Eficacia de los tratamientos de segunda línea en la urticaria crónica refractaria a los antihistamínicos en dosis estándar

INTRODUCCIÓN

Urticaria control status, as assessed by physicians after 4 weeks of treatment. 

La urticaria se caracteriza por ronchas y/o angioedema. La urticaria aguda es común y afecta a casi 20 % de la población general. La urticaria crónica (UC) persiste durante >6 semanas. La prevalencia de UC está en aumento en todo el mundo y en la actualidad se estima en 0.1 % en América del Norte y 1.4 % en Asia. La prevalencia de UC varía entre regiones y es mayor en Asia y América Latina que en Europa y América del Norte. Debido al curso crónico e impredecible de la enfermedad y a los frecuentes trastornos del sueño, la UC afecta de forma negativa la calidad de vida (CV), la productividad laboral y las actividades diarias. Las puntuaciones del estado de salud de los pacientes con UC fueron comparables a las de los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, mientras que su satisfacción subjetiva con la vida era menor que la de los pacientes con alergia respiratoria.

Estudios recientes basados en la población coreana encuentran que la UC impone una carga importante a los pacientes debido al curso crónico de la enfermedad y la necesidad de visitas médicas frecuentes. Por lo tanto, un objetivo importante del tratamiento de la UC es un control eficaz y completo de los síntomas.

Según las guías internacionales EAACI/GA2LEN/EuroDerm/APAAACI, se recomienda una dosis estándar de antihistamínicos H1 no sedantes (AHns) de segunda generación como tratamiento de primera línea de la UC. Sin embargo, hasta 60 % de los pacientes con UC no responden de forma adecuada al tratamiento de primera línea en un plazo de 2 a 4 semanas. Cuando la UC no se controla con el tratamiento de primera línea, se consideran tratamientos de segunda línea, como una dosis 4 veces mayor de AHns. Las guías coreanas para la UC recomiendan aumentar la dosis de AHns al cuádruple cuando la UC no se controla de forma adecuada con una dosis estándar de AHns. Sin embargo, las guías coreanas e internacionales difieren con respecto a otras opciones de tratamiento de segunda línea, como el tratamiento con múltiples AHns (de ahora en adelante “tratamiento combinado”). Las guías internacionales no recomiendan el uso de tratamientos combinados debido a la falta de evidencia de eficacia y a las diferencias en las propiedades farmacológicas entre los AHns. Ningún ensayo controlado aleatorizado investiga la eficacia del tratamiento combinado, mientras que los estudios clínicos y los metaanálisis proporcionan evidencia de la eficacia de las dosis altas de AHns. Sin embargo, la dosis adicional de AHns no está autorizada por el Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea y los costos asociados no se cubren por el Servicio Nacional de Seguro Médico de Corea. En consecuencia, los médicos coreanos prefieren utilizar un tratamiento combinado en lugar de una dosis adicional de AHns. La evidencia anecdótica sugiere la efectividad del tratamiento combinado para la UC refractaria, a pesar de la falta de evidencia científica. Por lo tanto, las guías coreanas recomiendan de forma condicional el tratamiento combinado dado el nivel muy bajo de evidencia, mientras que se recomienda de manera encarecida la dosis adicional (nivel bajo de evidencia). Sin embargo, todavía existen preocupaciones con respecto a la eficacia y seguridad del tratamiento combinado.

Otros tratamientos de segunda línea para la UC, es decir, el cambio a otros AHns y el tratamiento complementario con antagonistas de los receptores H2 (ARH2), son ineficaces de manera relativa. Sin embargo, la evidencia del mundo real indica que estos tratamientos todavía se prescriben. Además, 31.0%-69.9% de los pacientes con UC se tratan con corticoesteroides orales (CEO) en combinación con AHns, aunque las guías recomiendan que los esteroides sistémicos sólo se utilicen durante un período corto para controlar la exacerbación de la UC. Sin embargo, algunos médicos todavía prefieren usar CEO en combinación con AHns o cambiar a otras AHns, en lugar de aumentar la dosis de AHns o un tratamiento combinado. Esta discrepancia entre las guías y la práctica clínica resulta en un control deficiente de UC y el prolongado de CEO, que puede aumentar la carga de morbilidad y provocar efectos adversos graves.

