INTRODUCCIÓN
La urticaria crónica (UC) es una enfermedad inflamatoria mediada por células cebadas caracterizada por la aparición de ronchas, angioedema o ambos durante más de 6 semanas. De acuerdo con la presencia de desencadenantes, como la urticaria por frío o por contacto con el frío, la UC se clasifica en urticaria crónica inducible (UCInd) y urticaria crónica espontánea (UCE).
La prevalencia de la UC es mayor en mujeres que en hombres, con una prevalencia puntual en UCE de 1.3 % en hombres y 0.8 % en mujeres. Aunque la UC es común y a menudo grave en pacientes femeninas, se sabe poco sobre la UC durante el embarazo. Para abordar esto, la red global de Centros de Referencia y Excelencia en Urticaria (UCARE) realizó un estudio multicéntrico internacional, el PREG-UC. En el primer análisis, se encontró que la UC durante el embarazo mejoró en la mitad de las pacientes. Sin embargo, dos de cada cinco pacientes reportaron exacerbaciones agudas de la UC, sobre todo al principio y al final del embarazo. Además, una de cada 10 pacientes embarazadas con UC requirió atención de emergencia por urticaria y una de cada seis tuvo angioedema durante el embarazo. Los factores de riesgo para el empeoramiento de la UC durante el embarazo fueron enfermedad leve y ausencia de angioedema antes del embarazo, no recibir tratamiento antes del embarazo, UCInd, empeoramiento de la UC durante un embarazo anterior, estrés como factor de exacerbaciones y tratamiento durante el embarazo.
Tratamientos recibidos durante la lactancia
Estos hallazgos resaltan la necesidad de una mayor optimización del tratamiento de la UC durante el embarazo y de comprender cómo el tratamiento afecta los resultados del embarazo. Para abordar estas necesidades insatisfechas, se realizó el análisis PREG-CU que evaluó el manejo en mujeres durante el embarazo y la lactancia y se exploraron los resultados del embarazo en la UC.
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño del estudio
PREG-CU fue un estudio transversal, internacional, multicéntrico, observacional (no intervencionista) realizado en los Centros de Urticaria de Referencia y Excelencia en todo el mundo (UCARE) de abril de 2018 a septiembre de 2019. Se publicaron los métodos completos en el primer PREG-CU.
La aprobación ética se proporcionó por el centro coordinador del Hospital de Investigación y Capacitación de Okmeydanı y por cada centro UCARE participante. Se tomó el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de su inclusión en el estudio.
El cuestionario PREG-CU
El desarrollo del cuestionario se discutió en el primer análisis PREG-CU. Para el estudio actual, las preguntas relevantes se centraron en el tratamiento: (1) tratamiento de la urticaria (incluida la interrupción y el inicio) antes, durante y después del embarazo; (2) tratamiento del angioedema, incluida la derivación de emergencia por UC; (3) otros tratamientos tomados durante el embarazo que no sean para la urticaria, comorbilidades, resultados del embarazo (es decir, parto a término, método, problemas médicos con el recién nacido) y (4) tratamiento durante la lactancia.
Participantes del estudio
Se incluyeron pacientes con UCE, UCInd o ambas, y que estuvieron embarazadas durante los últimos 3 años antes de la visita del estudio con UC de aparición antes del embarazo. Se excluyó a las pacientes si tenían urticaria aguda durante el embarazo, urticaria que comenzó durante el embarazo o si habían pasado más de 3 años después de su último embarazo.
