Tendencias (2007-2019) de las principales enfermedades atópicas a lo largo de la vida en una gran población mexicana

INTRODUCCIÓN

Una tendencia epidémica creciente en la prevalencia de enfermedades atópicas fue un fenómeno mundial entre la década de 1960 y finales de la década de 1990, pero esta tendencia fue seguida por una meseta en muchos países, sin una explicación clara hasta ahora para este comportamiento. Las enfermedades atópicas comprenden 4 afecciones principales: dermatitis atópica (DA), alergia alimentaria, rinitis alérgica (RA) y asma. Se asociaron diversos factores con el desarrollo de estas enfermedades, incluidos rasgos genéticos, tabaquismo materno, infecciones virales respiratorias, y obesidad. Por el contrario, algunas condiciones parecen ser protectoras para el desarrollo de enfermedades atópicas, como por ejemplo la exposición a endotoxinas bacterianas de ganado, de manera principal durante los primeros años de vida. Además, la capacidad de la microbiota de la piel, el intestino y/o las vías respiratorias para modular las respuestas inmunitarias y el posible papel de su disbiosis en la alergia están ganando interés. Estas enfermedades alérgicas se involucran en la llamada marcha atópica. El término “marcha atópica” se acuñó para describir la aparición progresiva de varias enfermedades alérgicas durante la infancia, de manera usual sigue la secuencia de DA, alergia alimentaria, RA y asma. La extendida “hipótesis de la barrera epitelial” postula que incluso cantidades pequeñas de sustancias relacionadas con la industrialización, la urbanización y la vida moderna pueden dañar las barreras epiteliales y aumentar la translocación bacteriana. En la piel, este epitelio anómalo favorecería el inicio de la DA, lo que a su vez promueve el desarrollo de alergias alimentarias y respiratorias por medio de una sensibilización sistémica temprana, como se demostró por estudios de asociación genética, estudios transversales, estudios de cohorte y modelos animales experimentales. La gravedad de la DA en la infancia parece ser un factor de riesgo importante para alergia respiratoria posterior en la vida. Por lo tanto, los lactantes con DA persistente de inicio temprano tenían tres veces más riesgo de asma y RA en los próximos años, en comparación con los niños que desarrollaron DA después de los 2 años de edad. En una cohorte sueca, en niños menores de 3 años el inicio del asma a los 7 años fue diferente en infantes con DA grave y aquellos con DA leve, ascendió a >60 % y 20 %, de forma respectiva.

Con el fin de obtener conocimientos sobre las tendencias temporales de 2007 a 2019 en las incidencias anuales de DA, RA, y asma, y cómo estas incidencias cambian de acuerdo al sexo y grupo de edad, se revisaron las bases de datos del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), que es la institución de salud más grande de México. En 2019, su fuerza laboral de más de 17,800 médicos familiares en todo el país brindó servicios médicos a la población de sujetos asegurados registrados de manera formal en una unidad médica de primer contacto (empleados no gubernamentales y sus cónyuges, hijas, hijos y padres). Esta población asegurada osciló manera aproximada entre 34.8 (año 2007) a 50.9 (año 2019) millones de sujetos, lo que representa más de un tercio de la población mexicana. Por otro lado, México tiene una gran diversidad de condiciones regionales, como la altitud, y se describió de manera previa que existe una asociación inversa entre el asma y la altitud, a partir de los 1500 m sobre el nivel del mar. Por lo tanto, un objetivo adicional del presente estudio fue explorar esta asociación y evaluar si también está presente en la RA y la DA.

MÉTODOS

Diseño del estudio

La dinámica del proceso de recopilación de datos en IMSS se describió en otra parte. En resumen, las consultas médicas realizadas y registradas por cada médico familiar se concentran en una base de datos a nivel nacional denominada SUI27.

A partir de esta base de datos, se analizaron los diagnósticos médicos de pacientes de cualquier edad realizados cada año desde 2007 hasta 2019 en consultas médicas de primera vez (es decir, casos recién diagnosticados) en un contexto nacional y desglosados de manera aproximada entre los 740 condados donde el IMSS brinda servicios médicos a su población asegurada en régimen ordinario. Aunque estos condados corresponden de forma aproximada a 27 % de todos los condados mexicanos, concentran de forma aproximada a 79 % de la población mexicana. Las unidades médicas en estos condados también brindan atención médica a personas aseguradas de los condados rurales pequeños y poco poblados más cercanos que no tienen unidades médicas. Las enfermedades atópicas incluidas en el estudio fueron asma (códigos CIE-10 J45 y J46), RA (código CIE-10 J30) y DA (código CIE-10 L20). De acuerdo con las regulaciones institucionales, para establecer el diagnóstico de asma, RA y/o DA, los médicos familiares deben adherirse a las guías de práctica clínicas oficiales y actualizadas, que a su vez siguen las recomendaciones internacionales, lo que asegura así un nivel razonable de criterios de diagnóstico homogéneos. Además, los médicos familiares son especialistas con tres años completos de residencia para la formación en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades más frecuentes que ocurren en la población asegurada. La alergia alimentaria, la anafilaxia, la urticaria y la alergia a los medicamentos no se incluyeron en el análisis porque son enfermedades más complejas que a menudo requieren evaluaciones diagnósticas en el segundo o tercer nivel de atención. Las altitudes de los condados sobre el nivel del mar se obtuvieron de la base de datos pública del Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI).

Debido a que se trata de un análisis retrospectivo de una base de datos institucional anónima, se consideró innecesario obtener la aprobación de un comité de ética y revisión científica.

Análisis de datos

Dado que sólo se analizaron casos recién diagnosticados, al dividirlos por el número acumulativo de sujetos asegurados del mismo sexo y en la misma ubicación, período de tiempo y grupo de edad, se obtuvo la tasa de incidencia, es decir, el número de sujetos asegurados (denominador) coincidió de manera exacta con las características de los casos (numerador) en cuanto a sexo, edad, años analizados y límites geográficos. Se calcularon las tasas de incidencia brutas y ajustadas por edad (regresión de Poisson) de la relación hombre:mujer (H:M) con la incidencia en sujetos menores de 15 años y sujetos mayores de 15 años. Se utilizó la prueba t Student no pareada para comparaciones entre grupos. La significancia estadística se estableció en p de dos colas < 0.05. Los datos se procesaron en hojas de cálculo de Microsoft Excel.

RESULTADOS

Como se puede ver en la Tabla 1, la población estudiada osciló de manera aproximada entre 34.8 y 50.9 millones de sujetos asegurados, y en los 13 años estudiados el número de pacientes diagnosticados con alguna de las 3 enfermedades atópicas (DA, asma o RA) ascendió a 9.7 millones (de manera aproximada 744 000 pacientes por año).

En los varones, los niños de 0-4 años tuvieron las tasas de incidencia más altas de las 3 enfermedades atópicas (DA, asma y RA), seguidas de una disminución abrupta hasta la adolescencia para la DA, una disminución menos notable para el asma e incluso una disminución menor para la RA (Fig. 1). A los 20-24 años, las incidencias de DA, asma y RA representaron 19.5 %, 13.8 % y 35.4 % de la incidencia en los niños de 0-4 años, de manera respectiva. En términos generales, después de la adolescencia, la incidencia de todas las enfermedades disminuyó hasta que alcanzó una meseta relativa en la edad adulta joven, con una disminución final a los 80 años y más.

Por el contrario, en mujeres, después de una disminución inicial de las enfermedades atópicas hasta la adolescencia, hubo un pequeño aumento en las incidencias de DA y RA en el grupo de 15-19 años, y un segundo incremento más gradual de todas las incidencias, alcanzando su punto máximo en las edades de 40-54 años, de forma principal en asma y RA.

Estas tendencias en las incidencias masculinas y femeninas determinaron que durante la infancia los hombres se afectaron con más frecuencia que las mujeres, tanto para el asma como para la RA (relación H:M 1.500, y 1.296, de modo respectivo), mientras que la DA no mostró diferencias entre ambos sexos (relación H:M 0.953) (Tabla 2).

Después de la adolescencia, la relación H:M se invirtió a una mayor incidencia en mujeres que en hombres en las tres enfermedades atópicas (relación H:M 0.519, 0.677 y 0.735, de modo respectivo).

La Figura 2 muestra la altitud sobre el nivel del mar de los 10 condados con las incidencias más altas (evaluadas como las incidencias anuales promedio de 2007 a 2019) de asma, RA y DA, así como los 10 condados con las incidencias más bajas de estas enfermedades. Como se puede observar en esta figura, hubo una clara relación inversa entre la altitud y las incidencias de asma y RA, pero no entre la altitud y la incidencia de la DA (ver también la Tabla S1 suplementaria).

El análisis de tendencia temporal de los 13 años estudiados (2007-2019) mostró que las 3 enfermedades atópicas tuvieron una tendencia descendente a partir de 2011 (Figura 3 y Tabla 1). De acuerdo con esta tendencia global, cuando se desglosó por grupo de edad, fue evidente que las incidencias anuales en casi todos los grupos de edad alcanzaron su máximo alrededor de 2009-2011, seguido de una tendencia descendente (Figuras S1-S3 suplementarias). Esta última tendencia descendente fue bastante evidente para la DA (Figura S1 suplementaria) y el asma (Figura S2 suplementaria), que en 2019 alcanzaron de manera aproximada una disminución final de 50 % y 40 % de sus máximas incidencias, de forma respectiva, mientras que para la RA (Figura S3 suplementaria) fue mucho menos notable (disminución aproximada del 20 % ), e incluso en algunos grupos de edad (por ejemplo, los grupos de 5 a 9 y 10 a 14 años), la tendencia creciente se mantuvo durante todo el período estudiado. En todos los casos, estas tendencias temporales mostraron un comportamiento similar para los pacientes masculinos y femeninos.

DISCUSIÓN

En el presente estudio, los autores describieron los patrones de incidencia durante la vida de las 3 principales enfermedades implicadas en la marcha atópica en una población muy grande. Los resultados mostraron que estas enfermedades tuvieron sus mayores incidencias anuales dentro de los primeros 4 años de edad, con un declive posterior, de manera principal en hombres.

Muchos estudios analizaron la frecuencia de la DA, RA y asma según la edad, y arrojaron resultados contrastantes. Czarnowicki y colaboradores ilustraron la marcha atópica con un pico inicial de la tasa de DA en el grupo de edad de 1-3 años, seguido de un pico de asma a los 4-6 años de edad, y por una meseta de RA a partir de los 10 años de edad. A su vez, Hill y Spergel opinaron que la DA y el asma se diagnosticaron de manera más frecuente a los 0-5 años de edad y a los 12-17 años de edad, de modo respectivo, mientras que la RA alcanza una meseta a partir de los 24 años de edad.

Gough y colaboradores mostraron que la DA fue 5 veces más frecuente a los 12 años que a los 26 años. En un metaanálisis de 7 cohortes poblacionales que abordaron la prevalencia de la DA hasta los 26 años de edad, los patrones de prevalencia en la infancia y adolescencia difirieron entre los estudios, y fue el trabajo realizado en Islandia por Finnbogadottir y colaboradores, el estudio que mostró una tendencia de prevalencia que se asemeja a los hallazgos de los autores, es decir, con el pico más alto en la primera infancia y un declive abrupto posterior. Aunque se piensa que la RA se desarrolla de forma general en la infancia tardía, Eriksson y colaboradores encontraron que su mayor prevalencia ocurrió en sujetos entre 30 y 40 años de edad, con un declive gradual posterior. Los resultados de los autores siguieron en cierta medida este patrón, pero sólo en mujeres, mientras que los hombres tuvieron una tendencia decreciente de incidencia de RA a lo largo de la vida.

El uso de la incidencia en el estudio podría explicar de manera parcial los resultados contrastantes con respecto a aquellos estudios que utilizan la prevalencia, pero también podrían involucrarse otros factores complejos, como la etnicidad, la contaminación ambiental, los hábitos dietéticos, el estilo de vida sedentario, el uso de antibióticos, la exposición a químicos, la marginación y las condiciones geográficas, entre otros.

Con respecto a las incidencias por sexo, al menos para la RA y el asma, los resultados de los autores se asemejan al patrón bien conocido en el que la incidencia es mayor entre los niños durante la infancia, pero cambia en la adolescencia, y luego las mujeres son más afectadas que los hombres y continúan así durante el resto de la vida. Los autores  encontraron que la DA, en cambio, no presentó una frecuencia mayor en hombres durante la infancia (Tabla 2). Este comportamiento contrastante de la DA con respecto al asma y la RA también se describió por algunos estudios de cohorte. Por ejemplo, Gough y colaboradores mostraron una mayor prevalencia de DA en mujeres durante la infancia y hasta los 20 años de edad, mientras que el asma y la RA mostraron el bien conocido predominio masculino durante este período. Del mismo modo, Burr y colaboradores encontraron una mayor prevalencia de DA en mujeres de 7-23 años, en comparación con los hombres, y el seguimiento de la cohorte realizado por Ziyab y colaboradores mostró que, al igual que los resultados de los autores, había una prevalencia similar de DA en ambos sexos hasta los 10 años de edad, con un claro predominio femenino desde los 10 a los 18 años. Mohrenschlager y colaboradores encontraron un ligero predominio femenino en la prevalencia de la DA entre los niños de 5-7 años, que se explicó por un pH elevado de la superficie de la piel y una hidratación disminuida de la capa córnea en las niñas, en comparación con los niños. Aunque la mayor frecuencia femenina de enfermedades atópicas en la edad adulta se considera en general relacionada con cambios en las hormonas sexuales, esta afirmación se basa de modo principal en estudios in vitro y en modelos animales, y no se desmostró de manera concluyente en el entorno clínico. En este contexto, un estudio ecológico reciente encontró que la relación H:M en la incidencia de asma durante la edad adulta no fue paralela a los cambios hormonales, y que factores como la densidad de población y las infecciones agudas de las vías respiratorias, entre otros, también podrían involucrarse. La falta de un papel importante de la influencia hormonal se observa de forma clara en la Fig. 1, donde el inicio de la enfermedad atópica es mayor en las mujeres, incluso si se encuentran en grupos de edad posmenopáusicos.

Un aumento epidémico preocupante en la prevalencia de asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica se observó en todo el mundo durante la segunda mitad del siglo XX. Sin embargo, esta tendencia a la alza se hizo mucho menos pronunciada (o incluso cambió a una tendencia descendente en el caso de la RA) en los últimos 20 años. En este análisis de 13 años fue evidente que, después de alcanzar un pico alrededor de 2009-2011, la incidencia anual de asma y DA comenzó a disminuir en todos los grupos de edad, mientras que la incidencia anual de RA parecía mantener una tendencia plana o incluso aumentar en algunos grupos de edad. En los últimos años, una serie de informes de varios países evaluaron las tendencias temporales de las principales enfermedades atópicas mediante el análisis de al menos 3 puntos temporales diferentes. Como se puede ver en la Figura Suplementaria 4, sus resultados están de acuerdo con los de los autores en el sentido de que la frecuencia de estas enfermedades parece disminuir en los últimos años. La causa de la tendencia descendente de las principales enfermedades atópicas, de manera particular el asma, se desconoce en gran medida. Una de las explicaciones más aceptadas de forma amplia para el aumento epidémico de las enfermedades alérgicas es la hipótesis de la higiene, que postula que una menor exposición a microorganismos o sus productos conlleva un sesgo inmunológico hacia la alergia. Se propuso que Streptococcus pyogenes, el agente causal de la fiebre escarlatina, podría involucrarse en la hipótesis de la higiene debido a la fuerte asociación temporal, estacional y y de manera geografica inversa de la fiebre escarlatina y el asma. En este contexto, un aumento inesperado en la incidencia de fiebre escarlatina se documentó bien en varias regiones del mundo desde 2011 en adelante. Tal aumento en la incidencia de fiebre escarlatina de forma probable implica que la tasa de portadores nasofaríngeos asintomáticos de Streptococcus pyogenes en la población general también se incrementó. Así, aunque no se tiene evidencia de que la incidencia de la fiebre escarlatina aumentó en México, puede ser posible que una mayor frecuencia de portadores de Streptococcus pyogenes explique la tendencia descendente del asma (y de la DA) desde 2011 en adelante. Otra explicación se basa en la fuerte relación inversa entre los defectos del tubo neural y el asma, ya demostrada en México y Estados Unidos. Al analizar los datos oficiales de salud sobre las incidencias anuales de asma y espina bífida en México, los autores corroboraron que ambas enfermedades todavía mantenían una fuerte asociación temporal inversa durante el mismo período de tiempo utilizado en el presente estudio (Figura Suplementaria S5). Una posible explicación de esta asociación es que el ácido fólico, que es bien conocido como un preventivo de defectos del tubo neural, podría promover de forma simultánea el desarrollo de asma y/o otras enfermedades atópicas mediante mecanismos epigenéticos como la metilación de histonas.

De manera interesante, la DA mostró algunas diferencias con respecto al asma y la RA. Por ejemplo, la incidencia de DA no mostró la predominancia masculina durante la infancia, como ocurrió con el asma y la RA (Tabla 2), ni tiene la misma asociación ecológica con la altitud observada para el asma y la RA (Fig. 2). Con respecto a esta última asociación, un análisis más detallado de la base de datos de los autores mostró que la incidencia de la RA, pero no la incidencia de la DA, disminuyó de forma progresiva por encima de los 1500 m de altitud (datos no mostrados), similar al comportamiento de la incidencia de asma ya reportado por los autores. Esta asociación entre enfermedades atópicas y altitud merece un análisis más profundo, y los autores lo informarán en una publicación próxima. Los resultados sugieren que aunque las 3 enfermedades comparten un trasfondo atópico que involucra una respuesta inmune inflamatoria tipo 2, la DA puede tener diferentes mecanismos patogénicos subyacentes, un concepto que necesita una investigación adicional. Asimismo, estas diferencias refuerzan la idea de que el árbol traqueobronquial y la nariz forman parte de una “vía aérea común” afectada por el mismo proceso de sensibilización manifestado por el asma y la RA, de manera respectiva.

De manera final, quedó claro que las incidencias de las enfermedades atópicas estudiadas disminuyeron de forma progresiva después de los 80 años, que coincidió con la prevalencia baja ya reportada de enfermedades alérgicas en este grupo de edad. Por lo tanto, las tasas bajas de DA, RA y asma en personas mayores podrían relacionarse con el conocido decremento de las respuestas inmunológicas celulares y humorales con el envejecimiento, aunque no se puede descartar un sesgo de supervivencia.

Las fortalezas del estudio fueron: a) el extenso período analizado (13 años) les permitió a los autores representar con confianza las tendencias recientes de las principales enfermedades atópicas; b) se evaluó una población muy grande que osciló de manera aproximada entre 34.8 (2007) y 50.9 (2019) millones de sujetos asegurados, que comprendió  de manera aproximada 744.000 nuevos casos de DA, RA o asma diagnosticados cada año; c) los autores utilizaron tasas de incidencia en lugar de prevalencia, por lo que se obtuvo una mejor imagen del inicio de la enfermedad; y d) los diagnósticos se establecieron por médicos familiares, lo que evitó los sesgos habituales y la gran sobrestimación de los cuestionarios o encuestas. Por el contrario, como todos los pacientes se atendieron en unidades médicas de primer nivel, que carecen de pruebas cutáneas alérgicas u otros procedimientos, una limitación potencial del estudio fue que no se pudo confirmar la sensibilización alérgica. Por otro lado, aunque es posible que exista cierto grado de incertidumbre en la precisión de los diagnósticos clínicos (en especial el diagnóstico de asma en niños pequeños) o en la captura de códigos CIE-10, los autores consideran que estos serían mínimos ya que en su institución es obligatorio que todos los médicos familiares diagnostiquen estas enfermedades atópicas de acuerdo con las guías de práctica clínica establecidas, y los técnicos encargados de codificar son personal capacitado y especializado en esta tarea.

CONCLUSIONES

En este estudio, se describió el perfil epidemiológico de tres enfermedades importantes involucradas en la marcha atópica (DA, RA y asma) a lo largo de la vida en una población muy grande de un país en desarrollo. Los resultados mostraron que estas enfermedades tienen su mayor incidencia en la infancia y corroboraron que, al menos para el asma y la RA, su incidencia durante la infancia es mayor en los hombres en comparación con las mujeres, con un cambio hacia una predominancia femenina en la edad adulta. Además, los autores encontraron que las incidencias anuales de la RA y el asma comenzaron a disminuir en la mayoría de los grupos de edad de manera aproximada a partir de 2009-2011 en adelante, y que los condados con la mayor incidencia de RA y asma fueron los ubicados a menor altitud geográfica. Debido a que la DA presentó un patrón algo contrastante con respecto a la RA y el asma, es decir, una distribución de edad y sexo diferente y una falta de asociación con la altitud geográfica, es posible que sus mecanismos subyacentes que determinan el trasfondo atópico difieran de los de la RA y el asma.

Becerril-Ángeles M, Vargas MH, Medina-Reyes IS, Rascón-Pacheco RA. Trends (2007-2019) of major atopic diseases throughout the life span in a large Mexican population. World Allergy Organ J. 2023 Jan 9;16(1):100732. doi: 10.1016/j.waojou.2022.100732. 

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC

Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL 

Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor

Dra. Brenda María Curiel Velázquez Residente de primer año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor