La urticaria crónica (UC), que incluye urticaria crónica espontánea (UCE) y urticaria crónica inducible (UCInd), es una enfermedad estimulada por las células cebadas (CC), caracterizada por ronchas pruriginosa recurrentes y picazón, angioedema o ambos durante más de 6 semanas. La prevalencia de UC se estima en 0.5 % a 5 %, con una incidencia anual de 1.4 %. Más de 5 millones de pacientes en Europa y más de 3 millones en los Estados Unidos sufren de UC. Los síntomas de la UCE ocurren de forma espontánea, mientras que los desencadenantes específicos causan UCInd, como el ejercicio inductor del sudor en la urticaria colinérgica (UCol) y acariciar, frotar o rascarse la piel en el dermografismo sintomático (DS). La UC puede afectar de modo grave la calidad de vida, como el sueño, las actividades diarias, la vida escolar y/o laboral y las interacciones sociales.
El objetivo del tratamiento de la UC es lograr un control completo y una calidad normal de vida. Las guías actuales recomiendan la terapia de primera línea con antihistamínicos H1 orales no sedantes. Sin embargo, más de 50 % de los pacientes continúan con síntomas a pesar del tratamiento diario. En los casos refractarios, la dosificación de los antihistamínicos puede aumentarse hasta 4 X la dosis estándar (es decir, la terapia de segunda línea), pero una proporción de los casos permanece controlada de forma insuficiente.
El omalizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IgE, es el único agente aprobado para el tratamiento de pacientes con UCE resistente a los antihistamínicos. Sin embargo, a pesar de proporcionar alivio sintomático en algunos pacientes con UCE, muchos no responden o se vuelven refractarios al tratamiento. En la actualidad no hay terapias aprobadas para UCInd más allá de los antihistamínicos orales, que a menudo se administran en dosis mucho más altas de lo indicado. Existe una necesidad de nuevas terapias dirigidas para los pacientes con UCE y UCInd.La lectina similar a la inmunoglobulina fijadora de ácido siálico (Siglec)-8 es un receptor inhibidor que se expresa de manera selectiva en las CC y los eosinófilos y, en menor grado, en los basófilos. Se demostró que la participación de Siglec-8 por anticuerpos inhibe la activación de las CC e induce apoptosis en los eosinófilos. En consecuencia, existe un nuevo interés en las terapias dirigidas a Siglec-8 para las enfermedades impulsadas por CC y eosinófilos como la UC.
El lirentelimab (AK002), un medicamento en investigación, primero en su clase, es un mAb IgG1 humanizado, no fucosilado contra Siglec-8. Los estudios preclínicos demostraron que el lirentelimab es muy selectivo para Siglec-8 y suprime la actividad de las CC en las vías inflamatorias. Además, el lirentelimab agota de manera rápida los eosinófilos por medio de la inducción directa de la apoptosis y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediante el reclutamiento de células NK. Dada su amplia inhibición de la actividad de las CC, el lirentelimab tiene potencial para la actividad terapéutica en todos los pacientes con UC, incluidos aquellos que son refractarios a otras terapias de UC. El lirentelimab se evaluó en un ensayo fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con gastritis y duodenitis eosinofílicas, así como en varios estudios clínicos abiertos en conjuntivitis alérgica grave y crónica (ClinicalTrials.gov NCT03379311) y mastocitosis sistémica indolente (Clinical Trials.gov NCT02808793).
Aquí, se reportan los resultados de un estudio abierto fase 2a diseñado para evaluar los efectos del lirentelimab en el control de los síntomas en pacientes con UC, como UCE, UCInd y DS.
MÉTODOS
Diseño y supervisión del ensayo
Éste fue un estudio abierto fase 2a de lirentelimab en pacientes con UC de centros en los Estados Unidos y Alemania (ClinicalTrials.gov no. NCT03436797). El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki, todas las leyes y reglamentos aplicables y las Guías de Buenas Prácticas Clínicas. Los comités de ética y las juntas de revisión institucional aprobaron el protocolo de investigación. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de ingresar. El ensayo se diseñó por Allakos (el patrocinador comercial), los investigadores recopilaron los datos y el patrocinador comercial analizó los datos. Los autores académicos tuvieron acceso a los datos. El primer borrador del manuscrito se preparó por un escritor médico profesional, con dirección y contenido impulsados por el primer autor. El manuscrito se revisó y aprobó por todos los autores. Los autores dan fe de la integridad y la exactitud de los datos y de la fidelidad del ensayo al protocolo. Todos los investigadores tenían acuerdos de confidencialidad con el patrocinador comercial.
Participación del paciente y del público
Los pacientes y el público no participaron en el diseño y la realización del estudio.
Pacientes
Los pacientes elegibles tenían entre 18 y 85 años, pesaban menos de 125 kg, con un diagnóstico de UC durante 3 o más meses que no estaba controlada (puntuación de la prueba de control de urticaria [UCT] <12) en el momento de la inscripción y refractaria al tratamiento antihistamínico según la evaluación del investigador. Los pacientes se consideraron refractarios si se les administró una dosis superior a la dosis marcada de antihistamínico H1 (hasta 4X dosis marcada) sin respuesta definida al tratamiento. Los pacientes se excluyeron si tenían urticaria aguda, detección positiva de quistes y prueba de parásitos al inicio (es decir, dentro de las 48 horas de la primera dosis), o de recibir tratamiento para el parásito helmíntico dentro de los 6 meses posteriores a la detección. Los pacientes también se excluyeron si habían recibido terapia inmunosupresora o en curso dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias de inmunosupresor antes del inicio (lo que fuera más largo); omalizumab en los últimos 2 meses; terapia con inmunoglobulina intravenosa o subcutánea, plasmaféresis o vacunas inactivas o vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio; doxepina dentro de los 14 días antes del inicio del estudio; antihistamínico H2 dentro de los 7 días anteriores al inicio; antagonistas de leucotrienos dentro de los 7 días anteriores a la inscripción; o corticoesteroides sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
Los pacientes se inscribieron en 4 cohortes de acuerdo con el subtipo de UC: (1) UCE sin omalizumab; (2) UCE refractaria a omalizumab (definida por una respuesta inadecuada a omalizumab, evaluada por el investigador); (3) UCol; y (4) DS.
Procedimientos del estudio
Los pacientes recibieron hasta 6 dosis de lirentelimab (ver Fig. E1 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). La dosis 1 se administró como una infusión intravenosa de 0.3 mg/kg durante un tiempo aproximado de 4 horas el día 1. Si se toleraba bien, la dosis se aumentó a 1 mg/kg en los días 29 y 57 (62 días) para las dosis 2 y 3. Para las dosis de 4 a 6, si la puntuación de la UCT fue inferior a 12, la dosis se aumentó a 3 mg/kg en los días 85, 113 y 141. Si la puntuación de la UCT fue de 12 o más y el paciente tuvo una mejoría adecuada de los síntomas según el juicio del investigador/monitor médico, el paciente continuó con la dosis de 1 mg/kg.
Una hora antes de las dosis 1 y 2, los pacientes recibieron dosis orales previas al tratamiento de acetaminofen/paracetamol (1000 mg) y cetirizina (10 mg). Los pacientes también recibieron una dosis estándar de antihistamínico H1 de segunda generación una vez al día o hasta 4 x al día a pedido, con la dosis y el régimen establecidos durante el cribado. En caso de resolución de los síntomas durante el estudio, el régimen de antihistamínicos se mantuvo durante todo el estudio. Se permitió el tratamiento de rescate con aumento de la dosis de antihistamínico de segunda generación.
Puntos finales
El punto final primario de eficacia fue el cambio en la puntuación de la UCT desde el inicio hasta la semana 22.
Las evaluaciones de seguridad incluyeron exámenes físicos, evaluaciones de laboratorio, signos vitales, electrocardiograma, análisis de orina, seguridad y reportes de eventos adversos (EA) (línea basal y semanas 4, 8, 12, 16, 20, 22, 24 y 28).
Los criterios de valoración incluyeron la proporción de pacientes con respuesta completa (RC), respuesta clínica significativa (RCS) y control de la enfermedad basado en la puntuación de la UCT en las semanas 4, 8, 12, 16, 20, 22, 24 y 28, con una diferencia mínima clínica importante de 3 puntos. La RC se definió como la puntuación de la UCT de 12 o más y el aumento desde el inicio de 3 o más puntos, la RCS como aumento de la puntuación UCT de 3 o más puntos, y el control de la enfermedad como puntuación de la UCT de 12 puntos o más. Se agregaron definiciones de respuesta parcial (puntaje total <12 y aumento de ≥3 desde el inicio) y ninguna respuesta (puntaje total <12 y aumento de <3 desde el inicio). Los pacientes con UCE también se evaluaron para el cambio desde el inicio en la actividad de la enfermedad por el promedio semanal de la Puntuación de Actividad de la Urticaria (UAS7) en las semanas 4, 8, 12, 16, 20, 22, 24 y 28. Se evaluó la UAS7 colinérgica (Chol- UAS7) en pacientes con UCol.
La UCT es un cuestionario simple validado de 4 ítems que pide a los pacientes que califiquen de manera retrospectiva, en una escala de 0 a 4, el impacto de los síntomas de la urticaria en la morbilidad, la calidad de vida y la calidad del tratamiento durante las 4 semanas anteriores. Las puntuaciones más altas de la UCT representan un mejor control de la enfermedad (puntuación de UCT de 0 = el peor control posible de la enfermedad; puntuación UCT 16 = control completo de la enfermedad). La UCT se puede utilizar para UCE y UCInd.
La UAS7 es un resultado validado reportado por el paciente que registra la intensidad del prurito (puntuación semanal de gravedad de la picazón) y el número de ronchas (puntuación semanal de gravedad de la urticaria); el rango de puntuación semanal es de 0 a 21. Las puntuaciones totales de UAS7 varían de 0 a 42, donde las puntuaciones más bajas representan menos síntomas (UAS7 0 = sin picazón ni ronchas; UAS7 42 = picazón máxima y ronchas). Es el criterio para medir la actividad de la enfermedad en pacientes con UCE, pero no se puede utilizar para la UCInd. Los puntos finales explorados preespecificados se enumeran en la Tabla E1 en línea de este artículo en www.jacionline.org y se describen con más detalle en la sección Métodos de este artículo y en línea en www.jacionline.org.
Estadística
La población de análisis de seguridad consistió en todos los pacientes inscritos que recibieron la primera dosis del fármaco del estudio. La población de intención de tratar modificada (MITT) incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio y tienen al menos 1 evaluación de UCT. Los criterios de valoración primarios y secundarios de la eficacia se evaluaron en la población MITT. Los datos faltantes se manejaron con el método de la última observación considerada, lo que significa que para las evaluaciones semanales que no estaban disponibles, la última medida semanal no faltante se imputará en su lugar.
El tamaño de la muestra se determinó en los estudios de prueba de concepto de fase temprana. Cuando procedió, se proporcionaron estadísticas resumidas.
RESULTADOS
Características demográficas y del paciente
De enero a noviembre de 2018, un total de 47 pacientes se inscribieron en 4 centros en los Estados Unidos y Alemania (ver Fig. E2 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). Cuarenta y cinco (96 %) pacientes se evaluaron para determinar su eficacia como población MITT (13 UCE sin omalizumab, 11 UCE refractaria a omalizumab, 11 UCol y 10 DS). Dos pacientes se excluyeron de MITT por no tener datos posbasales de eficacia. Treinta y seis pacientes (77 %) recibieron 6 dosis de tratamiento; hubo 4 pacientes que interrumpieron debido a un EA y 5 se retiraron por otras razones.
Las características de los pacientes se presentan en la Tabla I. Las diferencias notables en las características de los pacientes son; la edad, el sexo y la actividad basal de la enfermedad. La media de UAS7 fue mayor en la cohorte de UCE refractaria a omalizumab que en la cohorte de UCE sin omalizumab. La experiencia previa de tratamiento con omalizumab en el grupo de UCE refractaria a omalizumab fue hasta un promedio de dosis de 600 mg durante una duración media de 10 meses.
Eficacia
Los pacientes de todas las cohortes experimentaron mejoras en la puntuación de la UCT, el criterio de valoración primario, con aumentos medios desde el inicio de 11.1 (IC de 95%, 8.6-13.5), 4.8 (IC de 95%, 0.1-9.5), 6.5 (IC de 95%, 2.3-10.6) y 3.4 (IC de 95%, 0.5-6.3) en las cohortes de UCE sin omalizumab, UCE refractaria a omalizumab, UCol y DS, de manera respectiva (Tabla II). Hubo 4 pacientes en la cohorte de UCE refractaria a omalizumab que no completaron las 6 dosis (recibieron 2-5 dosis cada uno), mientras que todos los pacientes con UCE sin omalizumab recibieron las 6 dosis. Para determinar si el análisis de eficacia se afectó, se determinó el aumento medio de la puntuación de UCT en pacientes refractarios a omalizumab que completaron las 6 dosis (8.3; IC de 95%, 2.5-14.0).
Entre los pacientes con UCE, 92% (IC de 95%, 64%-100%) sin omalizumab y 36% (IC de 95%, 11%-69%) refractarios a omalizumab tenían respuesta completa en la semana 22 (Tabla II). Las tasas de respuestas completas para los pacientes con UCol y DS fueron 82% (IC de 95%, 48%-98%) y 40% (IC de 95%, 12%-74%), de manera respectiva. En la semana 22, la respuesta clínica significativa ocurrió en la mayoría de los pacientes de cada cohorte (UCE sin omalizumab 92%, IC de 95%, 64% - 100%; UCE refractaria a omalizumab 55%, IC de 95%, 23%-83%; UCol 82%, IC de 95%, 48%-98%; y DS 70%, IC de 95%, 35%-93%). En pacientes refractarios a omalizumab que completaron todas las dosis de tratamiento, 86% (IC de 95%, 42%-100%) tenía respuesta clínica significativa.
En pacientes sin omalizumab y con UCE refractaria a omalizumab, la media de UAS7 disminuyó con el tiempo, con un cambio medio de -13.9 (IC de 95%, -19.5 a -8.4) y -14.0 (IC de 95%, -21.0 a -7.0) desde el inicio en la semana 22, de manera respectiva (Fig. 1, A). Entre los pacientes con omalizumab con UAS7 basal de 16 o superior, el cambio medio en la semana 22 fue de -19.6 (IC de 95%, -33.8 a -5.3; Figura 1, B). En pacientes refractarios a omalizumab que completaron 6 dosis de lirentelimab, el cambio medio de UAS7 desde el inicio fue de -17.2 (IC de 95%, -28.0 a -6.3; Figura 1, C). En todos los subgrupos analizados, UAS7 mejoró de manera gradual con el tiempo, y mostró efectos sostenidos en la semana 22, antes de empeorar en las semanas 24 y 28 (Fig. 1, D). Las puntuaciones semanales de gravedad de la urticaria y la picazón reflejaron las de UAS7; 10 de 13 (77%; IC de 95%, 46%-95%) y 7 de 13 (54%; IC de 95%, 25%-81%) pacientes con UCE sin omalizumab lograron una resolución completa de los síntomas (puntuación semanal de gravedad de la urticaria = 0, puntuación semanal de gravedad de la picazón = 0), de manera respectiva; 1 (9%; IC de 95%, 0%-41%) paciente con UCE refractaria a omalizumab logró ambos.