Población de pacientes
Se analizaron un total de 288 embarazos en 288 pacientes con UC (n = 188 UCE; n = 36 UCInd; n = 57 UCE + UCInd; 7 tenían datos faltantes) de 13 países y 21 centros en todo el mundo. La edad media de las pacientes fue 33.6 (±5.9) años, la edad media al momento del embarazo fue 32.1 (±5.6) años y la duración de la UC fue 84.9 (±74.5) meses (Tabla 1). Las pacientes calificaron la gravedad de sus síntomas de UC como leve (35.7 %), moderada (34.2 %) y grave (29.7 %) antes del embarazo. Las comorbilidades y los medicamentos utilizados para estas comorbilidades se muestran en la Tabla 1 . De los 288 recién nacidos, 141 (51.5 %) fueron mujeres y 133 (48.5 %) fueron hombres, con parto vaginal y cesárea en 48.9 % y 51.1 %. La cesárea se correlacionó con la edad en el momento del embarazo (es decir, la edad media fue mayor en pacientes con cesárea [33 vs. 31; p = 0.024]).
Análisis estadístico
Los datos se resumieron como media ± desviación estándar o mediana (mín-máx) para variables continuas, frecuencias (percentiles) para variables categóricas. Para comparar dos grupos independientes con variables continuas y distribuidas de manera normal, se utilizó la prueba t de Student , mientras que la prueba U de Mann-Whitney se utilizó para grupos no distribuidos de manera normal; o se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para comparaciones de grupos independientes, según las propiedades distributivas de los datos. Se utilizó la prueba de chi-cuadrada para las proporciones y su contraparte, la prueba exacta de Fisher cuando los datos eran escasos. También se realizó un análisis de regresión logística univariante para examinar los factores de riesgo para diferentes variables dependientes. En todos los análisis se consideró un nivel de significancia de 0.05. Todos los análisis se realizaron con IBM Corp. lanzado en 2020. IBM SPSS Statistics para Windows, version 27.0. Armonk, Nueva York: IBM Corp.
RESULTADOS
La mayoría de las pacientes que planearon quedar embarazadas continuaron con su tratamiento farmacológico para la urticaria
Antes de planificar el embarazo, 204/288 (70.8%) pacientes utilizaban un tratamiento regular (es decir, medicación continua destinada a prevenir los signos y síntomas de la UC). De estas 204 pacientes, 81.4 % (n = 166) continuaron con su tratamiento farmacológico una vez que decidieron quedar embarazadas, mientras que 18.6 % (n = 38) suspendieron su tratamiento. Las pacientes que interrumpieron su tratamiento incluyeron: 18/83 (22 %) de las pacientes que recibieron un antihistamínico H1 de segunda generación en dosis estándar (AHsg-DE), 2/40 pacientes (5 %) que recibieron una dosis de AHsg más alta (AHsg-DA) que la estándar y 8/30 (26.7 %) en tratamiento con omalizumab, otros estaban en tratamiento con AH de primera generación (AHpg) 2/12 (16.7 %), combinaciones de antihistamínicos y combinaciones de antagonistas de leucotrienos (AH-comb/ALTR-comb) 4/22 (18.2 %), ciclosporina-A (Cs-A) 1/1 (100 %), glucocorticoesteroides sistémicos (CES) 2/10 (20 %), otros 1/5 (20 %).
Las pacientes que suspendieron la medicación porque deseaban quedar embarazadas lo hicieron, en promedio, 4.6 meses (rango: 1 a 12 meses) antes de quedar embarazadas. En concreto, las pacientes que descontinuaron AHsg-DE, AHsg-DA y omalizumab lo hicieron en 3.5, 10.5 y 4 meses, de manera respectiva, antes de quedar embarazadas.
La mayoría de las pacientes interrumpen o cambian su tratamiento habitual al quedar embarazadas
La mayoría de las pacientes (63.9 %, n = 106/166) que utilizaron el tratamiento habitual antes del embarazo cambiaron (es decir, cambiaron a otro tratamiento) o suspendieron el tratamiento habitual por completo una vez que comenzó el embarazo (Tabla 2).
Casi un tercio (28.3 %; n = 47/166) de las que utilizaban tratamiento antes del embarazo, lo suspendieron y no cambiaron a otro tratamiento una vez embarazada. Las tasas de interrupción total del tratamiento fueron más altas para la terapia con AHsg-DE (33.8 %; n = 22/65), seguida de la terapia con AHsg-DA (21.0 %; n = 8/38) y omalizumab (13.6 %; n = 3/ 22; Tabla 2).
La mayoría de las pacientes utilizan tratamiento para la UC durante el embarazo
Durante el embarazo, la mayoría de las pacientes (60 %; n = 173/288) utilizaron tratamiento farmacológico para la urticaria (Tabla 3); los tratamientos habituales más utilizados eran AHsg-DE (35.1 %; n = 101), antihistamínico H1 de primera generación (AHpg; 7.6 %; n = 22), AHsg-DA (5.6 %; n = 16), omalizumab (5.6 %; n = 16), combinaciones de AH y antagonistas de leucotrienos (ALTR) (2.1 %; n = 6) y glucocorticoides (CES; 3.1 %; n = 9). La cetirizina fue el antihistamínico más utilizado durante el embarazo (37.4 %; n = 46), seguida de loratadina (18, 14.6 %) y levocetirizina y fexofenadina (7.3 %; cada uno; n = 9).
Durante el embarazo, 11 (3.8 %) pacientes recibieron tratamiento con glucocorticoides intravenosos para las exacerbaciones de la urticaria. De las 28 pacientes que se remitieron a urgencias debido a exacerbaciones de urticaria, 39.3 % se encontraba con tratamiento con AHsg-DE (otros con 2 AHsg-DA, 1 AHpg, 2 omalizumab y 4 CES más AH).
Nueve de cada 10 embarazos en pacientes con UC resultan en un parto a término
De los 288 recién nacidos, 141 (51.5 %) eran mujeres y 133 (48.5 %) hombres. No hubo diferencias entre los pacientes con urticaria que dieron a luz a mujeres o a hombres (es decir, evolución general del embarazo, exacerbaciones, parto prematuro o problemas médicos del recién nacido). Hubo cuatro nacimientos de gemelos.
De 274 pacientes con UC, para quienes se disponía de información sobre los resultados del embarazo, 240 (87.6 %) dieron a luz a término. De los 34 embarazos restantes, 28 (10.2 %), 3 (1.0 %), 2 (0.7 %) y 1 (0.3 %) resultaron en parto prematuro, aborto espontáneo, parto postérmino y muerte fetal. Las tasas de nacimientos prematuros de pacientes que recibieron y no recibieron tratamiento durante el embarazo eran similares (11.6 %, n = 19/164 vs. 8.7 %, n = 9/103; p = 0.59).
Las comparaciones pareadas mostraron que los partos prematuros eran más comunes en pacientes que dieron a luz a gemelos (9.3 %; n = 25 de 269 frente a 66.6 %; n = 2 de 3; p = 0.01), derivación de emergencia por UC durante el embarazo (23.1 %, n = 6 vs. 9.1 %, n = 22; p = 0.04), tratamiento durante el primer trimestre (16.2 %, n = 18 vs. 6.3 %, n = 10; p = 0.02) y tratamiento con omalizumab durante el embarazo (28.6 %, n = 4 vs. 9.4 %, n = 24; p = 0.05). Los análisis de regresión logística multivariada, que incluyeron 29 características demográficas o de enfermedades, como el uso de medicamentos en cada trimestre (Tabla 4), identificaron dos predictores de parto prematuro; dar a luz a gemelos se relacionó con un aumento de 13.3 veces en los partos prematuros (p = 0.016), y la derivación a urgencias por exacerbación de la urticaria se relacionó con un aumento de 4.2 veces en los partos prematuros (p = 0.016), mientras que el tratamiento durante el primer trimestre y el tratamiento con omalizumab durante el embarazo ya no eran factores de riesgo significativos para el parto prematuro.
