Los biomarcadores del asma (eosinófilos, igE, FeNO, periostina sérica, citoquinas TSLP e interleucinas IL-13, IL-5 ó IL-4), fundamentales en los tratamientos biológicos, anticuerpos monoclonales, "distan mucho todavía de ser medicina de precisión", opina el Dr. Francisco de Borja García-Cosío Piqueras
"Si algo hemos aprendido con la medicina de precisión, con fármacos que actúan sobre el perfil genético, es que no beneficia por igual a todos los pacientes: unos controlarán su enfermedad, otros, ni fu ni fa, y algunos, incluso, lo pasarán muy mal", asegura.
"A día de hoy, en los albores de la inteligencia artificial, disponemos de análisis genéticos, de biomarcadores y de los análisis de los estilos de vida de los pacientes para determinar la efectividad de un tratamiento", indica el médico neumólogo coordinador de la consulta de asma difícil y EPOC frágil en su hospital.
"Por tanto, es clave investigar e innovar más en estos biomarcadores, pero también en nuestro entorno vital y en la población no diagnosticada de asma", plantea el también respondable del Grupo de Investigación "Inflamación y Cáncer en Enfermedades Respiratorias" del IdISBa.
El asma es una enfermedad crónica, habitual en edad infantil, que se caracteriza por sibilancias, tos, opresión en el pecho y disnea (ataques recurrentes de falta de aire).
Estos síntomas, que suelen actuar más de uno a la vez, se agravarán en algunos pacientes al practicar actividad física o durante las horas nocturnas.
En un ataque de asma, se inflama el revestimiento de los bronquios, con posible y abundante mucosidad, lo que provoca un estrechamiento de las vías respiratorias y una disminución del flujo de aire que entra y sale de los pulmones.
Las causas del asma no se conocen con exactitud, pero la combinación de elementos, como la base genética familiar o los desencadenantes alérgicos, aumentan las probabilidades de padecer esta enfermedad respiratoria.
Los factores de riesgo del asma serán: pólenes, mohos y ácaros del polvo presentes en la ropa de cama, alfombras o muebles tapizados; la caspa de los animales domésticos; los tóxicos químicos; la contaminación atmosférica; y el humo del tabaco, entre otros.
El paradigma de los biomarcadores en el asma
Dentro de la redifinición que se avecina en las enfermedades de las vías aéreas, más allá del asma, es imprescindible progresar en el estudio de sus fenotipos y endotipos (mecanismo funcional o patobiológico diferenciado), sostienen l@s expert@s.
Proponen identificar objetivos y rasgos tratables para hacer una mejor medicina personalizada, utilizando todos los biomarcadores disponibles en estas dianas biológicas con el fin de superar la eficacia actual de los tratamientos, como los anticuerpos monoclonales.
"Y sin duda, el biomarcador es la base de todo este enfoque vanguardista", refuerza.
Los eosinófilos en sangre y en esputo, la inmunoglobulina E (igE), el FeNO (fracción de óxido nítrico exhalado), la periostrina sérica o las citoquinas TSLP y las interleucinas IL-13, IL-5 e IL-4 son la punta de lanza de los biomarcadores en asma grave.
El valor predictivo de los eosinófilos en el asma
"Los biomarcadores que nos proponen nuestras guías de práctica clínica para abordar una enfermedad con estas vías inflamatorias y esos mediadores tan complejos, que vamos a querer bloquear con la medicina personalizada, representan un problema", explica el Dra. García-Cosío.
"No hay nada más impreciso que definir un fenotipo inflamatorio asmático en base a los parámetros de los eosinófilos en sangre, el óxido nítrico (FeNO), la inmunoglobulina E (igE), los alergenos actuantes o la nececidad de mantener los corticosteroides orales (OCS)", juzga.
"Nuestra guía de investigación tiene que ser la inflamometría en el tejido", cree firmemente.
"Si utilizamos incluso la mezcla de biomarcadores (eosinofilia en sangre, igE y óxido nítrico) podemos dejar de fenotipar hasta un 35 % de pacientes al no añadir la prueba de los eosinófilos en esputo, según muestran los estudios", ejemplariza.
"Por tanto, no estamos fenotipando suficientemente bien y estos biomarcadores distan mucho de ser medicina de precisión", reitera el Dr. García-Cosío.
El fenotipo T2 alérgico presenta síntomas alérgicos y sensibillización al alérgeno. Los biomarcadores muestran IgE específica, citocinas Th2, periostina (proteína codificada por el gen POSTN), eosinófilos y neutrófilos en esputo.
El fenotipo T2 más o menos eosinofílico presenta rinosinusitis crónica, poliposis nasal, enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA). Los biomarcadores serán eosinófilos en sangre y esputo IL-5.
En la mayoría de los pacientes, en torno a un 85 %, se encuentran estos biomarcadores T2.
"La doctora Toledo Pons, a través de macrodatos (big data), estudió, en base a toda la población registrada en las Islas Baleares, cuáles eran los valores de referencia de eosinófilos en sangre", expone.
"En los pacientes con asma se estableció una mediana de 251 (valor medio del conjunto de datos de la muestra) en comparación con el resto de personas, que fue de 190", destaca.
Estos datos resultan contradictorios si tenemos en cuenta que el algoritmo de diagnóstico del asma respecto a este biomarcador es igual o mayor a150 células por microlitro, según la guía clínica GINA (Global Initiative for Asthma, por su definición en inglés).
"El primer biomarcador que nos propone GINA, si establecemos una comparación, no se podría aplicar en función del resultado de este estudio poblacional", apunta el Dr. García-Cosío.
En este sentido, cabe decir que el valor del eosinófilo no sólo es relevante por su estimación absoluta, sino por los datos registrados que describen la evolución patológica temporal del paciente.
"Su variabilidad en el tiempo es un factor que predice las hospitalizaciones de los pacientes con asma; una referencia que tiene más peso, incluso, que valores por encima de 500 absolutos", recalca.
A este respecto, el Dr. García-Cosío enmarca el nuevo indicador que aporta la tesis doctoral de la Dra. Toledo Pons, el índice de variabilidad eosinofílica (EVI), como fórmula para determinar el riesgo de exacerbaciones graves en pacientes con asma.
Las verdades asmáticas descritas en las biopsias
Pero sin duda, la investigación en asma, como pueda suceder en otras patologías respiratorias, tiene puesto el foco más allá del biomarcador eosinofílico del fluido sanguíneo.
"Hay biomarcadores mucho mejores que estos eosinófilos en sangre, como los biomarcadores de respuesta a biológicos en esputo y otras citoquinas inflamatorias del tejido (TSLP, interleucinas IL-5 e IL-13, principalmente)", valora.
Por ende, el neumólogo, "desde que tenía pelo en la cabeza", considera fundamental realizar biopsias; tanto es así que sus proyectos de investigación están centrados en los exámenes anatomopatológicos.
"Hacer biopsias en los asmáticos graves, de forma previa al uso del medicamento biológico, nos permite fenotipar mucho mejor a los pacientes que tienen inflamación eosinofílica en la vía aérea", defiende.
Mediante el broncoscopio (dispositivo mínimamente invasivo para observar el interior de la tráquea, los bronquios y los pulmones) se encuentra, extirpa y estudia el tejido de los pacientes respiratorios.
"Debemos tener en cuenta que no siempre se identifican bien los fenotipos con los eosinófilos en sangre o con el óxido nítrico (FeNO), especialmente si los pacientes están recibiendo terapias con corticoides orales", apuntala.
"La biopsia, por este y otros motivos, ha de ser una herramienta más en la toma de decisiones terapéuticas en el asma; y para eso propusimos estandarizar la lectura minuciosa de la biopsia bronquial para determinar la malignidad del tejido analizado", dice el neumólogo.
De hecho, al menos ocho centros hospitalarios españoles participan ya en este tipo de análisis con ítems específicos, "un método que ayuda a clasificar mejor a los pacientes asmáticos", reafirma.
"Destacar un número abundante de eosinófilos en un tejido bronquial, con independencia de los eosinófilos detectados en sangre, facilita la toma de decisiones médicas con el fin de aumentar los beneficios terapéuticos en asma T2", fija en su intervención.
Para el Dr. García-Cosío existen otros biomarcadores "que deben ser más aprovechables", como los que se engloban en las ciencias ómicas, sobre todo en la genómica.
En el caso de la transcriptómica, este enfoque de la expresión génica "permitirá identificar microRNA que nos ayudará a predecir la gravedad de los pacientes con asma", atestigua.
En consecuencia, su grupo de investigación también trabaja en los hallazgos de microRNA que identifican con mayor solvencia las señales positivas de la terapia biológica (anticuerpos monoclonales).
Biomarcadores en los tapones mucosos de las vías aéreas
Otra línea de investigación muy novedosa está centrada en el análisis de las imágenes de la Tomografía Axial Computariza (TAC) de pacientes con asma grave, en la que han estado trabajando diferentes grupos anglosajones (Reino Unido y EE.UU., especialmente).
"A la inmensa mayoría de los neumólogos un TAC nos servía para detectar bronquiectasias, atrapamientos de aire en los pulmones y otras cosas; pero no nos fijábamos demasiado, la verdad, en los tapones mucosos... y menos aún los medíamos", menciona.
"Estos grupos de investigación han demostrado que la persistencia de estas mucosidades se asocian a una mayor gravedad y a una mayor obstrucción al flujo aéreo", difunde.
Además, las TACs seriadas, en un porcentaje importante de estos pacientes, ratifican que estos tapones mucosos van a persistir en la vía aérea, asociados a la inflamación tipo 2.
"Los pacientes que tienen una putuación más alta de tapones mucosos demuestran contener una mayor cantidad de eosinófilos en esputo y mayores niveles de interleucina IL-13 e interleucina IL-5, citoquinas, características de la inflamación tipo dos", completa.
Interleucinas en mascarillas quirúrgicas y test rápidos de esputo
Trabajar en el Instituto de Investigación de Baleares (IdISBa) permite al Dr. García-Cosío Piqueras la colaboración científica y la aplicación de las tecnologías más avanzadas en el área respiratoria. De ahí nació un proyecto con el biólogo Roberto De la Rica Quevedo.
"Básicamente, pretendemos detectar la interleucina IL-5 en las mascarillas quirúrgicas de mis pacientes asmáticos con el fin de incorporar los resultados de esta prueba en la toma de decisiones terapéuticas", expone el neumólogo.
"Queremos saber si realmente estos niveles de interleucina en este aire exhalado se traducen en una mayor inflamación eosinofílica y, consecuentemente, en una mejor respuesta a los fármacos biológicos", detalla.
A la vez, otros grupos de investigación internacionales, como el del profesor M. Monsur Ali, del Biointerfaces Institute McMaster University de Hamilton en Canadá, centran su atención en otras tecnologías no invasivas.
"En este caso, trabajan en un test rápido para detectar peroxidasa (enzimas) de los eosinófilos en el esputo".
"Son dos técnicas en biomarcadores, como otras venideras, que nos van a permitir tomar decisiones terapéuticas de forma rápida, a pie de cama del enfermo", dictamina.
"Tenemos que avanzar y avanzaremos en la medicina personalizada, abordando con mejor precisión estos rasgos tratables, aunque necesitamos mejorar en el análisis de todos los biomarcadores que estamos utilizando en asma.
Las ciencias ómicas y la nanotecnología, junto a la inteligencia artificial (AI), ahora muy humana, se van a incorporar a nuestra práctica clínica en un futuro no muy lejano", concluye.
Dr. Franciso de Borja García-Cosío Piqueras, coordinador de la consulta de asma difícil y EPOC frágil del Hospital Universitario Son Espases (HUSE), jefe del Grupo de Investigación "Inflamación, repara y cáncer en enfermedades respiratorias (iRespire)" del IdISBa y director de la Unidad de Investigación del HUSE.
Este videoblog se ha elaborado a partir de la intervención del Dr. García-Cosío en la mesa de debate “Una nueva era en los tratamientos del asma grave” del programa científico “Visionarios, Innovación y Futuro en Enfermedades Respiratorias”; un encuentro profesional que se desarrolló el 6 de octubre de 2023 en el salón de actos del Hospital Universitario de La Princesa de Madrid.
Fuente: https://efesalud.com/
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