Hasta el momento, varios estudios de cohortes de nacimiento identificaron fenotipos de sibilancias en la primera infancia basados en análisis de trayectoria con un enfoque clínico, el estudio respiratorio de niños Tucson en los Estados Unidos define de forma retrospectiva 4 fenotipos en los primeros 6 años de vida: sin sibilancias, sibilancias tempranas transitorias, sibilancias de inicio tardío y sibilancias persistentes.
Los enfoques más nuevos utilizaron métodos de aprendizaje automático. El estudio de prevención e incidencia del asma y alergia a los ácaros (PIAMA) en los países bajos y el estudio longitudinal de padres e hijos Avon (ALSPAC) en el Reino Unido identificaron 5 y 6 fenotipos de sibilancias. Además, un análisis combinado de 5 cohortes de nacimiento también identificó 5 fenotipos. De forma reciente, el estudio de cohortes de Estados Unidos, Proyecto Viva, reportó 4 fenotipos desde la infancia hasta los 16 años. La mayoría de estos estudios derivaron las trayectorias basadas en 3 a 7 puntos de tiempo principalmente entre 6 meses y 5 años, lo que pierde así el período crítico desde el nacimiento hasta los 6 meses. Además, la mayoría de estos estudios utilizaron un modelo de clases latentes para derivar trayectorias de sibilancias. Sin embargo, este enfoque podría no ser ideal cuando se consideran intervalos desiguales del tiempo de recopilación de datos. El modelado de trayectorias basado en grupos es un mejor enfoque cuando se trata de intervalos de tiempo desiguales de recopilación de datos. También se prefiere el modelado de trayectorias basado en grupos cuando se consideran variables dependientes del tiempo (edad) mediante funciones polinómicas.Los estudios epidemiológicos también identificaron factores de riesgo asociados con los fenotipos de las sibilancias, pero los hallazgos son inconsistentes. Por ejemplo, aunque el asma materna se asocia de manera consistente con fenotipos de sibilancias, las asociaciones con la lactancia materna o la exposición al humo de cigarrillo son contradictorias. En el estudio ALSPAC, no reportaron asociación entre la lactancia materna y los fenotipos de sibilancias, mientras que en el estudio PIAMA, la lactancia materna durante al menos 3 meses se asoció con menores probabilidades de sibilancias persistentes. Los factores de riesgo para diferentes grupos de trayectoria de sibilancias pueden proporcionar información sobre la fisiopatología subyacente del asma. Además, aunque se sabe que los niños tienen mayor riesgo de afecciones alérgicas en la infancia que las niñas, pocos estudios examinaron las trayectorias de sibilancias en niños y niñas y algunos no reportaron diferencias. Por último, se reportaron resultados con la función pulmonar infantil y el asma.
Hasta donde se sabe, pocos estudios examinaron de forma sistemática las asociaciones e interacciones de factores detallados de la vida temprana (ambientales y genéticos) en el desarrollo de trayectorias de sibilancias. Por lo tanto, en el estudio de cohorte CHILD entre 3,154 niños, el objetivo fue identificar las trayectorias longitudinales de las sibilancias desde los 3 meses hasta los 5 años y sus determinantes, así como evaluar las asociaciones con la función pulmonar y el asma en la edad preescolar.
MÉTODOS
Diseño del estudio
Este estudio se incorporó al estudio de cohorte CHILD, que examina a una cohorte de nacimiento de la población general reclutada de 4 sitios de Canadá (www.childstudy.ca). Mujeres con embarazos únicos en Vancouver, Edmonton, Manitoba y Toronto (N = 3621) se inscribieron entre 2008 y 2012 y permanecieron elegibles si daban a luz a un bebé sano con más de 34 semanas de gestación (N = 3455). Para el estudio actual, se incluyeron 3,154 niños que tuvieron al menos 2 o más observaciones de sibilancias desde el nacimiento hasta los 5 años (ver Figura E1 en el repositorio en línea en www.jacionline.org). Este estudio se aprobó por las juntas de ética de investigación humana de la Universidad McMaster y las Universidades de Manitoba, Alberta y Columbia Británica, así como por el Hospital para Niños Enfermos (Toronto).
Sibilancias en niños
La información sobre las sibilancias infantiles se recopiló mediante cuestionarios repetidos completados por los padres en 8 puntos temporales (3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses después del nacimiento del niño) y de evaluaciones clínicas realizadas cuando los niños tenían 1, 3 y 5 años. Les preguntaron a los padres si su hijo tuvo sibilancias en el pecho con o sin resfriado en los últimos 3, 6 o 12 meses. En la visita clínica, se volvió a preguntar a los padres si el niño tuvo sibilancias en los últimos 12 meses. Si la respuesta a cualquiera de estas preguntas era afirmativa, se registraba la presencia de sibilancias.
Determinantes del estudio
Salud de los padres, sociodemografía, estilo de vida y factores medioambientales. La información sobre asma materna y paterna diagnosticada por un médico, antecedentes autorreportados de alergias, exposición prenatal y posnatal al humo, paridad, estado socioeconómico (ingresos del hogar) y propiedad de mascotas se recopiló por medio de cuestionarios en el momento de la inscripción. En las visitas a la clínica también se realizaron pruebas cutáneas por punción a los padres siguiendo procedimientos similares a los descritos para los niños.
La información detallada de estos factores se proporciona en el repositorio en línea de métodos complementarios en (www.jacionline.org).
Factores genéticos del niño. Se utilizó una puntuación de riesgo genético (PRG) derivada de 4 polimorfismos de un solo nucleótido de asma notificados (rs3816470, rs3902920, rs8076131 y rs12603332) del mayor estudio de asociación del genoma completo del asma infantil publicado hasta la fecha. Los métodos detallados se escribieron de forma previa por el grupo de investigadores. Además, en un análisis de sensibilidad, exploraron otra PRG que incluye 42 variantes genéticas en diferentes cromosomas que de forma anterior se asociaron con el asma de inicio en la niñez y la edad adulta. Los detalles del análisis PRG se dan en métodos complementarios.
Antropometría infantil, dieta y factor ambiental. El sexo, el peso y la edad gestacional de cada niño al nacer se obtuvieron de los registros hospitalarios. El origen étnico de cada niño se obtuvo de los cuestionarios; el peso y la talla se midieron a los 3 meses y a los 1, 3 y 5 años; y se calculó el índice de masa corporal (IMC). Las puntuaciones se obtuvieron de acuerdo con los estándares de referencia de la Organización Mundial de la Salud. También se recopiló información sobre la lactancia materna alguna vez, la exclusividad de la lactancia materna en los primeros 3 y 6 meses y cualquier lactancia materna a los 12 meses por medio de cuestionarios repetidos. La información sobre la asistencia a la guardería en el primer año de vida, definida como un tiempo significativo (>7 horas por semana) fuera del hogar, se obtuvo por medio de cuestionarios repetidos. La exposición a la contaminación del aire, dióxido de nitrógeno (NO2) estimado a partir de modelos de regresión de uso del suelo específicos de la ciudad y partículas menores de 2.5 micras (PM2.5) replicadas para el modelo MESA AIR (Estudio multiético de aterosclerosis y polución del aire) se determinó en el primer año de vida como lo describieron los autores de forma previa. Dicotomirazon el NO2 y la PM2.5 por sus valores promedios.
Infecciones respiratorias infantiles, atopia, y recuento de eosinófilos. La información sobre infecciones del tracto respiratorio inferior (ITRI) se obtuvo por medio de cuestionarios repetidos a los 3, 6, 12, 24, 30, 36, 48 y 60 meses después del nacimiento de cada niño. Tener una (ITRI) se definió como tener un resfriado y fiebre, así como cualquier aparición de tos, congestión en el pecho y dificultad para respirar. La sensibilización alérgica a alérgenos alimentarios e inhalantes a los 1, 3 y 5 años la determinaron mediante pruebas cutáneas estandarizadas. La sensibilización alérgica la definieron como un resultado positivo de prueba cutánea con un diámetro medio de la roncha de al menos 2 mm en comparación con el control negativo (glicerina). La información sobre las visitas a la sala de emergencias de los niños y la medicación (corticoesteroides y broncodilatadores) utilizada se obtuvo de los cuestionarios de salud infantil reportados por los padres. Los métodos se describieron en detalle de forma previa.
Cuando los niños tenían entre 1 y 5 años, se extrajo sangre venosa con una aguja de mariposa de calibre 21 a 25. La sangre recolectada en tubos con EDTA de 0.5 ml a 1 ml se envió a los laboratorios de los hospitales locales para realizar un hemograma completo, incluida la determinación de los recuentos absolutos y relativos de los eosinófilos en sangre.
Función pulmonar infantil y asma. En la visita a la clínica cuando el niño tenía 5 años, se realizaron espirometrías con ndd Easy on-PC (ndd Tecnologías Médicas, Inc, Andover, Mass). El volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), la capacidad vital forzada (CVF) y la relación VEF1/CVF se midieron y convirtieron a puntuaciones de acuerdo con las ecuaciones de referencia de la Iniciativa Global Pulmonar, que tienen en cuenta la edad, el sexo, la altura y el origen étnico. El diagnóstico por médico especialista permaneció como el criterio estándar en el asma pediátrica. Para llegar a este diagnóstico, cada niño se evaluó mediante una entrevista estructurada con sus cuidadores para identificar síntomas compatibles con asma (por ejemplo; sibilancias recurrentes y tos sin resfriado de acuerdo con el cuestionario validado del Estudio Internacional de Asma y Alergias en Niños (ISAAC). A los 5 años, los participantes del estudio se atendieron por un alergólogo/inmunólogo pediátrico certificado o un respirólogo pediátrico certificado por el Colegio Real de Médicos y Cirujanos de Canadá, o uno de sus designados. De acuerdo con esta evaluación que integra la historia clínica y el examen físico, los participantes se clasificaron como: definitivo con asma, posible con asma o sin asma, En este estudio, sólo los casos “definidos” se consideraron positivos.
Análisis estadístico
Se construyeron modelos de trayectoria basados en grupos para agrupar a los sujetos en múltiples clases de sibilancias según las respuestas del cuestionario de los padres o los registros clínicos en 8 puntos temporales desde los 3 meses hasta los 5 años. El modelado se restringió a aquellos sujetos con medidas disponibles para al menos 2 de los 8 puntos de tiempo y se realizaron por separado para niños y niñas.
La edad del niño en el momento de la administración del cuestionario se trató como una variable continua en el modelo. El modelo con el número óptimo de clases se eligió según el criterio de información bayesiano (CIB) más bajo, una probabilidad promedio de membresía posterior dentro de cada trayectoria identificada de al menos 70 (por ejemplo; la probabilidad de que cada individuo pertenezca a cada grupo de trayectoria), y las trayectorias identificadas como distintas e interpretables (ver tabla E1 en el repositorio en línea en www.jacionline.org). Cada niño se asignó a la clase a la que tuvo mayor probabilidad posterior de pertenecer. Las trayectorias de sibilancias también se modelaron mediante análisis de clases latentes para evaluar la variación de las trayectorias identificadas al aplicar un método diferente de agrupación. También se construyeron modelos de trayectorias basados en grupos en un subconjunto de 1,264 niños con datos completos de sibilancias en los 8 puntos temporales (ver el métodos complementarios y resultados en el repositorio en línea en www.jacionline.org).
Se compararon las características de los participantes del estudio a lo largo de las trayectorias de sibilancias mediante el uso de pruebas de chi-cuadrada para variables categóricas, ANOVA para variables continuas con homogeneidad en la varianza y pruebas de Kruskal-Walis para variables continuas y no distribuidas de modo normal (Tabla 1). Se realizaron pruebas de suma de rangos de Wilcoxon para completar los datos del recuento de eosinófilos a las de edades de 1 y 5 años y las trayectorias de sibilancias.
A continuación, el grupo de investigadores usó modelos ponderados de regresión logística multinominal para probar las asociaciones entre los fenotipos derivados de sibilancias y los determinantes del estudio. Los cocientes de probabilidades ajustados (aORs) y los IC de 95% (con la trayectoria nunca/poco frecuente como categoría de referencia) se reportaron mediante el uso de 3 pasos: modelo 0 (modelo no ajustado); modelo 1 (modelo ajustado de manera parcial) ajustado por el sexo, el peso y la edad gestacional al nacer del niño, así como por etnia del niño, el centro del estudio y el nivel socioeconómico (ingreso del hogar); y el modelo 2 (modelo ajustado conservado de modo completo) ajustado por PRG infantil, factores de nacimiento (modo de parto y edad gestacional al nacer), lactancia materna exclusiva a los 3 meses y cualquier lactancia materna a los 12 meses, asistencia a guardería en el primer año de vida, factores familiares (paridad, antecedentes maternos y paternos de asma), IMC al año de edad, ITRI desde el nacimiento hasta el año de edad, atopia al año de edad, exposición prenatal a perros y exposición a PM2.5. El umbral de valor de P de una variable candidata para ser incluida en la selección paso a paso fue 20. Los detalles sobre la selección de variables se encuentran en métodos complementarios.
Además, se determinó la interacción de PRG infantil y factores de riesgo modificables como la lactancia materna y la exposición a perros, la contaminación del aire (NO2 y PM2.5) y la exposición prenatal al humo. Se evaluó la interacción estadística al incluir el término del producto para cada una de estas covariables con PRG infantil en los modelos ponderados de regresión logística multinominal. Los análisis se estratificaron en 2 grupos PRG alto (PRG puntuación >1) o moderado o bajo (PRG puntuación <1).
Por último, se exploraron las asociaciones de los fenotipos de sibilancias, la función pulmonar y el asma mediante el uso de regresión lineal generalizada ajustada (función pulmonar) y modelos de regresión logística (asma). Todos los análisis antes mencionados se repitieron para niños y niñas por separado.
Los valores inferiores a 0.05 se consideraron significativos de manera estadística después de la aplicación de la corrección de la tasa de descubrimiento falso para pruebas múltiples con el método de Benjamini-Hochberg. Todos los análisis se realizaron en SAS 9.4 (SAS instituto Inc, Cary, NC).
RESULTADOS
La Tabla 1 muestra las características de los participantes del estudio basadas en la trayectoria de las sibilancias. En general, a la edad de 5 años, 5% de los niños tenían asma, con altas tasas en niños (6.6%) que las niñas (4.0%). Niños en las trayectorias de sibilancias de inicio intermedio (preescolares) y persistentes tuvieron las tasas más altas de medicamentos y atención médica.
Trayectoria de sibilancias
El modelo óptimo seleccionó un modelo de trayectoria basado en grupos de 4 de acuerdo con los valores de CIB: nunca/infrecuente, sibilancias transitorias (sibilancias de inicio infantil que se resuelven en los primeros 2 años de vida), sibilancias de inicio intermedio (preescolar) (aparición de sibilancias en el segundo y tercer año de vida que persiste hasta los 5 años) y sibilancias persistentes (sibilancias de inicio infantil que persisten hasta los 5 años) (Figura 1, A). La prevalencia de sibilancias en cada punto de tiempo (líneas punteadas) se da en la Figura 1, A y la Figura E2 (en el repositorio en línea en www.jacionline.org). Los análisis estratificados por sexo revelaron grupos similares (ver Figura E2, A y B); por lo tanto, el modelado se basó en el conjunto completo de datos. Aunque el número de trayectorias fue el mismo, las tasas de prevalencia de las trayectorias de sibilancias transitorias, de inicio intermedio y persistentes fueron más altas en niños que en niñas (ver Figura E2 A-D). Las probabilidades promedios posteriores de trayectorias de sibilancias oscilaron entre 0.70 y 0.89 (ver tabla E1). Confirmaron el número de trayectorias mediante el uso de análisis de clase latente alternativo (ver Figura E3, A en el repositorio en línea en www.jacionline.org) y al restringir a un conjunto completo de datos (datos disponibles en los 8 puntos de tiempo) (ver tabla E2 y Figura E3, B).
Determinantes de trayectorias de sibilancias
Las asociaciones crudas (modelo 0) y los resultados del modelo ajustado de manera parcial (modelo 1) de todos los determinantes se proporcionan en las Figuras E4 y E5 (en el repositorio en línea en www.jacionline.org). Después de un modelo de regresión logística por pasos, los resultados de un modelo de regresión ajustado de forma total (modelo 2) se muestran en la Figura 2.
Determinantes de los padres. En el modelo de regresión ajustado de forma total (modelo 2), después de tener en cuenta múltiples pruebas, el asma materna se asoció con mayores probabilidades de trayectoria de sibilancias persistentes que la trayectoria de sibilancias nunca/infrecuente (aOR = 4.03 [95% CI = 2.21-7.37]), mientras que el asma paterna se asoció con la trayectoria de sibilancias de inicio intermedio (preescolar) (aOR 52.11 [IC del 95% 1.35-3.30]) (Figura 2).
Determinantes del niño. La genética del niño, los factores de nacimiento, la dieta y el IMC se asociaron con trayectorias de sibilancias. (Figuras 2 y Figura E4-E7 en el repositorio en línea en www.jacionline.org). En el modelo total ajustado (modelo 2), por cada aumento de puntuación de desviación estándar en la PRG infantil para asma, se observaron mayores probabilidades de sibilancias intermedias (aOR 1.25 [IC de 95% 1.02-1.53] (Figura 2); sin embargo, esta asociación estuvo en el límite significativo después de la corrección de la tasa de descubrimiento falso. De manera similar, la PRG basada en variantes de asma de inicio en niños y adultos se asoció sólo con la trayectoria intermedia de sibilancias (aOR 1.33 [ IC de 95% 1.09-1.62] (Figura E8 en el repositorio en línea en www.jacionline.org). Los niños con una historia de sensibilización atopia en la infancia también tuvieron tasas más altas de sibilancias intermedias (aOR = 2.73 [IC de 95% = 1.64-4.56]) (Figura 2). Se observaron fuertes asociaciones entre niños con ITRI en el primer año de vida y la trayectoria de sibilancias de inicio temprano, sibilancias transitorias y persistentes (aOR = 2.09 [IC de 95% = 1.51-2.90] y aOR = 3.62 [IC de 95% 1.94-6.74] (Figura 2). Sólo la puntuación de IMC al año fue un factor de riesgo independiente para todas las trayectorias de sibilancias después del ajuste por otros factores (Figura 2).
Determinantes ambientales (exposiciones interiores y exteriores). Las exposiciones prenatales y en los primeros años de vida a factores ambientales y en los primeros años de vida a factores ambientales interiores y exteriores también se asociaron con las trayectorias de las sibilancias. Los niños que asistieron a guardería en el primer año tenían mayores probabilidades de sibilancias transitorias (aOR 1.63 [IC de 95% 5.17-2.26] [Figura 2])”. Observaron asociaciones limítrofes entre tener un perro de forma prenatal y mayores probabilidades de sibilancias transitorias e intermedias (Figura 2). En los mismos modelos, también observaron asociaciones significativas limítrofes de exposición alta a PM2.5 en el primer año de vida y sibilancias transitorias (Figura 2).
Determinantes genético-ambientales de las trayectorias de las sibilancias. También exploraron la interacción de los genes y los factores ambientales (por ejemplo, exposición prenatal a tabaquismo, contaminación del aire, exposición a mascotas y dieta). Los resultados sugieren una interacción significativa entre la PRG infantil para el asma preescolar y la lactancia materna exclusiva a los 3 meses (P para interacción < .01) (Figura 3). En niños con PRG baja o moderada para el asma, la lactancia materna exclusiva a los 3 meses de edad se asoció con menores probabilidades de sibilancias intermedias (aOR 0.56 [IC de 95% 0.38-0.83]), mientras que en aquellos con una PRG alta para el asma, la lactancia materna exclusiva a los 3 meses de edad se asoció con mayores probabilidades de sibilancias intermedias (aOR 1.84 [ IC de 95% 1.12-3.01]). No se encontraron otras interacciones significativas entre la PRG infantil y los factores ambientales (Figura 3).
Trayectoria de sibilancias y recuento de eosinófilos en sangre al año y a los 5 años. A los 5 años, observaron diferencias en los recuentos de eosinófilos con el uso de un porcentaje (dicotomizado >3%) y un límite absoluto de recuento de células de eosinófilos de más de 0.3 células/l entre la trayectoria de sibilancias persistentes e intermedias y la trayectoria de sibilancias nunca/frecuentes (P < .05) (Figura 4 y Figura E9 en el repositorio en línea en www.jacionline.org). También observaron diferencias entre las trayectorias de sibilancias intermedias y sibilancias transitorias (Figura 4, C y D). En particular, los conteos relativos de eosinófilos en sangre ya eran más altos en la trayectoria intermedia de sibilancias que en el grupo nunca/poco frecuente a la edad de 1 año (Figura 4 A y B), aunque no se observaron diferencias en la sangre del cordón umbilical al nacer (datos no mostrados).
Trayectorias de sibilancias, función pulmonar y asma a los 5 años. En comparación con la trayectoria nunca/infrecuente, las trayectorias de sibilancias transitorias, intermedias y persistentes se asociaron con disminuciones en las medidas de función pulmonar a la edad de 5 años. (Figura 5, A y B). En los modelos multivariables ajustados por el peso del niño al nacer, el centro de estudio y los ingresos del hogar, la disminución más fuerte en la función pulmonar se observó para la trayectoria de sibilancias persistentes (diferencia de puntuación z = 0.42 [IC de 95% = -0.56 a -0.27]) comparado con la trayectoria nunca/infrecuente (Figura 5, A). Seguida por la trayectoria transitoria de sibilancias (puntuación Z de diferencia: -0.17 [IC de 95% -0.25 a -0.08]) y la trayectoria intermedia de sibilancias (puntuación Z de diferencia: -0.13 [IC de 95% -0.23 a -0.03]). En particular, la VEF1/CVF se redujo de forma significativa a los 5 años sólo en las trayectorias de sibilancias transitorias y persistentes y no en la trayectoria de sibilancias intermedias (Figura 5, B).
Las trayectorias de sibilancias también se asociaron de modo fuerte con asma diagnosticada por un médico a los 5 años. (Figura 5C). En los modelos de regresión logística ajustados por el sexo del niño, el peso al nacer, el origen étnico del niño, el centro de estudios y el ingreso familiar, se observaron fuertes asociaciones de las trayectorias de sibilancias transitorias, de inicio intermedio y persistentes con el asma a la edad de 5 años. Las asociaciones más fuertes se observaron para las trayectorias de sibilancias intermedias y persistentes (aOR = 135.12 [IC de 95% 55.92-345.01] y aOR = 125.29 [IC de 95% = 46.26-339.37], (Figura 5C).
Asociaciones de determinantes de la vida temprana y trayectorias de sibilancias en niños y niñas. En general, se observaron tendencias similares en los análisis estratificados por sexo, aunque no todas las asociaciones fueron significativas tanto en niños como en niñas. (Ver Figura E6, E7 y E10-13 en el repositorio en línea en www.jacionline.org). Por ejemplo, el asma paterna se asoció con sibilancias intermedias sólo en niñas (aOR = 2.76 [IC de 95% 1.42 -5.36]). La exposición prenatal a perros se asoció con mayores probabilidades de trayectoria transitoria de sibilancias sólo en niñas (ver Figura E7), mientras que una puntuación z elevada del IMC se asocia con mayores probabilidades de trayectorias de sibilancias transitorias e intermedias en los niños. Las asociaciones de trayectorias de sibilancias y función pulmonar y asma fueron similares para niños y niñas. (ver Figura E12 y E13). Estos resultados se describen en detalle en los resultados complementarios en el repositorio en línea en www.jacionline.org).
DISCUSIÓN
Al aprovechar el estudio grande y muy fenotipificado de la cohorte CHILD, se identificaron 4 trayectorias en los primeros 5 años de vida: una trayectoria nunca/poco frecuente, 2 trayectorias de sibilancias de inicio más temprano (transitoria y persistente) y una nueva trayectoria de sibilancias de inicio intermedio. Se evaluó si estos grupos de individuos se caracterizaban por diferencias en factores de riesgo genéticos, ambientales y/o biológicos. Se reportaron asociaciones novedosas para la salud de los padres y los primeros años de vida, la genética y los factores ambientales interiores y exteriores y trayectorias de sibilancias infantiles. Los factores de riesgo para los grupos de trayectoria de sibilancia brindan información sobre la heterogeneidad del asma en la primera infancia y los fenotipos de enfermedad de las vías respiratorias que pueden ser distintos del asma (es decir, sibilancias transitorias). Además, se identificaron diferencias en la función pulmonar entre esos racimos de fenotipos de sibilancias en la vida temprana y asociaciones con asma a los 5 años.
Trayectorias de sibilancias identificadas en la cohorte CHILD frente a otras poblaciones
Mediante el uso de 2 enfoques analíticos centrados en la persona relacionados, pero también distintos, el modelado de trayectoria basado en grupos, y análisis longitudinal de clases latentes, se identificaron 4 trayectorias distintas desde el nacimiento hasta los 5 años, a saber, sibilancias nunca/infrecuentes, transitorias, de inicio intermedio y persistentes. El estudio sugiere que el número de trayectorias y sus patrones son similares en niños y niñas, aunque las proporciones difieren entre sexos.
Las trayectorias reportadas por los autores son similares a las reportadas por el proyecto VIVA y el estudio TUCSON (ambas son cohortes de Estados Unidos). De manera similar a este estudio, el proyecto VIVA aplicó un modelo de trayectoria de crecimiento de clase latente en 1033 participantes desde la infancia hasta los 16 años de edad e identificó 4 trayectorias de sibilancias: nunca/infrecuentes, de inicio en la infancia, transitorias y persistentes. La probabilidad posterior media de estas trayectorias fue comparable a la de este estudio (por ejemplo 0.91 para sibilancias nunca/infrecuentes, 0.85 para sibilancias de inicio en la niñez media, 0.82 para sibilancias transitorias tempranas y 0.90 para sibilancias persistentes). También se observaron trayectorias similares para niños y niñas. A diferencia de sus hallazgos, estudios de cohortes de nacimiento europeas, como los estudios ALSPAC y PIAMA o el consorcio STELAR de 5 cohortes de nacimiento en el Reino Unido, con síntomas de sibilancias recogidos a partir de 6-12 meses, describieron 5 o más trayectorias de sibilancias desde la infancia hasta la niñez y la adolescencia, a pesar del mismo número de evaluaciones (n = 8). Es notable que los autores obtuvieron una mayor densidad de evaluaciones en los primeros 5 años de vida, por lo tanto, identificaron un nuevo fenotipo intermedio de trayectoria de sibilancias.
Determinantes clave y resultados de las trayectorias de las sibilancias
La identificación clave de factores de riesgo modificables asociados con las trayectorias de sibilancias puede reportar enfoques futuros específicos de prevención. Se encontró que las trayectorias de sibilancias compartían algunos factores de riesgo similares y únicos. Por ejemplo, una revisión sistemática reciente reportó que el asma materna se asoció con mayores probabilidades de sibilancias transitorias, persistentes, intermedias y tardías, con las asociaciones más fuertes para sibilancias persistentes, como se muestra en el análisis univariante. Sin embargo, el modelo ajustado de forma total después de tener en cuenta el riesgo genético del niño (PRG para el asma), así como otros factores ambientales, se encontró que el asma materna permaneció asociada de manera significativa sólo con sibilancias persistentes, lo que respalda la hipótesis de un efecto dual de la genética y en el ambiente in útero abarcado por la variable asma materna. Aunque el mecanismo por medio del cual el asma materna podría inducir sibilancias persistentes no se comprende por completo, es posible que los mediadores “proasmáticos” como TH2, las citocinas y las células inmunológicas se transfieran al feto a través de la placenta, lo que modifica el sistema inmunitario fetal en el desarrollo, lo que de manera posterior puede provocar sibilancias persistentes.
En contraste con la historia materna, una historia paterna de asma se asoció sólo con mayores posibilidades de sibilancias intermedias en el modelo ajustado de manera completa. De forma similar, el proyecto VIVA reportó una asociación de antecedentes paternos de asma y sibilancias de inicio temprano en la infancia media; sin embargo, la asociación del proyecto VIVA se vio sólo entre los niños (masculinos). Los antecedentes paternos de asma son un fuerte factor de riesgo bien conocido para la hiperreactividad de las vías respiratorias y pueden reflejar una heredabilidad genética de los rasgos de la función pulmonar. De forma interesante en el estudio, el riesgo genético de asma de un niño se asoció con mayores probabilidades de sibilancias intermedias. Utilizaron 2 puntajes genéticos diferentes de asma, el primero incluía sólo 4 variantes de asma de inicio en la infancia (Pividori et al) y el segundo incluía 42 variantes de asma de inicio en la niñez y la edad adulta (Demenais et al). Los resultados de la PRG de Demenais et al replicaron los resultados basados en la PRG de Pividori. De forma interesante, encontraron que 3 de 4 polimorfismos de un solo nucleótido en el gen ORMDL3 en el cromosoma 17q12-21 se traslapaban en las PRG de Demenais y colaborares y Pividori y colaboradores. Es posible que las variantes del asma de inicio en la infancia puedan impulsar las asociaciones con la trayectoria de sibilancias de inicio intermedio (preescolar). La variante Rs 12603332 en el ORMDL3 se demostró con trayectorias persistentes de sibilancias en niños de 16 años. Rs 12603332 en el gen ORMDL3 tiene una consecuencia funcional de alterar la expresión de la producción de IL-2 en las células T. En esta cohorte de niños más pequeños, se observaron asociaciones sólo con la trayectoria intermedia de sibilancias, un fenotipo que puede reflejar el asma infantil posterior relacionado con la atopia en la primera infancia. Aunque no observaron ninguna asociación entre la PRG y la trayectoria del grupo de sibilancias persistentes, esta trayectoria se asoció de forma fuerte con antecedentes maternos de asma. Debido a la edad más joven de los participantes del estudio, es posible que no se observaran efectos genéticos relacionados con el inicio del asma en la edad escolar en mujeres o que puede haber otros genes relacionados con la función pulmonar que pueden asociarse con la trayectoria de sibilancias persistente.
Hay hallazgos inconsistentes para la asociación de la lactancia materna y las exposiciones ambientales con trayectorias de sibilancias y asma. Cuando examinaron la lactancia materna y los factores ambientales (por ejemplo, exposición a mascotas, NO2, PM2.5 y tabaquismo prenatal o posnatal) en toda la cohorte, no se encontraron asociaciones consistentes con las trayectorias de las sibilancias. Es bien sabido que el tabaquismo prenatal es un factor de riesgo significativo para la función pulmonar baja en los bebes y trastornos de sibilancias preescolares. Las tasas de exposición ambiental al humo del tabaco en las mujeres cayeron entre la década de 1970 y 2010, cuando reclutaron a la cohorte CHILD. En sus análisis cruzados, sólo 2.9% de las madres reportaron fumar después del parto, lo que limitó la capacidad para examinar este factor conocido de riesgo en los fenotipos. De forma lamentable, en los últimos años, la exposición a la nicotina en los jóvenes aumentó en proporciones epidémicas como resultado del aumento del consumo de cigarrillos electrónicos. Los estudios futuros deberán examinar el papel de la exposición a la nicotina en los fenotipos de sibilancias preescolares. De forma interesante, encontraron una asociación diferencial con la lactancia materna cuando estratificaron los análisis sobre el riesgo genético infantil. La lactancia materna exclusiva a los 3 meses de edad fue protectora sólo en niños con PRG baja o moderada para el asma; por el contrario, se asoció con un mayor riesgo de sibilancias intermedias en niños con una PRG alta. Hasta donde se sabe, esta interacción no se exploró antes, aunque es consistente con los hallazgos del estudio respiratorio de niños Tucson; quienes examinaron una cohorte de asma de riesgo alto. En el estudio respiratorio de niños Tucson entre los niños de madres con asma, la mayor duración de la lactancia se asoció con una disminución de los flujos de aire. El mismo equipo también mostró que en los niños amamantados de forma exclusiva, los niveles altos de IgE materna se asociaron con niveles altos de IgE infantil. Además, un experimento de crianza cruzada mostró que las crías de ratón nacidas de madres normales y luego amamantadas por madres adoptivas con asma desarrollaron una mayor hiperreactividad de las vías respiratorias e inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. En conjunto, estos hallazgos respaldan las observaciones de que los constituyentes de la leche humana pueden actuar mediante mecanismos inmunomoduladores y pueden diferir el riesgo de asma de las personas. Es importante enfatizar que existen múltiples beneficios bien documentados de lactancia materna como un mejor desarrollo neuronal, reducción del riesgo de diabetes y sobrepeso y número de infecciones. Para los niños de riesgo bajo o moderado, los hallazgos demuestran un beneficio adicional de la lactancia materna exclusiva. Para los niños de riesgo alto genético, es prematuro sugerir cualquier cambio en las recomendaciones para la lactancia materna. Se necesita más investigación para confirmar sus hallazgos y los mecanismos biológicos subyacentes.
El estudio encontró que todos los fenotipos de sibilancias se asociaron con mayores probabilidades de desarrollar asma a los 5 años y valores más bajos del VEF1 en comparación con las probabilidades en los niños en la categoría de sibilancias nunca/infrecuentes, lo que respalda los resultados de estudios previos. En particular, tanto los grupos de sibilancias transitorias como persistentes tenían una obstrucción del flujo de aire mayor de manera significativa (menor VEF1/CVF) que en los grupos sin sibilancias. De manera similar, este hallazgo se observó en la cohorte de Tucson y es consistente con observaciones recientes de que las sibilancias en la primera infancia, incluso cuando eran transitorias, pueden representar una manifestación temprana de crecimiento pulmonar deficiente que persiste hasta la edad adulta, lo que conduce a un alcance subóptimo de la función pulmonar final. Los resultados del consorcio STELAR también respaldan el hallazgo de que los niños con trayectoria de sibilancias persistente y de inicio intermedio tuvieron el mayor riesgo de asma. De manera similar, en los niños de 5 años, se observaron diferencias entre los recuentos de eosinófilos en sangre en las trayectorias de las sibilancias intermedias y persistentes que favorecieron las sibilancias intermedias. De forma interesante, incluso a la edad de 1 año, el recuento de eosinófilos fue mayor en niños con la trayectoria intermedia de sibilancias que en los niños con las otras trayectorias, lo que sugiere que las desviaciones en las vías celulares TH1/TH2 se establecen en la infancia.
En resumen, las trayectorias de sibilancias que identificaron (sibilancias transitorias, de inicio intermedio y persistentes) reflejan la heterogeneidad de las entidades patológicas de la vida temprana en términos de pronóstico y factores de riesgo modificables y pueden exigir diferentes procedimientos terapéuticos. Aunque el fenotipo transitorio refleja condiciones agudas en la vida temprana (por ejemplo, ITRI) y función pulmonar baja, los otros 2 fenotipos de sibilancias muestran reducciones tempranas tanto en la función pulmonar como en la sensibilización alérgica junto con marcadores de riesgo genético y biológico subyacentes (recuento elevado de eosinófilos). Estos hallazgos también resaltan la utilidad clínica de las pruebas cutáneas por punción en los primeros años de vida para definir la atopia. Los hallazgos enfatizan la importancia potencial de las intervenciones que minimizan los factores de riesgo asociados con estas trayectorias de sibilancias.
Consideraciones metodológicas
Los puntos clave de este estudio incluyen la recopilación longitudinal de datos de sibilancias en 8 puntos del tiempo desde los 3 meses hasta los 5 años de edad de acuerdo con cuestionarios y evaluaciones clínicas. Hasta donde se sabe, éste es el primer estudio que recopila datos repetidos de sibilancias en múltiples puntos del tiempo en una población sana antes de la edad de 1 año, una ventana crítica durante la cual las interacciones genético-ambientales pueden influir en el desarrollo de la microbiota, la atopia, la alergia y el asma. Además, se usaron 2 enfoques de modelado para derivar y validar la trayectoria de las sibilancias. Con más de 95% de los niños alineados con estos 2 enfoques, la variabilidad de la población se captó bien por las diferencias entre los grupos en la forma de las trayectorias. Otro punto fuerte del estudio fueron las evaluaciones detalladas de la función pulmonar a la edad de 5 años, o los estudios PIAMA (edad de 8 años). Sin embargo, para aumentar la potencia de los análisis principales, se incluyeron a todos los niños con 2 o más observaciones de sibilancias entre el nacimiento y los 5 años. Se supuso que los datos que faltaban para las sibilancias faltaban al azar. Puede haber diferencias entre niños con observaciones incompletas de sibilancias y niños con 8 observaciones; para mitigar esto, se realizó un análisis de sensibilidad en los niños con datos completos de sibilancias (n = 1264), que reveló resultados similares. Además, la primera infancia está plagada de cambios rápidos y los niños pueden tener diferentes síntomas a diferentes edades; por lo tanto, pueden no pertenecer al fenotipo/trayectoria en el que se clasificaron de manera inicial, por lo tanto, es fundamental hacer un seguimiento de estos niños y mirar las trayectorias a largo plazo. Una limitación de este estudio es que no midieron el óxido nítrico exhalado, un biomarcador que, cuando se eleva, se asocia con inflamación en las vías respiratorias tipo 2 y endotipos de asma tipo 2 alto. En el estudio no se observaron de forma directa los episodios de sibilancias agudas, que se observan de forma principal en entornos de atención primaria. El trabajo futuro puede centrarse en la vinculación con datos administrativos para acceder a los registros de atención personal. Aunque se realizaron ajustes para una gran cantidad de covariables potenciales y se tomaron en cuenta múltiples pruebas, éste es un estudio observacional y sus resultados no reflejan de forma necesaria relaciones causales.
Conclusión
En conclusión, mediante el uso de datos desde la primera infancia hasta los 5 años, su análisis de los fenotipos de sibilancias longitudinales permitió visualizar 4 trayectorias longitudinales de sibilancias. Las trayectorias observadas tuvieron algunos predictores únicos, como el riesgo genético del niño y la atopia (para sibilancias intermedias) y el asma materna (para sibilancias persistentes). Las trayectorias de las sibilancias, en especial las trayectorias persistentes y de inicio intermedio, se asociaron con un riesgo mayor de asma a los 5 años. Se necesitarán más estudios longitudinales para replicar estos hallazgos y evaluar la causalidad de estas asociaciones y sus consecuencias para el asma en la edad adulta.
Implicación clínica: la identificación de la trayectoria de las sibilancias refleja la heterogeneidad de las entidades de enfermedad en la vida temprana en términos de factores pronósticos y de riesgo modificables y pueden sugerir sensibilidad a diferentes procedimientos terapéuticos.
Wheeze trajectories: Determinants and outcomes in the CHILD Cohort Study
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Karen Patricia Chávez Jiménez Residente de 1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.