Respuesta a la vacunación contra el SARS-CoV-2 en enfermedades inflamatorias inmunomediadas: revisión sistemática y metaanálisis

1. Introducción

La vacunación se convirtió en una estrategia importante para mitigar las tasas y la respuesta adversa de la infección por COVID-19. Varias vacunas aprobadas en diferentes regiones geográficas demostraron ser eficaces para reducir las tasas de infección y la enfermedad grave en estudios aleatorizados. Sin embargo, los estudios aleatorizados iniciales de las vacunas contra el SARS-CoV-2 excluyeron a los pacientes con comorbilidades, incluidas las enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario (EIMSI). Las EIMSI pueden asociarse con una disfunción inmunitaria relacionada con la enfermedad subyacente o el uso de fármacos inmunomoduladores. De forma inicial, hubo preocupaciones con respecto a un posible mayor riesgo de COVID-19 y peores resultados de COVID-19 en las EIMSI, lo que luego se refutó. También se reconoció que ciertos medicamentos tienen un impacto adverso clínico en los resultados de pacientes con EIMSI infectados con COVID-19.

Existe la preocupación que las EIMSI subyacentes o el uso asociado de fármacos modificadores del sistema inmunitario puedan atenuar las respuestas a la vacunación contra el SARS-CoV-2. Tanto las respuestas inmunitarias de anticuerpos como las de células T se consideran relevantes después de la vacunación contra el SARS-Cov-2. El desarrollo de estas respuestas y su persistencia o disminución en el tiempo pueden determinar la necesidad futura de esquemas de dosificación de refuerzo. No está claro si los pacientes con EIMSI (o un subgrupo de ellos) son candidatos para monitorear las respuestas serológicas. Es importante reconocer los subgrupos que de forma probable están en riesgo de respuestas subóptimas con respecto a la enfermedad subyacente, las terapias o el tipo de vacuna. Las respuestas a otras vacunas como la vacuna contra la hepatitis B y la influenza son subóptimas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y EIMSI. Esto es verdadero en especial para los pacientes que toman medicamentos inmunosupresores. Sin embargo, esta información puede no ser aplicable de forma directa a la vacunación contra SARS-CoV-2 debido a las diferencias con respecto a los tipos de virus y vacunas. Las tecnologías basadas en el ARNm y los vectores adenovirales usados en el desarrollo de la vacuna contra el SARS-CoV-2 son nuevas de manera relativa y el impacto de la EIMSI subyacente y los medicamentos inmunomoduladores en las respuestas serológicas es incierto. Los estudios individuales, a excepción de unos pocos, de forma habitual pueden describir las respuestas de un tipo de vacuna (una o dos dosis) en un subconjunto particular de pacientes.

En vista de estas incertidumbres, los autores realizaron una revisión sistemática sobre la eficacia de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes con EIMSI en las diversas plataformas de vacunas. También intentaron aclarar si el uso de medicamentos concomitantes (inmunomoduladores, corticoides, biológicos, moléculas pequeñas, etc.) tuvo un impacto en las respuestas humorales posteriores a la vacunación contra el SARS-CoV-2 en estos pacientes.

2. Métodos

Este metaanálisis se realizó de acuerdo con la guía del grupo Metaanálisis de Estudios Observacionales en Epidemiología (MOOSE).

3. Búsqueda en la base de datos

Realizaron una búsqueda en bases de datos electrónicas con PubMed y Embase desde el inicio hasta el 4 de julio de 2021. Las palabras clave utilizadas para la búsqueda incluyeron enfermedades inflamatorias inmunomediadas, SARS-CoV-2 y vacunación, que se combinaron mediante el operador booleano “Y”. La estrategia de búsqueda detallada se describe en la tabla complementaria 1. Los autores buscaron artículos adicionales en las referencias de los estudios elegibles. También realizaron búsquedas en los artículos en la prensa o antes de los artículos impresos de las principales revistas de gastroenterología o inmunología/reumatología para identificar artículos relevantes (recientes hasta el 21 de julio de 2021). Los servidores de preimpresión medRxiv y bioRxiv también se buscaron por documentos adicionales. Los títulos recuperados de la búsqueda se combinaron y se eliminaron los duplicados. Dos revisores examinaron los artículos en busca de artículos relevantes (AJ, SM). Después de esto, los artículos seleccionados se seleccionaron por búsqueda de texto completo (AJ, SM) y cualquier diferencia se resolvió después de discutirlo con un tercer revisor (VS).

4. Selección de estudios

Se incluyeron todos los artículos que proporcionaron datos relevantes para las preguntas que se planificaron abordar en esta revisión sistemática. Los artículos se incluyeron de forma independiente del formato de publicación, es decir, artículo original, resumen, carta, etc. Se incluyeron estudios que informaron al menos uno de los resultados clave.

1) Tasas de seroconversión después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes con trastornos inflamatorios inmunomediados (EIMSI) subyacentes.

2) Comparación de las tasas de seroconversión de la vacuna en EIMSI cuando se comparaban con los grupos de control.

3) Estudios que informen tasas de seroconversión en pacientes expuestos a medicamentos utilizados en pacientes con EIMSI, por ejemplo, inmunomoduladores, corticoesteroides, moléculas pequeñas y/o productos biológicos.

Se excluyó cualquier estudio que informara sobre una población de pacientes de cinco participantes o menos. También se excluyeron los estudios que sólo proporcionaron los datos de los pacientes que no presentaron seroconversión después de la vacuna sin proporcionar el denominador (pacientes vacunados). También se excluyeron los estudios que sólo proporcionaron títulos de anticuerpos antiespiga, pero no las tasas de seroconversión. Sin embargo, se hizo un esfuerzo para contactar a los autores por correo electrónico para proporcionar datos relevantes.

5. Extracción de datos

Los datos se extrajeron de manera independiente del tipo de vacuna, el número de dosis de vacuna o el momento en que se midió la respuesta después de la vacunación. Dos revisores (AY y SM) extrajeron los datos de los estudios pertinentes y cualquier discrepancia se resolvió mediante discusión con el tercer revisor (VS). Los autores extrajeron los datos, incluidos los detalles de la publicación (autor y ubicación del estudio), la población subyacente (tipo de EIMSI, número de participantes, cualquier control sano, edad, sexo) y el tratamiento actual, incluido el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), hidroxicloroquina, leflunomida, inmunomoduladores (tiopurinas, inhibidores de la calcineurina y metotrexato), corticoesteroides (orales/intravenosos), biológicos (factor de necrosis antitumoral [TNF], antiintegrinas, anti-CD20, etc.) e inhibidores de molécula pequeña. Los autores registraron el número de individuos que se seroconvirtieron con éxito. También se extrajeron las tasas de seroconversión en controles sanos y varias EIMSI cuando estaban disponibles. Para cada uno de los medicamentos, también se registró el número de individuos que recibieron la vacuna y luego se seroconvirtieron con éxito.

6. Resultados

Los autores calcularon las tasas de seroconversión agrupadas después de la vacunación COVID en EIMSI. Las respuestas se calcularon para las tasas de seroconversión después de regímenes de dosis única o de dos dosis de vacuna, de forma respectiva, según el tipo de vacuna. También se calcularon las probabilidades agrupadas de respuesta a la vacuna en las EIMSI en comparación con controles sanos. Se calcularon las tasas de seroconversión agrupadas para la afección en EIMSI específica (por ejemplo, EII, artritis reumatoide [AR], artritis lúpica sistémica [LES], espondiloartropatía y vasculitis). También se calcularon las tasas de respuesta agrupadas a la vacunación contra el COVID en pacientes que tomaban un fármaco/clase de fármaco en particular o combinaciones de fármacos.

Se realizó un análisis agrupado sólo cuando estaban disponibles al menos tres estudios con >5 participantes cada uno para cualquier análisis individual. Los análisis se realizaron por separado para regímenes de vacunas de una o dos dosis, ya que se sabía que las respuestas eran diferentes según el número de dosis. Además, se analizaron vacunas basadas en virus adenoasociados (VAA) y ARNm de forma individual.

7. Análisis de datos

Se utilizó la versión 4.0.1 del programa estadístico R para el análisis y, además del paquete base, se utilizó el paquete meta. Las tasas de seroconversión agrupadas y la relación de probabilidades se calcularon mediante el método de efecto aleatorio con el enfoque de la varianza inversa. Se realizaron transformaciones logit para la tasa de seroconversión individual antes de calcular el resumen combinado. Se realizaron análisis de subgrupos para calcular la seroconversión agrupada en función de la EIMSI subyacente, la exposición al fármaco y la dosis de la vacuna (dosis única frente a dos). Los valores de I2 y p se utilizaron para la evaluación de la heterogeneidad.

8. Calidad metodológica y evaluación del riesgo de sesgo

Dos de los investigadores (SM y AJ) evaluaron de forma independiente la calidad metodológica y el riesgo de sesgo de los estudios con la lista de verificación de evaluación crítica del instituto de Joanna Briggs (JBI). La herramienta JBI para series de casos se utilizó para evaluar los estudios que describían la respuesta a las vacunas sólo en pacientes con EIMSI, sin ningún grupo de control ni ninguna comparación con una cohorte no vacunada, para los criterios de inclusión, medición de la condición, informe de las características de referencia, informe de los resultados y adecuación del análisis estadístico. La herramienta JBI para el control de casos se utilizó para evaluar los estudios que describían la respuesta a las vacunas en pacientes con EIMSI en comparación con un grupo de control para la comparabilidad de los dos grupos, la medición de la exposición, la identificación de factores de confusión, medición de las variables de resultado, duración del periodo de exposición y adecuación del análisis estadístico. Cualquier desacuerdo en la evaluación de la calidad y el riesgo de sesgo se resolvió por mutuo acuerdo de los investigadores en discusión con un tercer revisor (VS).

9. Resultados

La búsqueda en las dos bases de datos arrojó un total de 1975 citas de las cuales 195 eran duplicadas. Se identificaron 10 artículos adicionales por búsqueda de revistas relevantes. De manera final, 35 artículos se sometieron a una revisión de texto completo (figura 1, diagrama de flujo PRISMA). Fuera de esto, se utilizaron datos de 25 estudios para el análisis. La Tabla 1 proporciona los detalles de los estudios incluidos, incluido el sitio del estudio, el número de vacunas en EIMSI, la enfermedad y los medicamentos subyacentes, el número y el tipo de vacuna recibida. La Tabla complementaria 2 enumera las razones para la exclusión de los estudios.

10. Seroconversión después de la vacunación contra el SARS-CoV-2

Para las tasas de seroconversión a una sola dosis de vacuna, se consideraron diez cohortes de ocho estudios para el análisis (dos estudios proporcionaron datos para vacunas basadas en ARNm y AAV) (tabla suplementaria 3). Sin embargo, dado que sólo dos estudios proporcionaron datos para las respuestas relacionadas con AAV, estos se excluyeron del análisis. La tasa de seroconversión combinada después de una dosis única de la vacuna fue 69.3 (IC 95%, 52.4-82.3, I2 = 95%) (figura 2). El alto grado de heterogeneidad en la respuesta a una dosis única de la vacuna de ARNm podría relacionarse con varias razones, incluidas las diferencias en la población inicial (tipo de EIMSI y medicamentos utilizados), la evaluación de la respuesta (definición de seroconversión, kits de laboratorio utilizados y el momento de la evaluación después de la vacunación) (Tabla complementaria 3).

Para la respuesta a dos dosis de vacunación se consideraron 22 cohortes identificadas a partir de 20 estudios. Sin embargo, se excluyeron del análisis 4 cohortes (dos vacunas relacionadas con AAV y dos vacunas inactivadas). De manera final, se incluyeron para el análisis 18 cohortes con una dosis doble de vacuna de ARNm con más de 5 participantes (Tabla complementaria 4). La tasa combinada de seroconversión a dos dosis de la vacuna fue 83.1 (IC 95%, 74.9-89.0, I2 = 37%). El alto grado de heterogeneidad en la respuesta a dos dosis de vacuna de ARNm podría relacionarse con razones similares a las enumeradas de manera anterior para el análisis de dosis única (Tabla complementaria 4).

Para la comparación de las tasas de seroconversión en pacientes con EIMSI frente a controles sanos, 13 cohortes de 12 estudios proporcionaron datos relevantes. Se excluyeron del análisis dos cohortes (inactivadas o relacionadas con AAV) (Tabla complementaria 5). De las 11 cohortes incluidas, las probabilidades agrupadas de seroconversión fueron menores de manera significativa en individuos con EIMSI (0.05, IC de 95%: 0.02-0.13, I2 = 21%) (figura 4). Para este análisis comparativo, todos los estudios incluidos informaron tasas de seroconversión después del régimen de dos dosis de la vacuna de ARNm.

11. Tasas de seroconversión específicas de la enfermedad

Las tasas de seroconversión agrupadas para varios EIMSI fueron: artritis reumatoide en 9.5 (IC 95 %, 65.1-88.9, I2= 85%), lupus eritematoso sistémico en 90.7 (IC 95 %, 85.4-94.2, I2= 0 %), vasculitis en 70.5 (IC 95 %, 52.9-83.5, I2= 51 %), EII en 95.2 (IC 95 %, 92.6-96.9, I2= 0 %) y espondiloartropatía en 95.6 (IC 95 %, 83.4-98.9, I2= 35%), de manera respectiva          (Figura 5). Para este análisis, se excluyeron los estudios que informaron el uso de AAV o vacunas inactivadas o la respuesta a una dosis única de vacuna de ARNm.

12. Impacto de los medicamentos en las tasas de seroconversión

Para una dosis única de vacuna de ARNm, sólo había dos medicamentos que tenían tres estudios disponibles para el análisis de las tasas de seroconversión: inhibidores del TNFalfa (anti-TNF) y metrotexato. Las tasas agrupadas de seroconversión con la vacuna de ARNm de dosis única en anti-TNF y metotrexato fueron 67.4 (IC 95%, 36.8-88.0, I2 = 94%) y 62.2 (IC 95%, 36.9-82.2, I2 = 73%) de forma respectiva (Figura complementaria 1).

Las tasas agrupadas de seroconversión con la vacuna de ARNm de dosis doble con esteroides, micofenolato de mofetilo, metotrexato e hidroxicloroquina fueron 78.2 (IC 95 %, 70.0-84.6, I2= 56%), 70.4 (IC 95%, 61.5-78.0, I2= 0%), 80.3 (IC 95%, 70.5-87.5, I2= 70%) y 89.5 (IC 95%, 84.4-93.1, I2= 0%) de manera respectiva. Para infliximab, la tasa combinada de seroconversión con la vacuna de ARNm de dosis doble fue 89.4 (IC 95 %, 74.7-96.0, I2= 0%). Para los inhibidores de TNF, las tasas agrupadas de seroconversión con la vacuna de ARNm de dosis doble fueron 93.8 (IC 95 %, 90.0-96.2, I2= 30 %), para fármacos anti-CD20: 39.0 (IC 95 %, 30.6-48.0, I2 = 39 %), antiintegrina: 95.1 (IC 95 %, 84.3-98.6, I2= 0 %) y para los inhibidores de JAK: 84.2 (IC 95 %, 72.8-91.4, I2= 13%) de forma respectiva. (Fig. 6). Las probabilidades agrupadas de seroconversión con la monoterapia con un inhibidor del TNF fueron mayores que con la combinación de un inhibidor del TNF y un inmunomodulador [1.61 (IC 95%, 1.08-2.40, I2 = 0%)] (Fig. 7).

13. Otros medicamentos

Los medicamentos anti-IL-17 no parecían afectar de forma negativa las tasas de seroconversión después de una dosis doble de una vacuna ARNm (tabla suplementaria 6). De manera similar, los medicamentos anti-IL-6 tampoco afectaron las tasas de seroconversión después de la dosis doble de la vacuna del COVID 19. La respuesta a belimumab (factor de activación de células B) parecía tener una tasa de respuesta de manera ligera menor. El abatacept (análogo del antígeno de los linfocitos de células T citotóxicas, es decir, CTLA-4) se asoció con una mala respuesta a la vacunación. Los datos de respuesta de ARNm de dosis doble a los pacientes con 5- aminosalicilatos fueron limitados, pero parecían sugerir una buena respuesta. Las tasas de seroconversión en pacientes con leflunomida se afectaron de manera ligera. Las respuestas a la vacunación en pacientes con Ustekinumab no se afectaron.

La tabla complementaria 7 resume la seroconversión esperada después de un régimen de dos dosis de la vacuna de ARNm en los diversos medicamentos utilizados en el tratamiento de las EIMSI.

14. Riesgo de sesgo

La evaluación del riesgo de sesgo se realizó para los estudios incluidos mediante las listas de verificación de evaluación crítica del JBI. Se evaluaron diez estudios mediante la lista de verificación de series de casos y 15 estudios mediante la lista de verificación de casos y controles, cuyos detalles se describen en las tablas complementarias 8 y 9. Dado que la guía de Joanna Briggs sugiere que no se debe usar una puntuación límite para la evaluación de la calidad, los autores tampoco calificaron los estudios.

15. Discusión

Los resultados de la presente revisión sistemática sugieren que las tasas de seroconversión después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes con EIMSI son más bajas que entre los controles sanos. Como era de esperar, las tasas de seroconversión son más altas después de un régimen de dos dosis de vacuna de ARNm en comparación con una sola dosis. Entre los pacientes con EIMSI que recibieron un régimen de dos dosis de vacuna de ARNm, la exposición a terapias anti-CD20 resultó en una tasa de seroconversión mucho más baja en comparación con otros grupos de medicamentos. Entre los medicamentos, dos dosis de la vacuna de ARNm se asociaron con una buena tasa de seroconversión (>90%) en 5-aminosalicilatos, anti-TNF, anti-integrina, anti-IL-6, anti-IL 12/23 y anti-IL-17. Otros medicamentos como corticoesteroides, hidroxicloroquina, metotrexato, inhibidores de la JAK, belimumab, leflunomida y micofenolato de mofetilo se asociaron con tasas de seroconversión más bajas de forma ligera (70-90%). Como era de esperar, las terapias anti-CTLA-4 también se asociaron con tasas bajas de seroconversión. Además, una combinación de productos biológicos e inmunomoduladores (anti-TNF y metotrexato o tiopurinas) provocó una atenuación de la respuesta inmunológica superior a la de la monoterapia con anti-TNF.

El SARS-CoV-2 comparte similitudes con los trastornos autoinmunes en la patogénesis y las respuestas inmunitarias. Hay activación de células inmunitarias tanto innatas como adaptativas. La hemólisis inmunomediada, la disminución del recuento de leucocitos, la tormenta de citocinas, el estado procoagulante y la activación de los macrófagos son similares en ambos. Se detectaron varios autoanticuerpos con la infección por SARS-CoV-2. El mimetismo de antígeno podría tener un papel entre las proteínas virales y las proteínas humanas. El virus perturba la autotolerancia y acentúa las vías inmunitarias por medio del mimetismo molecular con las proteínas del huésped. Se observan enfermedades como la trombocitopenia inmunomediada, el síndrome de antifosfolípidos, el síndrome de Guillain-Barré como consecuencia de la infección por SARS-CoV-2. Esta similitud con las enfermedades autoinmunes también se respalda por el hecho de que algunos medicamentos utilizados para tratar enfermedades autoinmunes tienen efecto contra la infección por SARS-CoV-2.

La presente revisión sistemática destaca la importancia de un régimen de vacunas de ARNm de dos dosis en pacientes con EIMSI. La respuesta a una dosis única de vacunas basadas en ARNm o AAV se atenuó en pacientes con EIMSI. Sin embargo, las tasas de respuesta mejoraron después de la segunda dosis de vacunación. Esto debe considerarse en decisiones políticas en relación con el momento de la segunda dosis de vacunas. Debido a la escasez de vacunas, algunos gobiernos aumentaron el intervalo entre la primera y la segunda dosis de la vacuna. Los datos de los autores sugieren que este enfoque puede no ser apropiado para pacientes con EIMSI subyacentes.

Otro problema es la respuesta atenuada incluso a dosis dobles de vacunación en pacientes que toman ciertos fármacos inmunomoduladores. Los resultados de los autores constituyen un caso sólido para evaluar la seroconversión en pacientes que reciben terapia anti-CD20 o anti-CTLA-4. Sus datos no indican la necesidad de evaluar las respuestas de anticuerpos en pacientes tratados con inhibidores de TNF, antiintegrinas o inhibidores de cinasa JAK. Además, se observaron tasas más bajas de respuesta en pacientes con artritis reumatoide y vasculitis en comparación con LES, EII y espondiloatropatía. No está claro si esto es atribuible a la enfermedad subyacente o a las diferencias en las terapias para estas enfermedades.

La revisión sistemática tiene algunas limitaciones: la heterogeneidad de las terapias individuales y la combinación de terapias en las EIMSI significó que no se pudo determinar con certeza la efectividad comparativa de las vacunas en diferentes EIMSI. Además, hubo heterogeneidad con respecto al tipo de vacuna (VAA, basada en ARNm o inactivada), número de dosis (única o doble) y la definición del tiempo de medición de seroconversión. Los autores intentaron proporcionar estimaciones para dos dosis de vacunación con ARNm para garantizar la homogeneidad, pero es posible que estos resultados no sean aplicables a otras vacunas. De manera final, mientras que la revisión sistemática anota la cuestión de las respuestas serológicas, el impacto de esto en el avance del SARS-COV-2 es incierto, en particular porque hay pocos datos sobre las respuestas de las células T después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes con EIMSI. Es más, no está claro el decaimiento de los anticuerpos y, por lo tanto, la durabilidad de las respuestas. Un trabajo más reciente sugiere que la terapia anti-TNF puede asociarse con títulos más bajos de anticuerpos incluso después de dos dosis de la vacuna COVID-19, y los títulos disminuyen mucho más rápido en comparación con las antiintegrinas.

En conclusión, la presente revisión sistemática demuestra una seroconversión reducida a la vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes con EIMSI. También se identificó el subgrupo de pacientes que pueden requerir una evaluación de la seroconversión después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en vista de un riesgo mayor de falta de respuesta.

Jena A, Mishra S, Deepak P, Kumar-M P, Sharma A, Patel YI, Kennedy NA, Kim AHJ, Sharma V, Sebastian S. Response to SARS-CoV-2 vaccination in immune mediated inflammatory diseases: Systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2022 Jan;21(1):102927. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102927. Epub 2021 Aug 30. 

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor

Dra. Karen Patricia Chávez Jiménez Residente 

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor