1. Introducción
El asma es una enfermedad inflamatoria heterogénea de las vías respiratorias con síntomas respiratorios y limitaciones del flujo aéreo espiratorio variables; suele empeorar por estímulos ambientales, como los ácaros del polvo, el polen y el moho. Los pacientes con síntomas difíciles de tratar requieren más de un medicamento controlador, y tienen un mayor riesgo de deterioro y efectos secundarios de los corticoesteroides. La identificación y evitación de los factores de riesgo relevantes (humo del tabaco, alérgenos y patógenos) ayuda a conseguir un mejor control del asma. Los hongos ubicuos son responsables de un espectro de enfermedades respiratorias, como la micosis pulmonar invasiva en sujetos inmunodeprimidos y las bolas fúngicas en cavidades pulmonares crónicas, así como la micosis broncopulmonar alérgica (MBPA) y asma grave con sensibilización fúngica (AGSF) en pacientes atópicos. La actividad de la proteasa de los hongos ambientales que inicia la inflamación de las vías respiratorias relacionada con las células Th2 se relacionó con las enfermedades crónicas de las vías respiratorias asociadas a células Th2 en el asma. Aunque el AGSF se asoció a un mayor nivel de inmunoglobulina E (IgE), a diferencia de la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), quizá se relaciones con una inflamación tipo 2 mediada por IL-33 resistente a los esteroides y podría tener una respuesta deficiente a los esteroides.
Una cuarta parte de los asmáticos con síntomas difíciles de tratar presentan sensibilización a Aspergillus fumigatus. La sensibilización fúngica en pacientes con asma se asoció con una mayor gravedad del asma, así como con más casos de bronquiectasias, recuentos de eosinófilos y niveles de IgE más altos y peores resultados clínicos, incluido un peor control del asma, una disminución de la función pulmonar, un aumento de los ingresos hospitalarios y en la unidad de cuidados intensivos (UCI), insuficiencia respiratoria y muertes relacionadas con el asma. Los cultivos de Aspergillus se observaron con mayor frecuencia en pacientes sensibilizados por IgE a A. fumigatus. Además, el aislamiento de hongos filamentosos del esputo en pacientes asmáticos se asocia a un peor volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1). Si un sujeto presentaba asociación entre sensibilización de IgE a alérgenos fúngicos y aislamiento positivo de hongos del esputo, el efecto sobre la función pulmonar era mayor que en el caso del cultivo solo.
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| Comparison of blood eosinophil counts during asthma exacerbations |
En un estudio anterior de los autores, se demostró que los pacientes con colonización fúngica tenían niveles séricos más bajos de forma relativa de IgE y podían responder bien al tratamiento antifúngico de dosis bajas, al contrario que aquellos con sensibilización fúngica exclusiva. Sin embargo, siguen sin estar claras las diferencias en los factores clínicos y los resultados de los pacientes asmáticos con colonización y sensibilización fúngicas. El objetivo de este estudio es determinar las características clínicas, la gravedad de la enfermedad y los resultados en pacientes asmáticos con sensibilización fúngica y/o colonización fúngica.
2. Métodos
2.1. Fuente de datos
Se utilizó la Base de Datos de Investigación de Chang Gung (CGRD) para construir una cohorte multicéntrica de asma para el período 2010-2018. La CGRD es una base de datos de registros médicos electrónicos de la Chang Gung Medical Foundation, que es el mayor sistema hospitalario de Taiwán, que comprende tres centros médicos (sucursales de Linkou, Taipéi y Kaohsiung) y cuatro hospitales regionales (sucursales de Taoyuan, Keelung, Chiayi y Yunlin).