El parto por cesárea es común en pacientes con UC
La tasa de partos por cesárea fue 51.3 %, con 133 partos vaginales frente a 140 por cesárea. Las tasas de parto por cesárea diferían de manera importante entre países y fueron más altas en Polonia (71 %), Turquía (66 %) y Brasil (65 %) y más bajas en España (13 %), el Reino Unido (27 %) e Irlanda (27 %). Las tasas de parto por cesárea fueron mayores en pacientes con comorbilidades que sin ellas (56/93 [60.2 %] vs. 81/174 [46.5 %]; p = 0.03). Las pacientes que tuvieron un parto por cesárea eran mayores (es decir, 32.8 ± 5.5 años frente a aquellas que tuvieron un parto vaginal (31.2 ± 5.8 años, p = 0.024)). La edad de embarazo fue el único factor relacionado con el parto por cesárea en los análisis de regresión logística multivariados; cada año de aumento de la edad aumentó la probabilidad de parto por cesárea 1.05 veces (p = 0.046).
Nueve de cada 10 recién nacidos de madres con UC están sanos
Menos de 10 % de los recién nacidos de pacientes con UC (7.9 %; n = 23/288) tuvieron problemas médicos al nacer; hubo un nacimiento muerto. Requerimiento de unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) debido a inmadurez de los pulmones (4.5 %; n = 13/288), ictericia (1.0 %; n = 3/288) y anomalías <1 %; (n = 2/288 [labio hendido, defecto cardíaco]) fueron los problemas más comunes. Los recién nacidos de pacientes que recibieron tratamiento para la urticaria durante el embarazo mostraron una tasa similar de problemas médicos al nacer en comparación con aquellos que no lo recibieron (6.9 %, n = 12 vs. 9.9 %, n = 11; p = 0.39). No hubo relación entre las características del paciente o de la enfermedad y el problema médico al nacer.
La mayoría de las pacientes con UC amamantan a sus bebés y toman sus medicamentos de UC
Ocho de 10 (78.8 %) mujeres con UC amamantaron a sus bebés. De las 58 pacientes que no amamantaron, 12 (20.7 %) indicaron urticaria/angioedema grave y/o toma de medicamentos como razones principales para no amamantar. Más de la mitad de las pacientes que amamantaron (es decir, 54.3 %; n = 138/254), utilizaron medicación para la urticaria. De estas, 62 % y 14 % utilizaron AHsg-DE y AHsg-DA, mientras que 8 % recibió omalizumab (Tabla 5). La mayoría de las pacientes que recibieron tratamiento durante la lactancia (n = 138; 54.4 %), también lo hicieron durante el embarazo (n = 115/138; 83.3 %). Por el contrario, dos tercios (66.5 %) de las pacientes que recibieron tratamiento durante el embarazo también lo recibieron durante la lactancia.
DISCUSIÓN
Estos nuevos datos del estudio PREG-CU demostraron que la mayoría de las pacientes embarazadas con UC necesitan tratar su urticaria, que los antihistamínicos son los medicamentos más utilizados y que las tasas de nacimientos prematuros y problemas médicos de los recién nacidos son similares a las de la población normal y no relacionados con el tratamiento utilizado durante el embarazo.
Además, la interrupción del tratamiento de la urticaria es poco común en pacientes que planean quedarse embarazadas. De manera interesante, sólo una de cada cinco pacientes (20 %) suspendió su tratamiento actual contra la urticaria, incluido omalizumab, una vez que tomó la decisión de quedar embarazada. Las pacientes pueden sentirse cómodas al quedar embarazadas con el tratamiento establecido o pueden temer una exacerbación de la enfermedad si lo interrumpen. Las que suspendieron el tratamiento parecen tener un período adecuado de lavado de medicación antes de quedar embarazadas, es decir, más de cinco semividas del medicamento (por ejemplo, omalizumab = 5 × 26 días).