Existe una necesidad clínica insatisfecha con respecto a la eficacia y seguridad de los tratamientos de segunda línea para la UC, en particular para los pacientes que se evalúan para posibles tratamientos costosos de tercera línea, como el omalizumab. Los autores compararon la eficacia y la seguridad en los tratamientos de segunda línea para la UC refractaria con dosis estándar de AHns (es decir, aumento 4 veces de la dosis de AHns, tratamiento de combinación múltiple con 4 AHns, cambio de AHns y ARH2 complementario).

MATERIAL Y MÉTODOS

Diseño de estudio

Este ensayo prospectivo, aleatorizado y abierto de 4 semanas de duración se llevó a cabo entre agosto de 2017 y agosto de 2019 en 2 clínicas de alergia en hospitales universitarios. Los participantes se asignaron al azar a 4 grupos de tratamiento de segunda línea: dosis cuádruple de AHns, combinación múltiple de 4 AHns (grupos de AHns en dosis altas), cambio a otros AHns y ARH2 complementario (grupos de AHns en dosis estándar). La aleatorización se realizó según un diseño de bloques equilibrados con un código de aleatorización generado de forma central. Se asignaron bloques de 8 números de aleatorización a cada centro. Los antihistamínicos utilizados en el ensayo fueron todos antihistamínicos de segunda generación, se incluyeron una vez al día levocetirizina, cetirizina, fexofenadina, ebastina y loratadina y dos veces al día bepotastina, olopatadina y azelastina. Se utilizó cimetidina como ARH2.

Durante el período de estudio, el mal control o el empeoramiento de la UC se trataron con medicamentos de rescate, es decir, antihistamínicos H1 sedantes (10 mg de hidroxizina o 2 mg de clorfeniramina) seguidos de CEO (10 mg de prednisolona) durante 3 días consecutivos. El diseño del estudio se presenta en la Fig. 1.

Pacientes

Se incluyeron pacientes ambulatorios mayores de 18 años con urticaria persistente (formación de ronchas o angioedema durante >6 semanas) y control deficiente de la enfermedad a pesar del tratamiento con al menos 2 AHns durante >2 semanas. El estado de control de la UC se determinó por especialistas en alergia, como se describe en la evaluación de la eficacia del tratamiento a continuación. Los pacientes con otras enfermedades dermatológicas crónicas o niveles de enzimas hepáticas >2 veces superiores a los rangos de referencia se excluyeron del estudio.

En el momento de la inscripción (visita 1, V1), se recopilaron datos clínicos que incluían edad, sexo, altura, peso corporal, antecedentes médicos (hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad de la tiroides, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, alergia alimentaria y alergia a medicamentos), antecedentes de reacciones adversas a los AHns, edad de inicio de la UC, duración de la enfermedad y respuesta a medicamentos anteriores. El índice de masa corporal (IMC) se calculó como peso/altura2. También se registraron parámetros de laboratorio, incluido el hemograma completo (neutrófilos, eosinófilos y linfocitos) y los niveles de aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), creatinina e inmunoglobulina E total (IgE). Los pacientes se dividieron en grupos con niveles normales y altos de IgE total (0-114 y >114 kU/L, de forma respectiva) según estudios previos. La prueba cutánea en suero autólogo también se realizó según el método descrito en el reporte de consenso del grupo de trabajo EAACI/GA2LEN.

Evaluación de la eficacia del tratamiento

El criterio de valoración principal fue el estado de control de la urticaria después de 4 semanas de tratamiento de segunda línea. Los médicos clasificaron el estado de control de la urticaria como bien controlado, parcial control o no controlado. La UC se consideró bien controlada si los pacientes que tomaban medicamentos no tenían ronchas con picazón, control parcial si los síntomas de la urticaria se redujeron, pero no se controlaron por completo y no controlada si los síntomas de urticaria no se controlaron con medicamentos.

Los criterios de valoración secundarios fueron los resultados reportados por el paciente (RRP), incluida la puntuación de la actividad de la urticaria durante 7 días (UAS7), la puntuación de la versión coreana de la prueba de control de la urticaria (K-UCT; desarrollada de manera original en alemán), puntaje de calidad de vida específico de urticaria crónica (CU-QOL), escala visual analógica (VAS) y medicamentos de rescate utilizados. La UAS7 se calculó al sumar la puntuación de gravedad del prurito (0, ninguno; 1, leve; 2, moderado; 3, grave) y la puntuación de ronchas (0, sin ronchas; 1, 1 a 19 ronchas; 2, 20 a 50 ronchas; 3, > 50 ronchas). Una UAS7 de 0 indicó control completo de los síntomas. El CU-QOL consta de 17 ítems distribuidos en 4 dominios: síntomas de urticaria, malestar emocional, malestar alimentario y ambiental, y estigma. El uso de medicamentos de rescate se analizó en términos de frecuencia, dosis acumulada y número de participantes que usaron dichos medicamentos (es decir, antihistamínicos H1 o CEO).

Perfil de seguridad

Se registraron reacciones adversas a los AHns en V1 y V2, como somnolencia, sequedad de boca, dificultad para orinar, aumento de peso y pruebas anormales de creatinina sérica y función hepática.

Cuestiones éticas

Este estudio se aprobó por las Juntas de Revisión Institucional del Hospital Universitario Ajou y Hallym (AJIRB-MED-OBS-17-173 y HDT2017-08-002). Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito en el momento de la inscripción.

Análisis estadístico

Las variables continuas se presentan como medias ± desviaciones estándar y las variables categóricas como números (porcentajes). Las características clínicas y las respuestas al tratamiento se compararon entre los grupos de dosis alta y estándar con la prueba t de Student para datos continuos y la prueba de χ2 para datos categóricos. Los 4 grupos se compararon mediante análisis de varianza y la prueba de χ2, con valores de P ajustados según la tasa de descubrimiento falso con el programa R (versión 4.1.0; R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). Los cambios en las puntuaciones de los síntomas después de 4 semanas de tratamiento de segunda línea se analizaron mediante ecuaciones generalizadas de estimación. Las asociaciones se analizaron mediante la correlación de Pearson para datos continuos y regresión logística para datos categóricos. Todas las pruebas fueron bilaterales y P < 0.05 se consideró significativa. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS (versión 18.0; IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.).

RESULTADOS

Participantes del estudio

En total, 114 pacientes participaron en este estudio, 11 de los cuales no pudieron completarlo debido a reacciones adversas (n = 2) o eficacia insuficiente (n = 9). Los datos disponibles se utilizaron en el análisis completo de datos y se incluyeron en el análisis un total de datos de V2 de 109 pacientes (Figura complementaria S1). La edad media de los participantes fue 39.8 ± 12.7 años y 56.0 % eran mujeres. La edad de aparición de la UC fue de 37.6 ± 13.5 años y la duración media de la enfermedad fue de 25.2 meses. En total, 26 (23.9 %) pacientes no respondieron a las dosis estándar de AHns, mientras que los 83 restantes (76.1 %) mostraron una mejoría insuficiente. La Tabla 1 presenta las puntuaciones de los síntomas de UC y las características demográficas de los participantes. La mayoría de las características clínicas no mostraron diferencias significativas de forma estadística entre los grupos, incluida la edad, el sexo, la duración de la urticaria y los parámetros de laboratorio (Tabla 1).

Resultados después de 4 semanas de tratamiento de segunda línea

La urticaria estuvo bien controlada, control parcial y no controlada en 43.1 %, 36.7 % y 20.2 % de los pacientes después de 4 semanas de tratamiento, de manera respectiva (Fig. 2). Hubo diferencias significativas en el estado de control de la urticaria entre los 4 grupos (P = 0.007; Fig. 2A) y entre los grupos de dosis alta y estándar; la proporción de casos bien controlados fue mayor de manera significativa en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis estándar en V2 (51.9% frente a 34.5 %; P = 0.031; Fig. 2B). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en el estado de control de la urticaria entre los grupos de dosis altas de AHns y de tratamiento combinado (57.7 % frente a 46.4 %, P = 0.616; Fig. 2A).

Se logró un control completo de los síntomas (es decir, UAS7 = 0 en V2) en 21 (20.4 %) pacientes después de 4 semanas de tratamiento. La tasa de control completo de la urticaria fue mayor en el grupo de dosis altas de AHns que en el grupo de tratamiento combinado (P = 0.030; Fig. 3A), pero no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de dosis alta y estándar (P = 0.292; Fig. 3B).

A continuación, se compararon las puntuaciones de los síntomas de UC y los cambios en las mismas después de 4 semanas de tratamiento de segunda línea. Todos los tratamientos mejoraron de forma significativa los RRP relacionados con UC, incluidas las puntuaciones UAS7, K-UCT, CU-QOL y VAS (Tabla 2), y no se encontraron diferencias en el grado de mejora entre los 4 grupos (Figura complementaria S2). 

Parámetros asociados con el estado de control de la urticaria después de 4 semanas de tratamiento de segunda línea

Se compararon las características clínicas basales según la respuesta terapéutica tras 4 semanas de tratamiento (Tabla 3). Se reportaron diferencias significativas en la duración de la UC, el nivel de IgE total, las puntuaciones de los síntomas de la UC y los tipos de tratamiento. A continuación, se realizó un análisis de regresión logística para identificar los parámetros clínicos asociados con la urticaria bien controlada después de 4 semanas de tratamiento (Tabla 4). Ningún parámetro, excepto la puntuación K-UCT, mostró una asociación con un estado bien controlado. Además, no hubo diferencias significativas en la proporción de casos bien controlados entre los grupos de dosis altas de AHns y de tratamiento combinado (razón de momio [OR], 0.636; P = 0.409). La puntuación inicial de K-UCT se asoció de forma significativa con resultados exitosos del tratamiento, lo que indica que la carga menor de síntomas iniciales se asoció con un estado bien controlado. Los otros parámetros clínicos y de laboratorio analizados en estudios previos no se asociaron con el estado bien controlado de UC en el presente estudio.

El análisis de regresión logística según los grupos de dosis de AHns mostró que el nivel de IgE total en suero se asoció de forma significativa con el estado bien controlado cuando los pacientes se trataron con las dosis estándar de AHns (OR, 0.994; P = 0.025; Tabla complementaria S1). 

Los pacientes con una IgE total alta mostraron una probabilidad menor de UC bien controlada en comparación con aquellos con un nivel de IgE total normal (OR, 0.202; P = 0.011) entre los tratados con dosis estándar de AHns. Una edad más joven se asoció de manera significativa con una UC bien controlada (OR, 0.938; P = 0.035), mientras que un IMC bajo mostró una tendencia hacia una asociación con una UC bien controlada (OR, 0.786; P = 0.062). Sin embargo, estas asociaciones no se observaron en pacientes tratados con dosis altas de AHns (Tabla complementaria S2). Los pacientes con un nivel alto de IgE total tienen una mayor probabilidad de UC bien controlada en comparación con aquellos con un nivel de IgE total normal (OR, 2,919; P = 0,058), mientras que la edad y el IMC no se asociaron de forma significativa con UC bien controlada en estos pacientes. En ambos grupos de dosis de AHns, los resultados no difirieron según el régimen de tratamiento.

Se realizó un análisis de regresión logística para identificar los parámetros clínicos asociados con el control completo de los síntomas (UAS7 = 0 en V2; Tabla 5). A diferencia de los resultados para el estado de UC bien controlada, se observó una tasa más alta de control completo en el grupo de dosis altas de AHns en comparación con el grupo de tratamiento combinado (OR, 0.180; P = 0.020) y los pacientes que recibieron dosis estándar de AHns (OR, 0.293; P = 0.025). Las puntuaciones de los síntomas de UC mostraron asociaciones significativas con el control completo de los síntomas. Además, el análisis de regresión logística según los grupos de dosis de AHns no reveló asociaciones significativas de los parámetros clínicos con el control completo de la urticaria, excepto en el grupo de dosis altas de AHns en relación con los otros tratamientos de segunda línea (OR, 0.180, P = 0.020, no se mostraron resultados).

Niveles séricos de IgE total según el estado de control

El nivel inicial de IgE total en suero difirió de manera significativa según el estado de control de la urticaria (bien controlada, control parcial y no controlada; Fig. 4A). No se observaron diferencias significativas en la IgE total sérica según el estado de control en el grupo de dosis alta (bien controlada, 213.8 ± 170.0 kU/L; control parcial, 142.0 ± 182.7 kU/L; no controlada, 185.1 ± 134.6 kU/L; P = 0.375; figura 4B). Sin embargo, se observaron diferencias significativas en los niveles de IgE total según el estado de control en el grupo de dosis estándar (bien controlada, 112.1 ± 99.2 kU/L; control parcial, 263.2 ± 205.1 kU/L; no controlada, 606.3 ± 846.9 kU/L; P = 0.011; Figura 4C). El análisis de correlación entre el nivel inicial de IgE total en suero y las puntuaciones UAS7 en V2 mostró asociaciones similares (Fig. 4D-F), en particular en pacientes tratados con dosis estándar de AHns (Fig. 4F; r = 0.334; P = 0.013).