2.2. Cohorte de asma en adultos
Se realizaron búsquedas en las historias clínicas electrónicas en la CGRD entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2018, y se recuperaron los datos de los pacientes con diagnóstico de asma. El diagnóstico de asma se determinó según el código de la Clasificación Internacional de Enfermedades CIE-9 o CIE-10. Se incluyeron en la cohorte los pacientes de edad ≥ 20 años, con al menos dos diagnósticos primarios de asma en diferentes fechas durante las visitas ambulatorias o un diagnóstico durante la hospitalización. La fecha índice se definió como la fecha del primer diagnóstico de asma. Se recogieron datos demográficos. Se excluyeron los pacientes que cumplían los siguientes criterios: no atendidos en la consulta de subespecialidades pulmonares, sin reporte de IgE sérica, esputo no evaluado para aislamiento de hongos, que presentaban infección fúngica invasiva, ABPA, fibrosis quística, historias clínicas incompletas y seguimiento perdido. Los datos como el sexo, la altura, el peso, los antecedentes de asma y la existencia de enfermedades pulmonares concomitantes se obtuvieron de la CGRD. Se recogieron datos de laboratorio, incluidos los resultados de las pruebas de IgE en suero, los niveles de proteína catiónica de eosinófilos (PCE) y los recuentos de eosinófilos en sangre en la exacerbacion. Se registraron los parámetros espirométricos, basados en el VEF1 cuando el paciente no estaba en una exacerbación. Los pacientes se siguieron durante 3 años. Se registraron los medicamentos para el asma y la utilización de la atención médica en los 3 años de seguimiento después de la visita clínica identificada. El control del asma se evaluó con las pautas de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) 2018.
2.3. Pruebas de alergia
Los niveles de IgE específica a alérgeno se determinaron al utilizar un ensayo comercial para IgE. La sensibilización fúngica se confirmó por una reacción positiva en la prueba de anticuerpos IgE frente a hongos específicos (uno o más resultados positivos frente a cuatro tipos de hongos), según los criterios de diagnóstico propuestos por Agarwal et al. Los alérgenos fúngicos de este panel incluían Penicillium chrysogenum, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus y Alternaria alternata. Una sIgE >0.35 kU/L se consideró positiva. Se consideró que los pacientes presentaban sensibilización fúngica si tenían una IgE sérica positiva a uno o más de los alérgenos fúngicos.
2.4. Cultivo e identificación de hongos
Se recogieron informes microbiológicos de esputo en los 6 meses siguientes a la fecha índice en condiciones estables. Se recogieron tapones de esputo y se colocaron en medios de cultivo específicos para hongos y luego se incubaron a 37 ◦C durante alrededor de 7 días. Los hongos se clasificaron según su morfología macroscópica y microscópica. De manera posterior, las especies fúngicas se aislaron y confirmaron mediante secuenciación y condiciones de reacción en cadena de la polimerasa como ya se describío.
2.5. Definición de gravedad y exacerbación
La gravedad del asma se definió según los criterios GINA 2018. La exacerbación aguda (EA) se definió como un evento que se diagnosticó por un médico y requirió una prescripción de esteroides sistémicos para la aparición aguda de tos creciente, empeoramiento de la disnea y opresión torácica. Se registró la frecuencia de EA en los 3 años posteriores a la evaluación de la sensibilización fúngica, junto con las visitas al servicio de urgencias (SU), los episodios de hospitalización e insuficiencia respiratoria debidos a EA por asma y la mortalidad por todas las causas.
2.6. Análisis estadístico
Las variables categóricas se describieron mediante conteos (porcentaje). Los datos paramétricos se expresaron como media ± desviación estándar (DE). Las comparaciones bidireccionales se realizaron mediante la prueba de t no apareada para las variables paramétricas y la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon para las variables no paramétricas. Las comparaciones de tres vías se realizaron mediante el análisis de la varianza con la prueba post hoc de Tukey para las variables paramétricas y la prueba de Kruskal-Wallis con la prueba post hoc de Dunn para las variables no paramétricas. Un valor p < 0.05 se consideró significativo de forma estadística. Los datos se procesaron y analizaron con SAS Enterprise Guide versión 7.1.
3. Resultados
3.1. Población de estudio
En total, 30,754 pacientes con al menos dos visitas ambulatorias o un registro de hospitalización entre 2010 y 2018 en la CGRD se incluyeron en esta cohorte de asma. En el estudio actual, 70% de los datos se recuperaron de la sucursal de Linkou, un hospital centro médico terciario. Tras excluir a los pacientes menores de 20 años o aquellos con alguno de los criterios de exclusión clínica mencionados, quedaron 7976 pacientes. Entre ellos, 7,282 pacientes no tenían evaluación de esputo para hongos y 694 pacientes tenían evaluación de esputo para hongos.
Los pacientes se clasificaron además según su estado de sensibilización fúngica y los resultados de los aislamientos fúngicos del esputo: Grupo 1, ni sensibilización ni aislamientos fúngicos de esputo (n = 386); Grupo 2, sensibilización fúngica positiva (n = 58); Grupo 3, aislamientos fúngicos positivos (n = 217); y Grupo 4, sensibilización fúngica concomitante y aislamientos fúngicos positivos (n = 33, Fig. 1).
3.2. Características clínicas
Los cuatro grupos no presentaron diferencias significativas en los siguientes parámetros: edad, índice de masa corporal, hábito tabáquico, estado de sensibilización no fúngica, nivel de PCE, comorbilidades (incluidas ERGE y bronquiectasias), puntuación de la prueba de control del asma (ACT), medicación para el control del asma (terapias escalonadas de GINA, esteroides sistémicos, terapia anti-IgE de omalizumab y antagonistas muscarínicos de acción prolongada). Los resultados de la prueba de función pulmonar también fueron similares en estos cuatro grupos. Los varones mostraron una sensibilización fúngica más significativa y una menor frecuencia de aislamientos fúngicos en el esputo. En comparación con los grupos 1 y 3, el grupo 2 presentó un recuento mayor de eosinófilos en la exacerbación aguda (366.13 ± 436.47 y 446.06 ± 1188.9 frente a 705.09 ± 896.35, p < 0.01). En comparación con los grupos 1 y 3, los grupos 2 y 4 mostraron niveles superiores de IgE.
3.3. Especies fúngicas en la población de estudio
Penicillium notatum fue la especie fúngica más frecuente tanto en la sensibilización como en el aislamiento del esputo, seguida de Aspergillus spp. y Cladosporium spp. En conjunto, 61.5% de los pacientes presentaban sensibilización fúngica a diferentes especies fúngicas y alrededor de 23% de los pacientes presentaban múltiples especies fúngicas aisladas del esputo.
3.4. Resultados
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| Comparison of exacerbation severity in asthmatics in the four groupsaccording to their fungal sensitization status and sputum fungal isolate results. |
4. Discusión
El estudio observacional multiinstitucional realizado en Taiwán es de manera posible el primer y mayor estudio cuyo objetivo era investigar las características clínicas, la gravedad del asma y los resultados en asmáticos con sensibilización y colonización fúngicas. Las puntuaciones del ACT y la medicación fueron similares en los pacientes con o sin sensibilización fúngica/aislamiento de esputo. Los pacientes con sensibilización fúngica tenían niveles más altos de IgE y recuentos más altos de eosinófilos durante la exacerbación. La gravedad clínica y los resultados parecen ser similares entre los grupos, sin embargo, los asmáticos que se sometieron a los pasos 4-5 de GINA con sensibilización fúngica concomitante y aislamiento positivo de esputo, demostraron un riesgo mayor de insuficiencia respiratoria y una frecuencia mayor de visitas a urgencias y hospitalización.
Por tradición, se pensaba que el asma grave con sensibilización fúngica se relacionaba con la respuesta inflamatoria mediada por Th2 y se atribuía a la actividad de las proteasas. Cada vez existen más pruebas que indican que la exposición a hongos en las vías respiratorias sin sensibilización puede favorecer el asma resistente a esteroides y puede correlacionarse con respuestas Th17. El aumento de los niveles de IL-17A puede asociarse al β-glucano, un componente de las paredes celulares de todos los hongos. Los componentes fúngicos son potentes inmunomoduladores y pueden promover el desarrollo de asma resistente a esteroides sin importar el estado alérgico. La colonización fúngica se considera una parte importante de la sensibilización fúngica y la inflamación persistente de las vías respiratorias. En el estudio previo de los autores, se demostró que los pacientes con sensibilización fúngica tenían niveles de IgE y recuentos de eosinófilos más altos. En el presente estudio, también se mostraron datos similares, y los pacientes con sensibilización fúngica presentaron los niveles más elevados de IgE en comparación con los pacientes con aislamientos fúngicos positivos sin sensibilización fúngica. Esta información sugiere que la sensibilización y la colonización fúngicas pueden estar implicadas en diferentes procesos inflamatorios. Daines et al utilizaron un modelo de ratón para el asma fúngica y descubrieron que la exposición a filtrados y esporas de Alternaria puede desencadenar diferentes cambios inmunológicos. Los filtrados tenían una actividad proteolítica más predominante. Sin embargo, en el mundo real, la principal forma de exposición fúngica es la inhalación de esporas fúngicas. La eosinofilia y la respuesta IgE son dominantes en el modelo de filtrado, mientras que en el modelo de esporas se observó un perfil inflamatorio mixto con neutrófilos y eosinófilos. Estos datos pueden explicar en parte los factores patogénicos subyacentes que contribuyen al asma asociada a hongos. Este estudio demostró la asociación entre pacientes con sensibilización fúngica y niveles elevados de IgE. No obstante, los asmáticos con aislamientos fúngicos positivos concomitantes y sensibilización fúngica presentaban recuentos de eosinófilos similares a los de los pacientes sin sensibilización fúngica. El VEF1 posbroncodilatador fue más bajo en el grupo con cultivo y sensibilización positivos. Los pacientes con cultivo positivo concomitante y sensibilización a hongos pueden ser un nuevo fenotipo de asma. En estudios anteriores, la implicación clínica de los hongos en los asmáticos se centró en pacientes de moderados a graves, y se observó que los pacientes mostraban peores funciones pulmonares. Sin embargo, el estudio previo de los autores, centrado en asmáticos graves, reportó función pulmonar, puntuaciones de ACT y exacerbaciones similares entre los pacientes con sensibilización fúngica y/o aislados positivos de esputo. En este estudio, se incluyó a todos los asmáticos y se descrubió que la prevalencia de sensibilización fúngica y de aislados fúngicos positivos en esputo no era diferente entre los pacientes en pasos 1-3 de GINA y los de pasos 4-5 de GINA.
Estos pacientes también presentaban VEF1, CVF y VEF1/CVF similares. Además de la función pulmonar, los asmáticos con sensibilización fúngica se correlacionaron con múltiples ingresos, y tenían más probabilidades de requerir ingreso en UCI y ventilación mecánica. En este estudio, la frecuencia de hospitalización aumentó de forma significativa entre los pacientes con sensibilización fúngica concomitante y aislamientos fúngicos positivos de esputo. Al estratificar a los pacientes según las terapias escalonadas de GINA, no hubo diferencias en los pacientes que se sometieron a los pasos 1-3 de GINA, pero la frecuencia de visitas a urgencias y de hospitalización fue superior entre los pacientes con sensibilización fúngica concomitante y aislamientos fúngicos positivos en esputo y pasos 4-5 de GINA. Además, los episodios de insuficiencia respiratoria fueron más frecuentes en los pacientes con sensibilización fúngica concomitante y aislamientos fúngicos positivos en esputo. Además, los episodios de insuficiencia respiratoria también fueron mayores en los pacientes con sensibilización fúngica concomitante y aislados fúngicos positivos de esputo. Estos resultados sugieren que la sensibilización o la colonización fúngicas pueden producirse en pacientes leves o graves, pero que las implicaciones clínicas de los hongos pueden ser más significativas entre los pacientes con enfermedad más grave.
De forma reciente, Medrek y Mistry et al descubrieron que los pacientes con sensibilización fúngica tenían más probabilidades de ser varones. Se encontraron más varones (425, 61.2%) en esta población de estudio, y 16% (n = 69) de ellos tenían sensibilización fúngica, lo cual fue más significativo que para las mujeres (22.8%). La sensibilización a los mohos, en particular a Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata y Cladosporium herbarum, es la más común en Estados Unidos y Europa y se relaciona con la gravedad del asma. Penicillium notatum es el hongo sensibilizado más común en esta población, seguido de Aspergillus fumigatus y Setomelanomma rostrata. Además, dos tercios de estes pacientes estaban sensibilizados a múltiples especies de hongos. Mientras que en el Reino Unido Aspergillus spp. se cultivó con mayor frecuencia de forma aislada seguido de especies de Penicillium, en el presente estudio las especies de Penicillium fueron los hongos aislados con mayor frecuencia del esputo, seguidos de especies de Aspergillus y Cladosporium. Estas diferencias geográficas pueden atribuirse al clima y la humedad de los distintos países.
Este estudio tenía varias limitaciones inherentes. En primer lugar, los pacientes se identificaron al usar la codificación CIE, y se limitaron a los que se siguieron por neumólogos; esto significa que algunos pacientes puedieron pasar desapercibidos si su codificación CIE era incorrecta o si se siguieron por otros médicos. Sin embargo, este criterio de inclusión puede proporcionar información más precisa sobre los asmáticos. En segundo lugar, se trataba de un estudio retrospectivo, y la información sobre algunos parámetros faltaba o estaba incompleta en la CGRD. En tercer lugar, la decisión sobre la prueba de IgE sérica se basó en la evaluación clínica del médico, y es posible que no se realizara en algunos pacientes con sensibilización fúngica. En cuarto lugar, la CGRD no pudo proporcionar información precisa sobre la función pulmonar, y los intervalos de espirometría fueron inconsistentes entre los pacientes; no se pudo calcular el deterioro de la función pulmonar. Por último, la cohorte de la CGRD se obtuvo principalmente de un único hospital centro médico terciario (70%), que puede tratar a pacientes con asma grave. La política de evaluación del asma y el tratamiento puede ser diferente en cada hospital. Por ejemplo, se excluyó a los pacientes cuyo aislamiento fúngico en esputo no se evaluó. Sin embargo, es posible que en el otro hospital no se compruebe de manera rutinaria el cultivo fúngico en esputo. Por lo tanto, puede existir un sesgo de selección que podría disminuir la generalización de los resultados del estudio. No obstante, este estudio utiliza la base de datos del Chang Gung Memorial Hospital (CGMH), que es el mayor sistema hospitalario, compuesto por centros médicos y hospitales regionales de todo Taiwán. El punto fuerte de este estudio es que es el primero y el más amplio en presentar diferentes manifestaciones y resultados en asmáticos con sensibilización y colonización fúngicas, de los que apenas se reporta. Las bases de datos poblacionales en general carecían de datos sobre pruebas de laboratorio, diagnóstico por imagen y resultados funcionales. En la cohorte de la CGRD, se proporcionó un diagnóstico más preciso al utilizar datos de laboratorio, estudios de imagen e informes de función pulmonar. Se justifica la realización de otros estudios prospectivos más amplios para validar estes resultados.
5. Conclusión
En resumen, la prevalencia de la sensibilización fúngica y de los aislamientos fúngicos del esputo fue similar en los pacientes sometidos a los escalones de tratamiento 1-3 y 4-5 de GINA. Los asmáticos con sensibilización fúngica concomitante y aislamiento fúngico positivo a partir del esputo presentaron hospitalizaciones más frecuentes, y los asmáticos de los pasos 4-5 de GINA tuvieron la insuficiencia respiratoria frecuente más significativa.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dr. Luis Obeth Reyna Tobías Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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