1. Introducción
En diciembre de 2019, una nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19) surgió en Wuhan, China, y se propagó de forma rápida, lo que llevó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a declarar una pandemia por primera vez en más de 10 años. COVID-19 es una enfermedad con contagiosidad alta y, a veces, mortal, que causó más de 435 millones de casos hasta la fecha. COVID-19 conduce a una utilización alta de recursos médicos que incluyen pruebas de ácido nucleico, hospitalización y cuidados intensivos. Determinar qué factores clínicos colocan a los pacientes en riesgo alto o bajo de COVID-19 grave es de gran importancia y puede ayudar a la toma de decisiones clínicas.
La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad crónica común y, a menudo, ocurre junto con la enfermedad combinada de las vías respiratorias, con una incidencia de alrededor de 16.7 %. Si la RA actúa como un factor de riesgo independiente para la infección por COVID-19, la gravedad y la hospitalización persiste controversial.La evidencia limitada sugiere que la RA ejerce un efecto protector contra la infección por COVID-19 y puede reducir su gravedad. Por el contrario, un estudio de cohorte nacional en Corea mostró que la RA aumentó la susceptibilidad y la gravedad de COVID-19. También se argumentó que la RA es la susceptibilidad y gravedad de COVID 19. Chhiba et al, reportaron que la RA no se asoció con un mayor riesgo de hospitalización en pacientes con COVID-19.
Como consecuencia de los hallazgos contradictorios del reporte mencionado de forma previa, el objetivo de este estudio fue evaluar si la RA es un factor de riesgo significativo para la infección, la gravedad y la hospitalización por COVID-19. Tal determinación puede indicar el valor de una historia de RA como indicador pronóstico para facilitar la toma de decisiones clínicas.
2. Métodos
2.1. Estrategia de búsqueda y criterios de selección
En este metaanálisis, se buscó en las bases de datos de PubMed, Embase, Cochrane Library y sitios Web de artículos científicos publicados desde el 1 de enero de 2020 hasta el 11 de enero de 2022. La búsqueda electrónica se realizó mediante la siguiente estrategia: (1) “COVID- 19”, O “SARS-CoV-2”, o “enfermedad por coronavirus 2019”; y (2) “rinitis alérgica”, o “rinitis” o “alergia” o “atópica”. Se recuperaron artículos adicionales mediante la selección de la lista de referencias incluidas en el estudio. La búsqueda bibliográfica se limitó a artículos publicados en inglés. Los estudios que investigaron las características epidemiológicas y clínicas de COVID-19 fueron elegibles.
2.2. Criterios de exclusión
Tres revisores (Cong Xu, He Zhao y Yuwan Song) excluyeron estudios que no describieron RA y COVID-19; estudios que no evaluaron las posibles relaciones epidemiológicas entre RA y COVID-19, estudios que exploraron asociaciones entre COVID-19 y enfermedades alérgicas (RA y asma como variable compuesta); y estudios que evaluaron la relación entre COVID 19 y un síntoma de RA (por ejemplo, estornudos). Se excluyeron las cartas, los reportes de casos, los artículos de revisión de la literatura, los artículos en idiomas diferentes al inglés y los artículos que no fueran de texto completo (por ejemplo, editoriales o resúmenes de congresos). Se utilizó EndNote (versión X9.0) para administrar registros y excluir registros duplicados.
2.3. Extracción de datos
Tres revisores (Cong Xu, He Zhao y Yuwan Song) revisaron de forma independiente los títulos y resúmenes de los estudios potenciales. Los conflictos se resolvieron mediante la discusión. Luego, se leyeron de forma independiente los artículos de texto completo para identificar los estudios que cumplieron con los criterios de inclusión y se revisaron de manera cuidadosa las listas de referencias de todos los estudios y revisiones identificados para su inclusión. Para cada estudio, se extrajeron los siguientes datos: el nombre del primer autor; el país en el que se realizó el estudio; el tamaño de la cohorte; los números de participantes en grupos de enfermedades graves y no graves; y los números de participantes en los grupos de enfermedad de pacientes hospitalizados y no hospitalizados.
Tres revisores (Cong Xu, He Zhao y Yuwan Song) evaluaron la calidad de los estudios mediante la escala de Newcastle-Ottawa (NOS). Una puntuación total de ≥7 indicó un estudio de calidad alta, mientras que una puntuación total de <7 se consideró un estudio de calidad baja. Cinco factores (riesgo de sesgo, imprecisión, inconsistencia, falta de direccionalidad y sesgo de publicación) pueden causar una calificación de la calidad de la evidencia.
Se realizó un metaanálisis sobre la tasa de prevalencia de la rinitis alérgica en pacientes con COVID-19 y se calculó la tasa de prevalencia combinada con un intervalo de confianza (IC) de 95 %. Se utilizó la razón de momios (OR) para describir la relación entre el número de pacientes críticos e internados con COVID-19 (variable dependiente) y el antecedente de RA (variable independiente). Debido a la heterogeneidad dentro y entre los estudios, se utilizó un modelo de efectos aleatorios para estimar la prevalencia de RA y se calcularon las OR agrupadas por medio de datos de Stata y la herramienta de análisis de herramientas Review Manager (versión 5.3). Se utilizó el modelo de efectos aleatorios para estimar el efecto medio y su precisión, ya que proporciona una estimación conservadora del IC de 95 %. Se utilizaron diagramas de bosque para representar los datos y se probó la heterogeneidad entre estudios con la estadística I2 y valores I2 >50 % para indicar una heterogeneidad significativa. Se definió COVID-19 grave como casos que requieren ventilación mecánica, soporte vital, que requieren ingreso en la unidad de cuidados intensivos o que terminan en muerte. Se utilizaron gráficos en embudo para evaluar el sesgo de publicación.
3. Resultados
La búsqueda inicial arrojó 2178 artículos con relevancia potencial, de los cuales 1110 estaban duplicados, 87 fueron revisiones, 297 experimentos con animales y siete metaanálisis se excluyeron en la primera selección de títulos y resúmenes. Un total de 666 artículos se excluyeron después de la selección de títulos y resúmenes. Dieciséis trabajos cumplieron los criterios de inclusión. Después de una revisión más cuidadosa del texto completo, se excluyeron siete artículos adicionales por tener datos incompletos. En consecuencia, se incluyeron nueve estudios (Figura 1).
Los nueve estudios incluyeron un total de 294 622 pacientes. Dos estudios eran de EE. UU., dos de China, uno de Turquía, uno de Gran Bretaña, uno de Irán y uno de Corea del Sur. Los controles fueron pacientes sin RA. En cuanto al diseño del estudio, dos artículos (Jianjun Ren y Amirhossein Darabi) fueron estudios de cohortes prospectivas y los demás estudios observacionales retrospectivos (Tabla 1). Dos (22.2 %) artículos tenían cada uno puntuaciones totales de NOS de 6, 8 y 9 y tres (33.3 %) artículos tenían una puntuación de 7 (Tabla 2). Además, estos estudios excluyeron los efectos de comorbilidades, en especial respiratorias.
3.1. Prevalencia de rinitis alérgica en casos confirmados de COVID-19
3.2. Gravedad de la enfermedad y tasas de hospitalización entre pacientes con COVID-19 con y sin RA
Los casos de COVID-19 se clasificaron como graves o no graves en sólo cuatro de los nueve estudios. Los reportes de cuatro estudios en los que participaron 2484 pacientes con RA contenían datos de COVID-19. Sólo tres de los nueve artículos (con 1,906 pacientes con RA) detallaron el número de pacientes hospitalizados). El metaanálisis mostró que los pacientes con RA tienen un riesgo más bajo de COVID-19 grave que los pacientes con COVID-19 sin RA (razón de momios [OR] = 0.79, IC de 95 %, 0.52-1.18, P = 0.25), que tuvo menor heterogeneidad (I2 = 53 %; P = 0.1) (Figuras 4 y 5). Además, los pacientes hospitalizados por COVID-19 tuvieron 0.23 veces menos probabilidades de tener RA comórbida (OR = 0.23, IC 95 %, 0.02-2.67, P = 0.24) (Figuras 6 y 7). Hubo un grado alto de heterogeneidad (I2= 99 %; P < 0.00001).
4. Discusión
El análisis combinado de los estudios publicados hasta la fecha indica que la RA se considera una comorbilidad asociada con la reducción de la gravedad y las tasas de hospitalización de los pacientes con COVID-19.
La expresión en la cavidad nasal de ACE2 es abundante en pacientes con COVID-19 y actúa como el receptor celular que el síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) usa para ingresar a las células huésped. Además, la diseminación del SARS-CoV-2 también depende de la serina proteasa celular TMPRSS2, que también es esencial para la transmisión de varios virus con relevancia clínica que incluyen otros beta-coronavirus y el virus de la influenza A.
Kimura et al demostraron que hay una elevación de TMPRSS2 en las células epiteliales nasales y de las vías respiratorias de los pacientes con RA, lo que sugiere que los pacientes con RA son más susceptibles a la infección. Hoffmann et al mostraron que la entrada de SARS-CoV-2 en la célula huésped puede bloquearse de forma parcial mediante un inhibidor probado de manera clínica de TMPRSS2, que es empleado por SARS-CoV-2 para el cebado de la proteína S. Sin embargo, según el reporte, ACE2 desempeña un papel fundamental en el desarrollo de COVID-19 y la consiguiente lesión pulmonar. Algunos estudios de casos identificaron factores de riesgo de enfermedades graves, como la edad, el género, la hipertensión y la diabetes, que pueden reducir la expresión de ACE2 in vivo. Las células epiteliales nasales de los participantes con RA muestran una expresión más baja de ACE2 que los individuos sanos. Los alérgenos de los gatos pueden reducir de forma significativa la expresión de ACE2mRNA en muestras de cepillado nasal de pacientes adultos con RA causada por hipersensibilidad a los gatos. La expresión del gen ACE2 disminuyó en las células epiteliales nasales y bronquiales de los pacientes con RA, lo que reduce la susceptibilidad a la infección. En conjunto, los resultados de estos estudios pueden proporcionar una explicación fisiológica convincente del hallazgo de que la rinitis alérgica es un factor protector en pacientes con COVID-19.
Algunos estudios sugieren que los medicamentos para RA protegen contra el desarrollo de COVID-19 grave y que los pacientes que toman estos medicamentos no son más propensos a la infección por SARS-CoV-2. Ésta puede ser una de las razones por las que los pacientes con RA y COVID-19 tienen síntomas más leves de neumonía.
Los antagonistas de los receptores de histamina H1 (receptor H1) tienen efectos inmediatos sobre los estornudos y la congestión nasal, que se utilizan de forma amplia en el tratamiento de la RA. De forma reciente, muchos estudios demuestran que los antagonistas de los receptores H1 tienen actividad antiviral directa contra el SARS-CoV-2 al interferir con los primeros pasos de la replicación viral o al unirse a ACE2. Los pacientes que tomaban estos medicamentos tenían un riesgo menor de modo significativo de infección por SARS-CoV-2. Además, el tratamiento con antagonistas de los receptores H1 y azitromicina previno el deterioro de la inflamación pulmonar en pacientes de edad avanzada con infección por SARS CoV-2.
El montelukast, un antagonista del receptor de cisteinil leucotrieno 1, puede actuar como agente antiviral al modular la inmunidad innata y adaptativa. Reduce la secreción de moco de las glándulas respiratorias, afecta la activación y diferenciación de los linfocitos y bloquea la expresión de proteínas inflamatorias en el pulmón al inhibir las citocinas T-cooperadoras tipo 2 [interleucina (IL)-4, IL-5 y IL-13], de forma especial en eosinófilos.
La levocetirizina, un antihistamínico de tercera generación, y el montelukast exhiben una notable actividad antiinflamatoria sinérgica en un espectro de proteínas de transmisión de señales, moléculas de adhesión celular y cantidad y migración de leucocitos, eosinófilos y neutrófilos, lo que puede prevenir la progresión de la enfermedad de leve a moderada a grave y reducir tanto la morbilidad como la mortalidad.
Los inhibidores de citocinas Th2 reducen los síntomas de la RA al inhibir la producción de citocinas Th2, que son de importancia crítica en la patogenia de la RA. Poddighe y Kovzel consideraron que los pacientes con COVID-19 que tomaban dichos agentes (omalizumab, productos biológicos anti-IL-5 y dupilumab) tenían síntomas más leves o incluso ninguno. Este hallazgo se respaldó sólo por reportes de casos y series; se necesitan más estudios, incluidos aquellos con diseños de casos y controles.
Al igual que con cualquier metaanálisis, este estudio es susceptible a las limitaciones de los estudios originales, que pueden incluir sesgo de diseño, sesgo de selección y factores residuales de confusión. Debido a estas limitaciones, es casi imposible determinar si hubo otras comorbilidades además de la rinitis alérgica en los pacientes con COVID-19. La edad avanzada, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes se asocian con una mayor gravedad de COVID-19.
En una revisión sistemática de los nueve artículos, se encontró que sólo cinco tenían una comparación positiva de los resultados entre pacientes con RA y sin RA. Los resultados de este metaanálisis fueron heterogéneos en cuanto al análisis de sensibilidad, y un análisis detallado de diagramas de bosque mostró que ninguno de los estudios incluidos reportó diferencias significativas de forma estadística entre los dos grupos.
5. Conclusiones
Los resultados sugieren que la incidencia, la gravedad y el riesgo de hospitalización de COVID-19 se reducen en pacientes con RA. Estos hallazgos sugieren de forma fuerte que la RA puede considerarse un factor protector y un indicador de pronóstico en pacientes con COVID-19. Esta asociación puede mejorar la comprensión de la patogénesis de COVID-19 y proporcionar un indicador novedoso para el apoyo a la decisión clínica. Se necesitan estudios más amplios para confirmar estos hallazgos.
Xu C, Zhao H, Song Y, Zhou J, Wu T, Qiu J, Wang J, Song X, Sun Y. The Association between Allergic Rhinitis and COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Clin Pract. 2022 Sep 28;2022:6510332. doi: 10.1155/2022/6510332.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Cindy E. De Lira Quezada Profesor
Dr. José Carlos Rodríguez Román Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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