Uso de medicamentos de rescate

El uso de medicamentos de rescate se analizó en términos de frecuencias, dosis acumuladas y proporciones de pacientes que requirieron dichos medicamentos. No se encontraron diferencias significativas en el uso de antihistamínicos H1 de rescate entre los 4 grupos de tratamiento (Tabla 6). La comparación de los grupos de dosis de AHns mostró una menor frecuencia de uso de antihistamínicos H1 sedantes en el grupo de dosis alta que en el de dosis baja (0.69 ± 0.87 frente a 1.27 ± 2.35; P = 0.086; Figura complementaria S3A). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la dosis acumulada entre los grupos de dosis alta y baja (60.9 ± 104.7 frente a 74.6 ± 96.0; P = 0.480; Figura complementaria S3B). No se reportaron diferencias significativas en la proporción de pacientes que utilizaron antihistamínicos H1 sedantes como medicamentos de rescate entre los grupos de dosis alta y estándar de AHns (50.0 % frente a 56.6 %, de manera respectiva; P = 0.502).

La tasa de uso de CEO de rescate no mostró una diferencia significativa entre los 4 grupos de tratamiento (Tabla 6). No se observaron diferencias significativas entre los grupos de dosis alta y estándar en la tasa de uso de CEO (34.0% frente a 32.1%; P = 0.836). Se obtuvieron resultados similares en la comparación de los grupos de dosis alta y estándar en términos de frecuencia de uso de CEO (0.61 ± 1.40 vs. 0.56 ± 1.30; P = 0.855) y dosis acumulada de CEO (18.89 ± 38.88 vs. 22.18 ± 37.10; P = 0.652).

Perfil de seguridad

Después de 4 semanas de tratamiento de segunda línea, 18 (16.7 %) pacientes experimentaron eventos adversos, como somnolencia (27.6 %), sequedad de boca (20.7 %), dispepsia (13.8 %), aumento de peso (13.8 %) y micción frecuente (10.3 %). No hubo diferencias significativas en la frecuencia de eventos adversos entre los 4 grupos de tratamiento (11.5 %, 18.5 %, 14.3 % y 22.2 % en los grupos de dosis alta, tratamiento combinado, cambio de tratamiento y ARH2 complementario, en forma respectiva; P = 0.396) o entre los 2 grupos de dosis (15.1 % y 18.2 % en los grupos de dosis alta y estándar, en forma respectiva; P = 0.667). Además, ningún paciente presentó anomalías de laboratorio, incluidos los niveles de AST, ALT o creatinina, después de 4 semanas de tratamiento de segunda línea.

DISCUSIÓN 

En este ensayo aleatorizado y abierto, se comparó la eficacia de los tratamientos de segunda línea para la UC refractaria a dosis estándar de AHns. Los tratamientos de segunda línea incluyeron dosis altas (dosis 4 veces mayor de AHns y tratamientos combinados de 4 AHns) y dosis estándar (cambio a otros AHns y ARH2 adyuvantes). Tras 4 semanas de tratamiento de segunda línea, 43.1 % de los pacientes alcanzaron un estado de buen control, mientras que en el resto de los pacientes la enfermedad con control parcial (36.7 %) o no controlada (20.2 %). En el grupo de dosis alta, la proporción de casos bien controlados fue mayor en comparación con el grupo de dosis estándar (51.9 % frente a 34.5 %, P = 0.031). Las dosis altas de AHns fueron bien toleradas y no se observaron diferencias significativas en los eventos adversos o anomalías de laboratorio después de 4 semanas de tratamiento en comparación con el valor inicial. Un metaanálisis anterior mostró que la dosis adicional de AHns mejoró de manera significativa el control del prurito en pacientes con UC, pero no el número de ronchas. Sin embargo, no se pudieron sacar conclusiones definitivas porque el metaanálisis tenía ciertas limitaciones, como una heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos. Sin embargo, otro estudio informó buenos resultados de control de UC con dosis altas a largo plazo de AHns y tratamiento de combinación múltiple. Los datos respaldan la eficacia de las dosis altas de AHns para controlar la UC: el tratamiento con dosis altas de AHns durante 1 mes se asoció con una UC bien controlada en casi la mitad de los pacientes, sin reacciones adversas significativas. Un tercio de los pacientes con UC tratados con dosis estándar de AHns también lograron un estado bien controlado de UC. Estos hallazgos sugieren que se debe reexaminar el momento de consideración para el uso de omalizumab. Las guías internacionales actuales recomiendan el uso de omalizumab si la UC no se controla después de 2 a 4 semanas de tratamiento con AHns. En pacientes refractarios a dosis estándar de AHns, la UC puede controlarse con 1 mes de tratamiento con AHns, en particular cuando se usan dosis más altas. Se observó una eficacia similar entre los grupos de tratamiento con dosis adicionales de AHns y de tratamiento combinado múltiple en términos de control de UC, mientras que se observó una tasa más alta de control completo en el grupo de dosis adicional que en el grupo de tratamiento combinado; no hubo diferencias significativas en los eventos adversos.

Además de la dosis de AHns, un nivel inicial más alto de IgE total se asoció de manera significativa con el estado de control de UC después de 4 semanas de tratamiento con AHns, en particular para pacientes con UC tratados con dosis estándar de AHns. En estos pacientes, el nivel inicial de IgE total se asoció de forma negativa con un estado bien controlado de UC. Además, los pacientes con un nivel alto de IgE total tenían una probabilidad menor de tener un estado bien controlado de UC durante el tratamiento con dosis estándar de AHns, mientras que el control mejoró con dosis altas de AHns. Por lo tanto, los pacientes con un nivel inicial alto de IgE total pueden tener una respuesta deficiente a las dosis estándar de AHns; en estos pacientes se debe considerar una dosis alta de AHns. Estudios recientes proponen 2 mecanismos patogénicos para la urticaria crónica espontánea (UCE): mecanismos autoinmunes tipo I y tipo IIb. Un nivel más alto de IgE total en suero es característico de la UCE autoinmune tipo I y una buena respuesta a AHns u omalizumab. En contraste, la UCE tipo IIB es similar a las enfermedades autoinmunes. Los hallazgos del presente estudio también sugieren que, en pacientes con UC con un nivel más alto de IgE total, la enfermedad puede controlarse mejor con dosis altas de AHns en lugar de dosis estándar.

De manera similar al nivel de IgE total, el IMC se asoció en forma negativa con el control de la urticaria en el grupo de dosis estándar, lo que sugiere que los pacientes obesos con UC tienen menos probabilidades de responder a las dosis estándar de AHns. Los autores plantean la hipótesis de que estos resultados pueden deberse al efecto del IMC sobre la dosis efectiva del medicamento: los niveles de AHns pueden ser más bajos en pacientes obesos con UC que en pacientes con UC con un IMC normal o bajo, lo que podría explicar las diferencias en la eficacia del tratamiento según el IMC observado con el tratamiento de dosis estándar. La falta de diferencia en la eficacia del tratamiento según el IMC con dosis altas de AHns podría explicarse porque dichas dosis son suficientes de manera independiente del IMC. En un estudio anterior, el IMC mostró una asociación inconsistente con la capacidad de respuesta a los AHns. Sin embargo, existe información limitada disponible sobre la falta de respuesta a los AHns y en la mayoría de los casos no se conocía la dosis exacta de AHns. En el presente estudio, el IMC se asoció de forma negativa con los resultados del tratamiento cuando se utilizaron dosis estándar de AHns. Además del nivel total de IgE y el IMC, una peor puntuación inicial de síntomas se asoció con una mala respuesta al tratamiento con AHns, similar a estudios anteriores.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que las dosis altas de AHns se asocian con un mejor control de la UC en comparación con las dosis estándar, mientras que no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con dosis 4 veces superiores y de combinación múltiple de AHns. Los pacientes con UC con un nivel más alto de IgE total (>114 kU/L), edad avanzada o IMC más alto pueden responder menos a las dosis estándar de AHns. Estos pacientes deben considerarse para un tratamiento con dosis altas, es decir, una dosis adicional de AHns o un tratamiento combinado.