En general, el enfoque de tratamiento en esta población de estudio se realizó con el manejo basado en guías. El algoritmo gradual de las guías recomienda comenzar con AHsg-DE, aumentar la dosis hasta cuatro veces en los que no responden y luego cambiar a omalizumab en pacientes refractarios a los antihistamínicos. Las guías sugieren lo mismo para las pacientes embarazadas: el uso de antihistamínicos H1 modernos de segunda generación, de preferencia loratadina con una posible extrapolación a desloratadina, cetirizina o levocetirizina. De manera similar, en esta población, se encontró que la cetirizina y la loratadina fueron los antihistamínicos más utilizados, seguidos de la levocetirizina y la fexofenadina. Las pautas también sugieren que se debe evitar el uso de AHpg debido a sus efectos sedantes; pero si se van a administrar, sería prudente saber que el uso de antihistamínicos H1 de primera generación antes del parto podría causar depresión respiratoria y otros efectos adversos en el recién nacido (los antihistamínicos H1 de primera generación con mayor seguridad en el embarazo son clorfeniramina y difenhidramina). En este estudio se observó que los AHpg se descontinuaban con menos frecuencia por las pacientes y muchas de ellas prefirieron continuar estos tratamientos durante el embarazo (7.6 %). Los sgAH fueron el medicamento preferido por la mayoría de los pacientes/médicos (35 %).
Se observó que una vez embarazadas, el enfoque de tratamiento de las pacientes se volvió más conservador: sólo 13% continuó tratamiento con AHsg-DA, 21% suspendió y no recibió ningún tratamiento, y otras cambiaron a AHsg-DE. Es importante destacar que no hay datos fiables que demuestren la seguridad de dosis de antihistamínicos superiores a las estándar durante el embarazo y, como se analiza en las guías, la falta de estudios de seguridad sobre el uso de AHsg-DA durante el embarazo debe ser una cuestión de discusión cuidadosa riesgo: beneficio entre la paciente y el médico.
Se encontró que el uso de antihistamínicos durante el embarazo ya sea en dosis estándar o más altas, incluso en el primer trimestre o en el último trimestre, no se asoció con riesgo de prematuro ni problemas médicos en el recién nacido; sin embargo, la tasa de pacientes que utilizaron AHsg-DA fue baja (n = 16).
Aunque se encontró una tasa de nacimientos prematuros más alta en las pacientes que usaron omalizumab durante el embarazo versus aquellas que no lo hicieron, después de ajustar por otras variables (gemelos, derivación de emergencia para UC, tratamiento de la urticaria durante el primer trimestre), no hubo diferencias significativas entre los grupos. Uno de los otros factores de confusión fue la derivación a urgencias por UC durante el embarazo, lo que podría reflejar la gravedad de la UC que provocó un parto prematuro. Además, hasta la fecha, en pacientes embarazadas con UC que reciben omalizumab, no se encontró evidencia de un aumento de eventos adversos ni de teratogenicidad asociados con la exposición al omalizumab. En particular, en el ensayo EXPECT de pacientes con asma, aunque se encontró que el riesgo de anomalías y los riesgos de parto prematuro fueron similares entre las pacientes asmáticas que usaron omalizumab durante el embarazo versus la cohorte que no lo hizo, el riesgo de prematuro fue algo mayor en el grupo con omalizumab (15 % frente a 11.3 %; NS). De 16 pacientes (~6 %) que usaron omalizumab durante el embarazo en el estudio actual, cuatro pacientes tuvieron un parto prematuro y, entre ellas, dos usaron CES junto con omalizumab. Este efecto podría relacionarse con el uso de CES, que se asoció con un riesgo mayor de parto prematuro. Los datos indican que el omalizumab puede considerarse seguro para casos de UC grave durante el embarazo en pacientes resistentes a los antihistamínicos, pero se necesita más investigación para establecer esta información.
En este estudio, los resultados del embarazo en pacientes con UC fueron similares a los de la población general. En general, la tasa de nacimientos prematuros de la población general es ~10 % (1 2%, 9.4 % y 9.3 % para países de ingresos bajos, medios y altos), lo que es similar a los hallazgos en mujeres embarazadas con UC en este estudio. La tasa de nacimientos prematuros (10.2 %) que se encontró en pacientes con UC no fue tan alta como la reportada para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, tampoco fue baja como se informó en pacientes con enfermedades atópicas como dermatitis atópica o rinitis alérgica.
En este estudio, las derivaciones a emergencias por UC y parto gemelar fueron factores de riesgo de parto prematuro. Es importante destacar que 40 % de los pacientes que tuvieron derivaciones a emergencia por UC estaban en tratamiento con dosis estándar de antihistamínicos, lo que puede reflejar que las pacientes con UC tratadas con dosis bajas podrían tener mayores derivaciones a emergencia y, como resultado, podrían experimentar partos prematuros. Los médicos y/o pacientes pudieron haber dudado en aumentar las dosis de antihistamínicos durante el embarazo, lo que provoca exacerbaciones de la urticaria.
Menos de 10 % de los recién nacidos de madres con UC tuvieron problemas médicos al nacer; el más común fue el síndrome de dificultad respiratoria (SDR), con una frecuencia de 4.5 %, similar a la encontrada en la población general (3 %-7 %). Los recién nacidos de madres que recibieron tratamiento para la urticaria demostraron una tasa similar de problemas médicos en comparación con aquellos que no lo recibieron. La tasa de ingreso a la UCIN de bebés de pacientes con UC fue menor que la de la población general (4.5 % frente a 10.9 %-14.5 %). La tasa de cesárea (C/S) en esta población de estudio fue alta en comparación con la tasa global de C/S que se reporta como 18.6 % en todo el mundo. En el análisis pareado, las variables que se vincularon con C/S fueron la edad de la madre en el momento del embarazo y las comorbilidades que acompañan a la UC, como enfermedad de la tiroides, asma e hipertensión. En el análisis multivariado, el único factor de riesgo fue la edad de la madre al momento del embarazo. La tasa alta de partos por C/S en embarazos con UC podría relacionarse con la tasa alta de comorbilidades en pacientes con UC en general.
Este estudio tiene limitaciones. Se trata de un análisis retrospectivo que podría incluir sesgo de recuerdo. No se tenían datos sobre peso bajo al nacer o tamaño pequeño para la edad gestacional, ni se incluyeron datos sobre abortos espontáneos. No se controló la actividad ni la gravedad de la enfermedad durante el embarazo y después del nacimiento. No se evaluaron datos sobre otros factores de riesgo para los resultados del embarazo, como el IMC de la madre y el consumo de alcohol y tabaco durante el embarazo. Los autores creen que se necesitan estudios prospectivos de pacientes embarazadas con UC que evalúen a las pacientes durante el embarazo con las herramientas de resultados definidas informadas por el paciente.
CONCLUSIONES
La mayoría de las pacientes con UC utilizan tratamientos durante el embarazo y dichos tratamientos, sobre todo los AHsg, parecen ser seguros durante el embarazo sin importar el trimestre. Los resultados del embarazo en pacientes con UC fueron similares en comparación con la población general y no se relacionaron con el tratamiento utilizado durante el embarazo. En particular, la derivación a urgencias por UC fue un factor de riesgo independiente de parto prematuro. La tasa de parto por cesárea fue alta en pacientes con UC, tal vez relacionada con comorbilidades asociadas con la enfermedad. En general, estos resultados sugieren que los pacientes deben continuar sus tratamientos con una dosis individualizada para proporcionar un control óptimo de los síntomas.
, , , , , , et al. Treatment patterns and outcomes in patients with chronic urticaria during pregnancy: Results of PREG-CU, a UCARE study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023; 37: 356–364. https://doi.org/10.1111/jdv.18574
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dr. Luis Obeth Reyna Tobías Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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