Durante la última década, la heterogeneidad del asma se volvió bien reconocida, y clasificar por fenotipo y endotipo tiene resultados prometedores para su tratamiento. La edad de inicio del asma se identifica como un factor importante que influye en los fenotipos del asma; sin embargo, en los estudios de fenotipo rara vez consideran las comorbilidades del asma.
La carga de las comorbilidades, en especial en pacientes adultos con asma, es marcada: más de 50 % sufre de una comorbilidad no respiratoria. Además, es muy probable que las comorbilidades actúen como factores de confusión en los estudios de asma. Una mejor identificación de las comorbilidades relacionadas con el asma puede desempeñar un papel importante para desentrañar los mecanismos moleculares, en especial en el asma de inicio en adultos menos comprendida — de hecho, una revisión reciente resumió varios mecanismos compartidos entre el asma y otras enfermedades crónicas comunes.
En registros recientes y muestras de población, se sugiere que algunas comorbilidades no respiratorias son más prevalentes en sujetos que padecen asma.
Se publicó evidencia de esta coexistencia al menos sobre dispepsia, enfermedades cardiovasculares, obesidad, trastornos mentales, depresión, osteoporosis, diabetes y apnea del sueño. Sin embargo, la evidencia se limita a pocos o ningún estudio acerca de algunas enfermedades crónicas comunes y su relación con el asma.Además, aunque la edad de inicio del asma es un modificador clave del asma, pocos estudios investigan la influencia de la edad de inicio del asma en la coexistencia de enfermedades no respiratorias en pacientes con asma, o realizan comparaciones simultáneas entre sujetos con y sin asma. En los pocos estudios, la edad de aparición del asma también se limita a la categorización dicotómica de asma de aparición en la infancia y en la edad adulta, aunque se supone que se encuentran más diferencias si el asma de aparición en la edad adulta se divide en asma de aparición temprana y tardía.
Por lo tanto, el objetivo fue investigar enfermedades no respiratorias en sujetos con y sin asma, y considerar la edad en el momento del diagnóstico de asma. Se presume que los sujetos con asma sufrirían con más frecuencia enfermedades no respiratorias que los sujetos sin asma, y que a mayor edad en el momento del diagnóstico de asma aumentaría la cantidad de enfermedades no respiratorias coexistentes con el asma.
MÉTODOS
Sujetos de estudio
En 2016, se envió un cuestionario FinEsS a 16,000 sujetos de 20 a 69 años. Los sujetos se seleccionaron al azar por Estadísticas de Finlandia de las áreas de Helsinki y Finlandia Occidental conforme a la distribución por edad y sexo en la población. Se realizaron análisis de potencia para definir el tamaño suficiente del estudio y se recibió la aprobación del Comité de Ética del Hospital Universitario de Helsinki antes del inicio del estudio.
Diseño del estudio
La descripción detallada de los métodos de estudio y el cuestionario FinEsS se reporta en otra parte.
Las variables comunes se definieron de la siguiente manera:
Asma diagnosticada por un médico por una respuesta positiva y sin asma por una respuesta negativa a “¿Se diagnosticó con asma por un médico?”
Edad en el momento del diagnóstico de asma “¿Qué edad tenía cuando le diagnosticaron el asma?”
La edad al momento del diagnóstico de asma en aquellos de 0 a 11 años se definió como asma de diagnóstico temprano, de 12 a 39 años como de diagnóstico intermedio y de 40 a 69 años como de diagnóstico tardío. Los puntos de corte se eligieron de acuerdo con los cambios en la incidencia del asma. La edad de 12 años también se usa con mayor frecuencia para delinear el asma de inicio en niños y adultos, y se sugiere que la edad de 40 años es un punto de corte que necesita más investigación.
EPOC “¿Se diagnosticó con bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o enfisema por un médico?”
Rinitis alérgica “¿Le diagnosticó un médico que tiene rinitis alérgica causada por el polen?” o “¿Se diagnosticó con rinitis alérgica por un médico?”
Obesidad Índice de masa corporal (IMC) autorreferido mayor o igual a 30.
Otras enfermedades no respiratorias con la pregunta “¿Algún médico le diagnosticó alguna de las siguientes enfermedades” y respuesta afirmativa positiva a lo siguiente:
Enfermedad de las arterias coronarias “Enfermedad coronaria”.
Insuficiencia cardíaca “Insuficiencia cardíaca”.
Accidente cerebrovascular o AIT “Infarto cerebral o AIT (ataque isquémico transitorio)”.
Hipertensión “Hipertensión”.
Arritmia “Fibrilación auricular u otra arritmia”.
Depresión “Depresión”.
Trastorno de ansiedad o pánico “Trastorno de pánico o trastorno de ansiedad”.
Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) “Tratamiento o medicamento para la enfermedad por reflujo esofágico (dispepsia o ERGE)”.
Apnea del sueño “Apnea del sueño”.
Diabetes “Diabetes”.
Insuficiencia renal crónica “Insuficiencia renal crónica”.
Osteoporosis “Osteoporosis”.
Condición dolorosa “Dolor, que requiere el uso diario de analgésicos”.
Enfermedad cardiovascular grave “Insuficiencia cardíaca”, “Enfermedad coronaria” o “Accidente cerebrovascular o AIT (Accidente isquémico transitorio)”.
El número de enfermedades no respiratorias incluyó las siguientes 14 enfermedades: hipertensión, arritmia, insuficiencia cardíaca, enfermedad de las arterias coronarias, accidente cerebrovascular o AIT, depresión, trastorno de ansiedad o pánico, diabetes, ERGE, insuficiencia renal crónica, apnea del sueño, osteoporosis, condición dolorosa y obesidad.
Uso de medicamentos para el asma “¿En la actualidad usa medicamentos para el asma (de manera permanente o según sea necesario)?”
Análisis estadístico
Los análisis se realizaron con SPSS Statistics versión 26 (IBM). Las asociaciones entre las variables categóricas se analizaron mediante χ2 o prueba exacta de Fisher. Las asociaciones entre las variables continuas categóricas dicotómicas y distribuidas de manera normal se analizaron mediante la prueba t, y las variables continuas distribuidas de manera no normal mediante la prueba de Mann-Whitney. En el caso de 3 o más estratos para comparar, se utilizó ANOVA de 1 vía para distribución normal y prueba de Kruskal-Wallis para variables continuas con distribución no normal. La normalidad se evaluó mediante el análisis de Kolmogorov-Smirnov.
Se utilizaron análisis de regresión logística binaria tanto multivariable como univariable para estimar la razón de momios (OR). Las variables de resultado en los análisis fueron enfermedades no respiratorias. Las covariables se eligieron por la experiencia clínica de los factores de confusión más importantes antes de los análisis, y la edad y el sexo se utilizaron en todos los análisis como covariables. Los análisis de sensibilidad se realizaron con la exclusión de la EPOC y la inclusión de más covariables, tabaquismo, EPOC e IMC en los modelos de regresión. La edad se utilizó como variable continua y otras covariables como categóricas. Un valor de P inferior de .05 se consideró significativo de manera estadística y se reportaron los IC con una precisión de 95 %. Se aplicó la corrección de Bonferroni a 3 comparaciones de estratos en variables categóricas, para las cuales el nivel correspondiente de significación estadística fue inferior de .017. Los sujetos que carecían de datos completos sobre el tabaquismo se excluyeron de los análisis.
Resultados
Características básicas de los sujetos de estudio y no respondedores.
En total, respondieron 8199 (51.5%). Las características demográficas detalladas de los respondedores se publican en otro lugar.
La mediana de edad de los que respondieron fue 50 años, y los hombres constituyeron una minoría (44.9 %) de los que respondieron, mientras que la mediana de edad de los que no respondieron fue 36 años en Helsinki y 40 años en los datos de Finlandia occidental, y los que no respondieron fueron en su mayoría hombres (53.1 %).
El asma diagnosticada por un médico se reportó en 879, y la edad al momento del diagnóstico de asma por 842 sujetos: asma con diagnóstico temprano por 245 (29.1%), asma con diagnóstico intermedio por 358 (42.5%) y diagnóstico tardío por 239 (28.4%) sujetos. En total, 7051 sujetos no tenían asma. El IMC fue más alto y el tabaquismo actual fue el menos prevalente en el asma de diagnóstico tardío, mientras que la rinitis alérgica y los antecedentes familiares de asma fueron los más comunes en el asma de diagnóstico temprano (Tabla I).
Diferentes enfermedades no respiratorias
Las enfermedades más frecuentes fueron hipertensión en sujetos sin asma (18.9%) y con asma de diagnóstico tardío (42.3%), y obesidad en asma de diagnóstico temprano (17.5%) e intermedio (21.1%) (Tabla II). La prevalencia de algunas de las enfermedades estudiadas más comunes en sujetos de 40 años o más se ilustra en la Figura 1. Además, las características demográficas y las enfermedades no respiratorias en sujetos de 40 años o más se reportan en la Tabla E1 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org.
En los sujetos con asma diagnosticada por un médico frente a los que no tenían asma, la mediana de edad fue menor (47 frente a 50 años; P = .006), pero la mayoría de las enfermedades analizadas fueron más prevalentes de manera significativa en aquellos con asma diagnosticada por un médico. Cuando se excluyeron los sujetos con EPOC, la mayoría de las diferencias permanecieron como significativas de manera estadística.
Número de enfermedades no respiratorias
Una o más enfermedades no respiratorias se reportaron por 3260 (47.0 %) sujetos sin asma y 508 (58.7 %) sujetos con asma diagnosticada por un médico (P <.001). El número de enfermedades no respiratorias mayor de 1 fue mayor de forma significativa en todos los grupos de edad en los estratos de diagnóstico de asma en comparación con los que no tenían asma, y más alto en el asma de diagnóstico tardío en comparación con el asma de diagnóstico temprano e intermedio.
El número de enfermedades no respiratorias se visualiza en la Figura 2. Tanto en todos, como en sujetos de 40 años o más, estuvieron presentes 3 y 4 enfermedades y 5 o más enfermedades, de manera respectiva, con mayor frecuencia en sujetos con asma de diagnóstico tardío.
Enfermedades no respiratorias en modelo de regresión logística multivariable
Para comparar el riesgo de enfermedades individuales entre sujetos con y sin asma por edad en el momento del diagnóstico de asma, se realizó un análisis de regresión logística binaria multivariable. En el análisis ajustado por edad y sexo, las variables más comunes de forma significativa en sujetos con asma a pesar de la edad del diagnóstico en comparación con los que no tenían asma fueron ERGE, EPOC y 1 o más enfermedades no respiratorias (Tabla III). La enfermedad más sobrerrepresentada en sujetos con diagnóstico médico de asma en comparación con aquellos sin asma fue ERGE en diagnóstico temprano (OR, 1.93; 1.17-3.19; P = .011) y osteoporosis en diagnóstico intermedio (OR, 3.45; 2.01- 5.91; P < .001) y asma de diagnóstico tardío (OR, 2.91; 1.77-4.79; P < .001). Los análisis univariados se pueden encontrar en la Tabla E4 en el repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org.
De manera interesante, como se excluyó la EPOC, el asma de diagnóstico intermedio se convirtió en un factor de riesgo significativo de accidente cerebrovascular o AIT (OR, 2.33; 1.15-4.71; P = .019) y el asma de diagnóstico tardío perdió una asociación significativa con la enfermedad cardiovascular grave (ver Tabla E5 en el repositorio en línea de este artículo en www.jaciinpractice.org).
Cuando el análisis de regresión se ajustó por EPOC, tabaquismo e IMC además de la edad y el sexo, se vio que la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares graves y la diabetes perdían sus asociaciones significativas con el asma de diagnóstico tardío en comparación con la ausencia de asma. Por lo demás, las asociaciones significativas permanecieron similares (Tabla IV). Para señalar, después de estos ajustes, la apnea del sueño y la depresión persistieron como significativas en el asma de diagnóstico intermedio y tardío en comparación con los que no tenían asma.
DISCUSIÓN
En este estudio basado en la población, se encontró que los adultos con asma sufren más enfermedades no respiratorias y multimorbilidad que los adultos sin asma. En el análisis ajustado, el número de enfermedades no respiratorias fue mayor a mayor edad en el momento del diagnóstico de asma que cuando el asma se diagnosticó a edades más tempranas.
Algunas asociaciones entre el asma y las enfermedades no respiratorias se describieron en el pasado. Sin embargo, las diferentes edades de inicio del asma se consideraron sólo en unos pocos estudios, a diferencia de este estudio, de manera usual no se incluyeron controles sin asma, los análisis se concentraron a un grupo limitado de enfermedades o los sujetos de estudio representan solo, por ejemplo, asma grave y no asma en la población general. Tampoco se categorizó el asma a más de 2 estratos por edad de inicio, aunque se justificarían más estratos de la edad de inicio. Por tanto, existe muy poca información previa sobre la asociación entre asma categorizada por edad de inicio y otras enfermedades crónicas no respiratorias.
Se encontró que varias enfermedades no respiratorias son más comunes no en el asma de diagnóstico temprano sino en el asma de diagnóstico intermedio y tardío en comparación con sujetos sin asma en análisis ajustados por edad y sexo. Además, el ajuste por tabaquismo, IMC y EPOC en general disminuyó estas asociaciones, la mayoría de las cuales permanecieron significativas. Ya que se compararon entre sí los estratos de la edad de diagnóstico de asma, ninguna de las enfermedades analizadas difirió entre ellos. Otro estudio reciente que incluyó un conjunto bastante versátil de enfermedades crónicas tampoco encontró que ninguna de las enfermedades analizadas difiriera entre la edad de inicio —definida como asma difícil. En ese estudio, el asma se dividió sólo en 2 estratos por edad de inicio y no se incluyeron sujetos sin asma.
En estos resultados, se demostró que no sólo el asma se asoció con más enfermedades comórbidas, como se informó de manera previa, sino que también la edad más tardía en el diagnóstico del asma se asoció con un número mayor de enfermedades no respiratorias. Hasta donde se sabe, éste fue el primer estudio que describió una asociación independiente de la edad con la edad en el momento del diagnóstico de asma y el número de enfermedades comórbidas no respiratorias.
La prevalencia de pacientes obesos con asma aumentó con la edad en el momento del diagnóstico en el presente estudio. En el pasado se encontró que la obesidad afecta la gravedad del asma infantil más que el asma de inicio adulto. Sin embargo, sólo se encontró que el asma de inicio en adultos tiene una asociación genética con la obesidad, y muchos estudios encuentran que la obesidad se asocia en especial con el asma de inicio en adultos en mujeres. Por lo tanto, la obesidad parece desempeñar un papel diferente en el asma según la edad del diagnóstico de asma.
La ERGE se encuentra de manera frecuente que se asocia con el asma, pero como un hallazgo novedoso, también tuvo una asociación cada vez mayor con el asma al aumentar la edad del diagnóstico de asma en los resultados de este artículo. Se informan resultados variables sobre el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones que influyen en el resultado del asma. Sin embargo, se demostró que los medicamentos supresores de ácido a largo plazo aumentan el riesgo de asma.
En los datos de este artículo, la depresión fue más prevalente en sujetos con asma de diagnóstico intermedio o tardío que en sujetos sin asma. Sin embargo, el trastorno de ansiedad o pánico fue más frecuente en aquellos con asma de diagnóstico intermedio que en aquellos sin asma, lo que constituye un hallazgo novedoso. De los trastornos mentales, se informó de manera previa que la depresión en especial tiene una asociación significativa con el asma. Se relaciona con el asma de manera genética y también se asocia con un peor control del asma y tiene vías moleculares comunes con el asma. Las vías moleculares comunes y la genética pueden explicar la asociación en su mayor parte, pero también la carga del asma podría desempeñar un papel en el desarrollo de la depresión.
La osteoporosis se asoció con el asma de diagnóstico intermedio y tardío, y tuvo la asociación más marcada con el asma en estas edades en los estratos de diagnóstico de las enfermedades analizadas. No se asoció de manera significativa con el asma de diagnóstico temprano. Esto podría indicar de manera indirecta una enfermedad más difícil si el asma se diagnostica en la edad adulta y, por implicación, un uso acentuado de corticoesteroides, que predispone a la osteoporosis. Sin embargo, otros factores también pueden tener un impacto y, de hecho, los procesos patogénicos tienen similitudes entre la osteoporosis y el asma. El uso de corticoesteroides también puede desempeñar un papel importante en otras asociaciones entre el asma y otras enfermedades crónicas investigadas en este estudio.
En este estudio, el asma de diagnóstico tardío se asoció con hipertensión, arritmia cardíaca y enfermedades cardiovasculares graves, pero se demostró que la mayoría de las asociaciones desaparecieron después de ajustar aún más el tabaquismo, la EPOC y el IMC. De las enfermedades cardiovasculares, en especial la hipertensión se asocia con el asma de diagnóstico temprano. Otro estudio describió la asociación de las enfermedades cardiovasculares con el asma de inicio en adultos, pero no con el de inicio en niños. De acuerdo con los resultados, casi todas las asociaciones significativas desaparecieron cuando el modelo se ajustó aún más con las variables asociadas al estilo de vida en ese estudio. Otro estudio que consideró la edad de inicio no encontró diferencias entre el asma de inicio en niños y adultos, pero el asma de inicio en adultos se limitó al inicio a los 54 años como máximo. Los sujetos con asma pueden sufrir hipertensión y arritmias con mayor frecuencia debido a los efectos nocivos de la medicación para el asma, el estado de inflamación o el estado metabólico de la comunidad, o incluso los mecanismos relacionados con la carga subjetiva del asma, el estrés o la falta de sueño.
Los sujetos con asma de diagnóstico intermedio y tardío tenían más apnea del sueño que los sujetos sin asma en este estudio. El asma y la apnea del sueño también se asociaron antes. Además, al controlar por los sujetos obesos en este estudio disminuyeron pero no se eliminaron las asociaciones. Por lo tanto, este estudio indica que otros factores además de la obesidad también deben desempeñar un papel en esta asociación.
Los sujetos con asma de diagnóstico intermedio y tardío tenían una condición más dolorosa que aquellos sin asma, con un tamaño prominente de efecto incluso después de ajustar los factores de estilo de vida en este estudio. La etiología de la condición dolorosa no se definió y podría resultar de una causa individual o multifactorial. Quizás por su ambigüedad, es una condición y una variable que se pasó por alto en estudios previos que investigan las comorbilidades del asma. En cuanto a la causa de esta asociación, el uso regular de paracetamol se relaciona con la prevalencia de asma.
Debido a que se demostró que la EPOC se asocia con más comorbilidades que el asma, y los diagnósticos erróneos entre asma y EPOC son una preocupación frecuente, se realizó un análisis de sensibilidad que excluyó la EPOC coexistente. Esto no cambió los resultados de manera notable. La EPOC fue más común en el asma de diagnóstico tardío en comparación con otros estratos de edad de diagnóstico, y también es una de las pocas comorbilidades previas identificadas que difieren entre los fenotipos de edad de inicio del asma: fue más común en el asma de inicio en adultos que en el de inicio en la infancia en un estudio reciente que, se limitó al asma grave.
En general, existen varias explicaciones potenciales para las asociaciones entre el asma y las enfermedades no respiratorias. Muchos de ellos tienen mecanismos genéticos o moleculares comunes con el asma, mientras que otros comparten factores de riesgo ambientales con el asma. En algunas enfermedades también influye la medicación para el asma, como en la osteoporosis y la diabetes. Además, las diferencias genéticas parecen asociarse más con la enfermedad de aparición infantil y los factores ambientales con el asma de aparición tardía. También parecen diferir en la patogenia del asma.
Las fortalezas de este estudio incluyen una gran muestra de población general multicéntrica sin exclusiones marcadas y, por lo tanto, la generalización de los resultados se extiende a la población general. Se incluyeron sujetos con un rango amplio de edad (20 a 69 años), lo que rara vez se ve en los estudios de asma. Asimismo, el estudio es parte de un consorcio más grande, y el cuestionario y otros procedimientos de estudio se validaron de manera empírica, como lo hicieron docenas de artículos originales desde el estudio inicial de FinEsS en 1995. Al final, los datos se recopilan de áreas en las que los diagnósticos de asma son en general muy confiables debido a la buena disponibilidad de espirometría y flujo espiratorio máximo, la capacitación de médicos y enfermeras de alto nivel, y los protocolos nacionales uniformes seguidos de manera disciplinada. También existe un requisito de diagnóstico objetivo de asma para obtener el reembolso de medicamentos para el asma en Finlandia.
Las principales debilidades de este estudio son las siguientes. La preocupación por el sesgo de recuerdo relacionado con la precisión de la edad del diagnóstico de asma es una consideración importante. Sin embargo, se demostró que la evaluación retrospectiva de la edad autoinformada en el momento del diagnóstico de asma es específica y muy utilizada. Además, en Finlandia, a los pacientes con asma recién diagnosticada se les otorga un reembolso de medicamentos para el asma y una nueva tarjeta de seguro gubernamental con la fecha de emisión que corresponde de manera aproximada al momento del diagnóstico, lo que mejora el rastro de la memoria. El sistema de reembolso y la tarjeta de emisión se utilizan desde 1970, lo que cubre la mayor parte del período de estudio. Al evaluar la confiabilidad del autoinforme de los diagnósticos de enfermedades, se encuentra que son confiables de manera relativa, pero en su mayoría no se reportan lo suficiente, lo que se aplica también al asma. Sin embargo, el sobrediagnóstico de asma también es común y el diagnóstico de asma es desafiante. Sin embargo, en Finlandia, la práctica común es medir la función pulmonar de manera objetiva en el diagnóstico de asma. También es notable que el efecto de cohorte afecta los resultados actuales porque las herramientas y la práctica de diagnóstico cambian con el tiempo, y los diagnósticos de asma reflejan un período prolongado, ya que el estudio fue transversal y solicitó la edad del diagnóstico de asma.
Además, el estudio se pudo realizar con los datos de registro, y por tanto la validez de presencia de las diferentes enfermedades crónicas pudo ser mejor. Al final, la tasa de respuesta de 52 % es un nivel que es bastante común en los estudios de cuestionarios de manera reciente, lo que no debería desviar el resultado de manera notable en los estudios de asma, como se discutió de manera previa con detalle. De modo adicional, los que respondieron eran más a menudo sujetos de mayor edad, en los que las enfermedades también eran más frecuentes.
Las comorbilidades se suponen confunden los resultados de los estudios de fenotipificación del asma y otros estudios de control del asma. Un mayor número de comorbilidades se asoció con una puntuación más baja en la prueba de control del asma, y también demuestra que la obesidad y las enfermedades mentales influyen de manera negativa en el control del asma de forma independiente. Por lo tanto, el potencial de las comorbilidades que actúan como factores de confusión de muchas maneras es bastante significativo, lo que también respalda los resultados actuales — no sólo la edad sino también la edad en el momento del diagnóstico de asma influye en las enfermedades asociadas con el asma. Además, una mejor identificación de la multimorbilidad del asma se beneficiará al desentrañar posibilidades en un enfoque de tratamiento más holístico y personalizado. Asimismo, la concentración en las comorbilidades del asma podría promover la búsqueda de vías moleculares comunes entre el asma y otras enfermedades para apuntar a métodos de tratamiento futuros y una mejor comprensión de la patogenia, en especial con respecto al asma de inicio en adultos, en la que los mecanismos específicos son en su mayoría desconocidos, lo que contribuye a peores resultados.
CONCLUSIONES
Los adultos con asma sufren en general de muchas más enfermedades que los adultos sin asma. La edad en el momento del diagnóstico del asma modificó la frecuencia de las enfermedades, de modo que el número de enfermedades no respiratorias aumentó al aumentar la edad en el momento del diagnóstico del asma. Los resultados podrían indicar no sólo que un uso mayor de corticoesteroides, en especial en el asma del adulto, predispone a otras enfermedades crónicas, sino también que el asma comparte varios mecanismos moleculares con otras enfermedades crónicas. Una mejor comprensión de las enfermedades comórbidas podría ayudar a obtener un mejor control del asma y, en primer lugar, deberían de notarse de manera más fácil en los estudios de asma en adultos.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. Martha Patricia Estrella Sauceda Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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