Los ensayos controlados aleatorizados más recientes sobre tratamientos de UC se centran en tratamientos de tercera línea, en particular omalizumab. El omalizumab es eficaz para el tratamiento de casos de UC refractarios a tratamientos anteriores, aunque es muy caro. Por el contrario, pocos ensayos clínicos evalúan tratamientos de segunda línea para pacientes con UC refractarios a las dosis estándar de AHns. Hasta donde se sabe, ésta es la primera comparación prospectiva, aleatorizada y directa de varios regímenes de tratamiento de AHns, en particular dosis 4 veces mayores de AHns y tratamiento combinado con 4 AHns. No hubo diferencias significativas en la proporción de casos bien controlados de UC entre los grupos de tratamiento con dosis altas y de tratamiento combinado, mientras que la tasa de control completo de la UC fue mayor en el primer grupo. Además, 51.9 % de los pacientes con UC refractarios a las dosis estándar de AHns respondieron a 4 semanas de tratamiento con dosis altas de AHns, lo que sugiere que los médicos deberían considerar el uso de dosis altas de AHns antes que el omalizumab, que es eficaz pero costoso.

La guía internacional EAACI/GA2LEN/EuroDerm/APAAACI no recomienda el tratamiento combinado con AHns debido a que no existe evidencia suficiente sobre su eficacia y seguridad. Sin embargo, este estudio respalda la eficacia del tratamiento combinado para el control de la UC en pacientes refractarios a dosis estándar de AHns sin problemas de seguridad. Además, una dosis cuádruple de AHns es segura y eficaz. El punto diferenciado entre estos 2 tratamientos es la superioridad del control completo de los síntomas (es decir, sin urticaria después de 4 semanas de tratamiento) con una dosis 4 veces mayor de AHns que el tratamiento combinado. La guía internacional actualizada EAACI/GA2LEN/EuroDerm/APAAACI definió el objetivo del tratamiento de la UC como la remisión de la urticaria y el control completo de los síntomas (UAS7 continuo = 0). Para lograr este objetivo, se recomienda una dosis 4 veces mayor de AHns como opción preferible de tratamiento de segunda línea. Sin embargo, al considerar los problemas de reembolso y licencia asociados con la dosis adicional de AHns, el tratamiento combinado puede ser más factible para lograr un estado de buen control. Sin embargo, la dosis adicional continúa como el régimen de tratamiento ideal para los pacientes con UC refractarios a las dosis estándar de AHns.

Se encuentran algunas limitaciones en el presente estudio, incluido el tamaño pequeño de la muestra y la duración corta del estudio. El número pequeño de pacientes en cada grupo puede explicar la falta de diferencias significativas de forma estadística entre ellos. Además, un período de estudio de 4 semanas es insuficiente para evaluar la eficacia de los tratamientos de segunda línea en algunos pacientes. Sin embargo, se compara la eficacia y seguridad de varios tratamientos de AHns en este ensayo prospectivo aleatorizado, en particular la dosis adicional de AHns y el tratamiento combinado. Aunque el tema de estudio puede no ser de interés para las compañías farmacéuticas, sí lo es para los médicos.

Además, se analizaron parámetros clínicos que predijeron el control de la UC según la dosis de AHns (estándar o alta).

En conclusión, las dosis altas de AHns, mediante dosis ascendentes o tratamiento combinado, fueron efectivas para controlar la UC en pacientes refractarios a las dosis estándar, sin efectos adversos. Sin embargo, la dosis adicional fue más efectiva que el tratamiento combinado para un control completo de la UC. Además, los pacientes con UC que son ancianos u obesos, o que tienen un nivel alto de IgE total en suero, no responderían bien a las dosis estándar de AHns; estos pacientes deben considerarse para un tratamiento con dosis altas mediante dosis adicionales o un tratamiento combinado.

Kim MA, Choi JH, Shin YS, Park HS, Ye YM, KAAACI Work Group on Urticaria/Angioedema/Anaphylaxis. Efficacy of Second-Line Treatments in Chronic Urticaria Refractory to Standard Dose Antihistamines. Allergy Asthma Immunol Res. 2023 Jul;15(4):496-511. https://doi.org/10.4168/aair.2023.15.4.496

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dra. Maricela Hernández Robles Profesor

Dra. Martha Patricia Estrella Sauceda Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor