas entre los grupos etarios (Tabla 3).
3.4. Diagnóstico molecular en la AVH (sIgE contra Api m 1, 2, 4, 5, 10, Ves v 1, Ves v 5)
No se observaron diferencias en la concentración de sIgE dirigida contra las principales moléculas del veneno de abeja entre los dos grupos de edad examinados. Sin embargo, la evaluación de sIgE contra la molécula Ves v 1 reveló concentraciones más altas de anticuerpos en personas mayores de 60 años (p = 0.004). Por el contrario, los niveles de sIgE contra Ves v 5 se encontró más bajos en individuos mayores de 60 años (p = 0.009) (Tabla 2).
4. Discusión
El propósito de este estudio consistió en evaluar el perfil de los síntomas clínicos de alergia al veneno de himenópteros (AVH) y la reactividad inmunológica al veneno de insectos en una cohorte de pacientes mayores de 60 años. Hasta donde sabe, éste es el primer intento de analizar parámetros inmunológicos de la AVH en grupos de mayor edad y uno de los pocos estudios que examina las características clínicas distintas de la AVH en la población anciana.
Las especies de insectos responsables de picaduras en esta región geográfica son similares a las del sur de Alemania y Austria. De manera desafortunada, no se dispone de datos entomológicos que ilustren las diferencias en las especies de insectos picadores en el sur de Polonia. Entre los individuos picados, las avispas son las más comunes, mientras que las picaduras de avispón son más raras, lo que concuerda con los datos del registro europeo publicado por M. Worm et al.
Los principales causantes de alergia a insectos son las abejas, abejorros, avispas y avispones. El género Vespula, de forma particular las avispas Vespula, es responsable de una parte significativa de las reacciones alérgicas en Europa. Estas avispas son carnívoras y suelen entrar en contacto con humanos, en especial durante actividades al aire libre. A diferencia del género Dolichovespula, las avispas Vespula son una causa común de reacciones alérgicas debido a su interacción frecuente con las personas. Resultados recientes identificaron la presencia de la especie Vespa velutina, originaria de Asia, en Europa, donde se asoció con reacciones anafilácticas. Esta especie se descubrió por primera vez en Europa en el sur de Francia a finales de 2005 y se extendió desde entonces a diversas regiones. Se demostró en estudios de personas con picadura por Vespa velutina que pueden experimentar reacciones sistémicas, donde algunos pacientes presentaron respuestas de IgE específica a componentes del veneno. La presencia de antígenos con reactividad cruzada en Vespa velutina sugiere posibles desafíos en la inmunoterapia debido a la falta de veneno específico disponible para tratamiento.
De acuerdo con los resultados, la aparición de síntomas cardiovasculares de la AVH tiende a aumentar de forma lineal con la edad, mientras que la frecuencia de síntomas respiratorios (típicos de AVH de grado III) disminuye con el envejecimiento. El estudio no mostró diferencias en la respuesta inmunológica a los alérgenos del veneno en personas mayores y menores de 60 años, lo que sugiere que la edad no afecta la calificación para la inmunoterapia con veneno.
Desde una perspectiva clínica, dos hallazgos parecen ser significativos. El primero marca una distinción entre los pacientes más jóvenes y los mayores con SIS-AVH. Se encontró que con el envejecimiento, las reacciones de AVH tienden a involucrar síntomas cardiovasculares de manera más frecuente, con inicio desde los 40 años. Las reacciones SIS-AVH IV en los grupos de mayores de 60 y 65 años, no se encontraron más frecuentes en comparación con el grupo más joven, lo que puede deberse al carácter lineal de esta relación y/o al reducido número de pacientes mayores en el estudio. Sin embargo, debido al mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, la edad avanzada es un factor de riesgo que se debe tener en cuenta en el curso de la AVH. La relación entre la edad y la gravedad en la AVH se estudió de manera previa. Rueff et al sugieren que la edad avanzada en pacientes con AVH se asocia con un riesgo mayor de paro cardíaco, choque anafiláctico y pérdida de la consciencia. Un estudio realizado por Van der Linden et al en 324 personas sometidas a un desafío de picadura demostró una correlación entre la edad y la gravedad de las reacciones. Arzt et al informaron que las personas mayores de 40 años tienen mayor riesgo de reacciones sistémicas graves por picaduras de insectos. El Registro Europeo de Anafilaxia también destaca no sólo una correspondencia entre la gravedad de las reacciones anafilácticas y la edad, sino también una mayor frecuencia de síntomas cardiovasculares concomitantes.
En relación con los trastornos clonales de células cebadas, estos se encontraron de manera más frecuente en pacientes con niveles elevados de triptasa basal sérica (TBs) y alergia al veneno, lo que aumenta el riesgo de reacciones anafilácticas graves. Las comorbilidades relacionadas con la edad, de manera especial las enfermedades cardiovasculares, pueden afectar de forma negativa el pronóstico de la gravedad de las reacciones de AVH. A pesar de que los betabloqueadores y los inhibidores de la ECA son más comunes en el grupo de mayores, no se encontró que su uso empeorara las reacciones de AVH.
Por último, no se encontraron diferencias significativas en los parámetros de reactividad inmunológica al veneno entre los grupos etarios. Por lo tanto, el proceso de diagnóstico y la calificación para inmunoterapia con veneno no parecen afectarse por el envejecimiento.
5. Conclusiones
En conclusión, debe tenerse en cuenta el potencial aumento en la gravedad de las reacciones de alergia al veneno de himenópteros (AVH) con la edad. Los niveles elevados de triptasa, junto con el proceso de envejecimiento, podrían representar un factor de riesgo en esta categoría etaria. Sin embargo, la edad avanzada no influye en los parámetros inmunológicos de las reacciones inmediatas de AVH, ni afecta el diagnóstico de esta condición.
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. Cindy de Lira Quezada Profesor
Dr. Evaristo Noe Lemus Reyner Residente de 1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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