En la semana 22, 54% de los pacientes con UCE sin omalizumab cumplieron los criterios de respuesta completa (RC) del cuestionario UAS7, mientras que un 23% adicional logró una respuesta clínica significativa (RCS) (Fig. 1, E). El nueve por ciento de los pacientes con UCE refractaria a omalizumab lograron RC, mientras que un 36% adicional logró RCS. Entre los pacientes con UCE refractaria a omalizumab que recibieron las 6 dosis, 86% (6 de 7) logró una reducción de UAS7 de 10 puntos o más en la semana 22 desde el inicio. UAS7 6 o menos se alcanzó por 62% y 29% de los pacientes sin omalizumab y UCE refractaria a omalizumab, de manera respectiva.
En la cohorte UCol, el cambio medio en el inicio de CholUAS7 fue -20.7 (IC de 95%, -40.0 a -1.5) en la semana 22 (ver Fig. E3, A, en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). CholUAS7 disminuyó con el tiempo, alcanzó el nadir en la semana 8 y se mantuvo baja hasta el final del estudio (Fig. E3, B). En la semana 22, 36% de los pacientes resolvieron todos los picores o ronchas (CholUAS7 = 0) y 45% alcanzó la RC (Fig. E3, C). En pacientes con UCol evaluados por la prueba de ejercicio de ergometría controlada por pulso, todos (7 de 7) tuvieron respuestas negativas según las pautas de consenso de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI). A lo largo del período de la prueba, 3 nunca desarrollaron ronchas, 2 tuvieron una gravedad reducida y 2 retrasaron el tiempo hasta la aparición de los síntomas (Tabla III).
Entre los pacientes con DS, 60% (6 de 10) logró una resolución completa de la picazón y 40% (4 de 10) la resolución completa de la roncha por FricTest (ver Tabla E2 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). Los umbrales de activación disminuyeron en promedio en un 64% para la picazón y un 45% para las ronchas.
Evaluación global y uso de medicamentos
La gravedad de los síntomas disminuyó en todas las cohortes al final del tratamiento, según los médicos (-84%, -54%, -33% y -57% para UCE sin omalizumab, UCE refractaria a omalizumab, UCol y DS, de manera respectiva) y los pacientes (-81%, -48%, -30% y -39%, de manera respectiva; Cuadro IV). Por la evaluación del paciente, 6 de 13 pacientes con UCE sin omalizumab y 4 de 11 pacientes con UCol estaban libres de síntomas en la semana 22. Los 13 pacientes con UCE sin omalizumab tuvieron síntomas reducidos en comparación con el valor basal. Entre otras cohortes, 5 de 11 pacientes con UCE refractaria a omalizumab reportaron mejoría general y 6 de 11 pacientes con UCol reportaron puntuaciones de gravedad inferiores a 10 en la semana 22. Se observaron mejoras generales en 10 de 10 pacientes con DS según la evaluación global del paciente.
El uso de medicación de rescate se mantuvo o redujo al final del tratamiento en comparación con el valor inicial. Sólo 1 paciente refractario a omalizumab requirió medicación de rescate en la semana 5 y la semana 8 (consulte la Tabla E3 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org).
Farmacodinamia
Los recuentos de eosinófilos disminuyeron desde el inicio de la primera dosis de lirentelimab en todas las cohortes (Fig. 2) y permanecieron suprimidos durante todo el período de tratamiento y 4 semanas o más después de la última dosis.
Seguridad
Los eventos adversos (EA) más comunes fueron las reacciones relacionadas con la infusión del medicamento (43%), nasofaringitis (21%) y cefalea (19%) (Tabla V). Las reacciones relacionadas con la infusión fueron leves (grado 1, n = 15) a moderadas (grado 2, n = 5) e incluyeron enrojecimiento, sensación de calor, cefalea, náuseas o mareos. La tasa de reacción relacionada con la primera infusión fue 36%, la cual disminuyó a 6% en las perfusiones posteriores. Se produjo EA grave en 4 pacientes (2 UCE sin omalizumab, 1 UCE resistente a omalizumab y 1 DS); ninguno se consideró relacionado con el tratamiento.
DISCUSIÓN
El tratamiento con lirentelimab en pacientes con UCE (sin omalizumab y refractaria a omalizumab) y pacientes con UCI (UCol y DS) condujo a un mejor control de la enfermedad según lo evaluado por los aumentos en la puntuación de UCT durante el período de tratamiento. Además, el tratamiento con lirentelimab condujo a una mejora de los signos y síntomas según lo evaluado por la puntuación individual de gravedad de la urticaria y la puntuación de gravedad de la picazón, así como la UAS7 compuesta para pacientes con UCE sin omalizumab y UCE refractaria a omalizumab, y la CholUAS7 para pacientes con UCol. Las medidas objetivas de las ronchas inducibles y la gravedad de la picazón demostraron mejores resultados del fricTest y las pruebas de ejercicio de ergometría controlada por pulso en las cohortes UCol y DS. Las mejoras en el control de la enfermedad y la actividad fueron paralelas a la evaluación global por parte de pacientes y médicos, incluidos muchos pacientes sin síntomas al final del estudio. El lirentelimab fue bien tolerado en general. No hubo EA graves relacionados con el medicamento.
Las limitaciones de este estudio son las inherentes a un tamaño modesto de muestra y un ensayo abierto (es decir, la falta de brazo de comparación). Sin embargo, incluso con el número pequeño de pacientes, el impacto del lirentelimab en la actividad de la enfermedad y el control de los síntomas fue consistente en todas las cohortes y mayor de forma sustancial que lo que puede considerarse un efecto placebo. Además, el repunte de los síntomas al suspender el tratamiento (como se ve en la Fig. 1, D) es indicativo del efecto del tratamiento. En conjunto, estos datos indican que lirentelimab podría ser útil para el tratamiento de diferentes formas de UC.
La eficacia preliminar de la actividad de lirentelimab en pacientes con UCE de omalizumab justifica estudios adicionales. En 2 ensayos ASTERIA fase 3 de omalizumab en urticarias crónicas o espontáneas resistentes a los antihistamínicos, las RC UAS7 en la semana 12 se lograron en un 15% a 22% y de 35.8% a 44.3% de los pacientes con dosis de omalizumab de 150 mg o 300 mg, de manera respectiva. UAS7 6 o inferior se logró en 40% a 42.7% y 51.9% a 65.8% de los pacientes con omalizumab en cada dosis, de manera respectiva. En un estudio temprano de prueba de concepto de omalizumab, se reportó RC en 7 de 12 pacientes; además, un estudio fase 3 de pacientes con omalizumab de dosis única (300 mg) que no respondían a los antihistamínicos H2 y/o antagonistas de leucotrienos además de los antagonistas de los receptores H1 también mostró mejoras significativas en comparación con placebo. En un estudio de determinación de la dosis de ligelizumab (anti-IgE) en pacientes con UCE, se observó una respuesta en la semana 20 en 39%, 40% y 31% de los pacientes tratados con 72 mg de ligelizumab, 240 mg de ligelizumab o 300 mg de omalizumab, de manera respectiva. Una investigación de benralizumab (anti-IL-5R) en pacientes con UCE encontró que 5 de 9 (55%) pacientes tenían RC al final del estudio. En este estudio, la tasa de respuesta UAS7 del tratamiento con lirentelimab en pacientes sin omalizumab fue RC 54% en la semana 22, donde 62% alcanzó UAS7 6 o menos. Un estudio del mundo real que evaluó las puntuaciones de UCT mostró magnitudes similares de respuesta entre lirentelimab y omalizumab. Las puntuaciones medias de UCT en los meses 1 y 3 aumentaron en 6.6 y 8.0, de manera respectiva, desde una puntuación basal promedio de 5.9, donde 74% y 83% de los pacientes alcanzaron la puntuación de UCT de 12 o más en estos puntos de tiempo. En este estudio, el lirentelimab mostró un aumento medio de la puntuación UCT de 11.1 en la semana 22, donde 92% de los pacientes alcanzó la puntuación UCT 12 o superior. Los resultados de la eficacia del lirentelimab sugieren que el lirentelimab puede ser eficaz tanto en pacientes sin omalizumab como en pacientes refractarios al omalizumab.
De manera notable, los resultados de las cohortes UCInd sugieren una actividad clínica prometedora en estas indicaciones, que de modo histórico son difíciles de tratar. En los pacientes con DS, el lirentelimab redujo los umbrales desencadenantes y dio lugar a que 60% de los pacientes tuvieran respuestas de picazón y 40% con respuestas de urticaria por FricTest. Además, los 7 (100%) pacientes evaluables con UCol en este estudio mostraron una respuesta negativa a la prueba de ejercicio de ergometría controlada por pulso. Aunque los estudios no son comparables de forma directa, un estudio de omalizumab en pacientes con UCol tuvo una tasa general de negativos en la prueba de desafío de ejercicio de 31.3% en la semana 48. Los resultados de ambas pruebas indican que el lirentelimab eleva el umbral para inducir síntomas en la UCInd.
Se detectaron eosinófilos y proteínas principales derivadas de eosinófilos en lesiones de urticaria, lo que sugiere que los eosinófilos también pueden desempeñar un papel en la UC y podrían representar un biomarcador adecuado para la actividad del lirentelimab. En todas las cohortes, la disminución de los eosinófilos ocurrió de manera rápida después del tratamiento con lirentelimab y se mantuvo bajo 4 semanas después de la última dosis, mientras que la reducción en la actividad de la enfermedad tuvo un inicio más lento. La diferencia en la cinética sugiere que la disminución de los eosinófilos no es el único mediador celular en la patogénesis de la UC. En la UC, las CC activadas en la piel son el principal impulsor del desarrollo de ronchas y angioedemas, y la desgranulación de las CC da como resultado el reclutamiento de células circulantes, como los eosinófilos, en las lesiones cutáneas. La unión de lirentelimab a Siglec-8 induce una señal agonista que conduce a la apoptosis en los eosinófilos e inhibe la activación de las CC. En presencia de células efectoras (como las células asesinas naturales), la unión de lirentelimab a Siglec-8 agota los eosinófilos circulantes por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Se demostró de forma previa que el lirentelimab inhibe la actividad de las CC, un conocido impulsor patógeno de los síntomas de UC; la actividad clínica de lirentelimab demostrada en pacientes refractarios a omalizumab refleja de manera probable el mecanismo de acción dirigido de lirentelimab contra las CC.
Se necesitan opciones de tratamiento adicionales para los pacientes con UC refractaria a los antihistamínicos, en particular a los pacientes con UCE cuyos síntomas son refractarios a omalizumab y los pacientes con UCInd. El lirentelimab dio lugar a mejoras en las puntuaciones de UCT y UAS7 en pacientes con UCE y UCInd, y mostró una tolerabilidad aceptable. Se justifican estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo con poder estadístico adecuado en poblaciones con UCE y UCInd para caracterizar aún más el lirentelimab para el tratamiento de la UC.
Altrichter S, Staubach P, Pasha M, Singh B, Chang AT, Bernstein JA, Rasmussen HS, Siebenhaar F, Maurer M. An open-label, proof-of-concept study of lirentelimab for antihistamine-resistant chronic spontaneous and inducible urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2022 May;149(5):1683-1690.e7. doi: 10.1016/j.jaci.2021.12.772. Erratum in: J Allergy Clin Immunol. 2022 Sep;150(3):736-737.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada Profesor
Dr. Daniel Eduardo Verduzco Félix Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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