1 | INTRODUCCIÓN. La bronquiolitis es la infección del tracto respiratorio inferior más frecuente en la infancia. Los datos epidemiológicos muestran que entre 3% y 5% de los infantes desarrollan bronquiolitis graves (bronquiolitis que requieren hospitalización) durante el primer año de vida. La bronquiolitis grave se asocia a un mayor impacto en los recursos sanitarios y en la calidad de vida de la familia. Sin embargo, el impacto sanitario de la bronquiolitis va más allá de la fase aguda, ya que más de 30% de los infantes hospitalizados con bronquiolitis desarrollarán sibilancias recurrentes y asma. Los virus respiratorios se detectan con mucha frecuencia en las muestras de las vías respiratorias superiores de los niños con bronquiolitis. Cada vez hay más pruebas que relacionan los tipos de virus específicos detectados durante un episodio de bronquiolitis hospitalizada con sibilancias y el asma preescolar. La bronquiolitis causada por el virus sincitial respiratorio (VSR) se relaciona con el desarrollo de sibilancias y asma después de presentar bronquiolitis. Sin embargo, la mayoría de los estudios de cohortes que asocian la bronquiolitis por VSR y el desarrollo de sibilancias y asma en la edad preescolar reportan un riesgo mayor en comparación con los infantes sanos y no con los infantes hospitalizados por causas distintas a la bronquiolitis por VSR. Por otra parte, un número creciente de estudios asocia la bronquiolitis por rinovirus (RV) en la infancia con el desarrollo de sibilancias y asma en la edad preescolar. Esta asociación parece más fuerte en los infantes con predisposición alérgica y con evidencia de sensibilización alérgica. Sin embargo, se desconoce si existen diferencias entre los virus en cuanto a la magnitud del vínculo de los resultados a largo plazo.

Hasta la fecha, no existe ninguna revisión sistemática o metaanálisis que compare de manera directa las diferencias entre los virus en la magnitud del vínculo de los resultados a largo plazo. Un sistema de calidad de tratamiento utilizó pruebas de virus respiratorios en el diagnóstico de bronquiolitis y destacó su potencial para reemplazar el estándar de atención actual. Las pruebas de virus respiratorios son una herramienta de fácil acceso y de costo bajo. Al comprender las asociaciones entre RSV y RV y sibilancias recurrentes y asma, se podrían utilizar las pruebas de virus respiratorios como una herramienta para definir grupos candidatos para estudios de intervención en bronquiolitis y/o como una herramienta para identificar a pacientes con bronquiolitis que se beneficiarían de un seguimiento más cercano en los primeros años de vida. Este estudio tiene como objetivo evaluar las diferencias entre los virus en la magnitud de sibilante recurrente e incidencia de asma.

1.1 Estrategia de búsqueda y criterios de selección

Los autores realizaron una búsqueda de la literatura publicada en cinco bases de datos: PubMed-NCBI, Google Scholar, Embase, Cochrane y la base de datos Scopus con el algoritmo ((bronquiolitis Y (asma O sibilancias* O bronquial O bronquio*) Y (virus O rinovirus O influenza O corona O sincitial O metapneumovirus O bocavirus)) hasta el 01 de octubre de 2021. El algoritmo utilizado incluyó tanto términos MeSH (Medical Subject Headings) como de “texto libre”. La figura 1 describe la estrategia de búsqueda de la literatura y los resultados de la búsqueda. El estudio se registró en la base de datos Prospero (número de referencia CRD42017071189) y se reporta de acuerdo con las guías Metaanálisis de Estudios Observacionales en Epidemiología (MOOSE).

2 | EXTRACCIÓN DE DATOS

Dos revisores (HM y NGP) evaluaron los artículos de forma independiente y extrajeron los datos relevantes sin referencias cruzadas. Los criterios de inclusión y exclusión y las medidas de resultado se describen a continuación. La calidad de los estudios incluidos se evaluó mediante la herramienta de evaluación de la calidad de la escala Newcastle- Ottawa (NOS) para estudios de cohortes (NOSGEN.PDF (ohri.ca)). La tabla S1 del suplemento en línea contiene información detallada sobre la evaluación de la calidad de cada estudio incluido. El único estudio que se incluyó para el metaanálisis y que tenía un diseño de ensayo de control aleatorio se evaluó en cuanto a su calidad mediante la herramienta Programa de Habilidades de Evaluación Crítica (CASP).

3 | ESTUDIOS INCLUIDOS PARA LA SÍNTESIS CUALITATIVA

3.1 Participantes

En este metaanálisis, se incluyeron los infantes hospitalizados con bronquiolitis de <2 años. Se utilizó una definición más amplia de bronquiolitis, que abarca la de la Sociedad Torácica Británica (BTS/SIGN) y la Academia Americana de Pediatría (AAP). Además, se incluyeron cohortes de pacientes desde el nacimiento que presentaron bronquiolitis durante los dos primeros años de vida. La incidencia de la bronquiolitis en los estudios de cohortes de nacimiento se confirmó mediante entrevistas a los padres y/o datos de la actividad sanitaria. La información detallada sobre la definición de bronquiolitis en cada estudio se encuentra en las tablas S3-S8.

Los estudios que incluyeron a infantes sin presentación de bronquiolitis durante el periodo de seguimiento definieron a estos infantes como “controles sanos”.

Los estudios COAST y Estudio Respiratorio de Niños de Tucson son estudios de cohortes de nacimiento que se incluyeron en el metaanálisis. De manera concreta, este metaanálisis incluyó datos del estudio COAST sobre las enfermedades sibilantes agudas durante los dos primeros años de vida. Estos dos estudios no incluían sólo a los infantes hospitalizados, pero se incluyeron en el metaanálisis y el análisis de sensibilidad que incluía la eliminación de estos estudios no afectó la OR global.

Los criterios de inclusión y exclusión se describieron de manera breve en la Tabla 1 con el formato de Población, Intervención o Exposición, Comparación y Resultados (PICO).

3.2 Resultados

Los resultados del metaanálisis incluyeron las sibilancias recurrentes y el asma infantil, según el diagnóstico del médico, el informe del cuidador sobre el diagnóstico del médico y/o la evidencia del uso de medicación para el asma en los conjuntos de datos de los servicios sanitarios. Las definiciones fueron las siguientes:

a) Sibilancias recurrentes (tres o más episodios de sibilancias durante el seguimiento o dos o más episodios de sibilancias durante el último año de seguimiento) que requieran tratamiento hospitalario o ambulatorio.

En el estudio de Hunderi et al utilizaron como resultado la incidencia de tres o más episodios de sibilancias a lo largo del periodo de seguimiento (incluido el primer episodio). Esto fue diferente de los otros estudios; por lo tanto, el resultado que se utilizó para estimar la razón de momios (OR) fue el uso de medicamentos para las sibilancias durante el último año de seguimiento.

En el estudio de Marlow et al, el resultado que se utilizó para estimar la OR fue la incidencia de sibilancias persistentes (al menos un episodio de sibilancias cada año a lo largo del seguimiento), lo que coincide con la definición de sibilancias recurrentes en este metaanálisis.

b) Asma en los años escolares (uso de medicamentos para el asma declarado por los padres o diagnóstico de asma durante el último año de seguimiento, con o sin pruebas de medición de la función pulmonar o episodios de sibilancias confirmados por el médico durante el último año de seguimiento, que se aliviaron con el uso de broncodilatadores).

3.3 Estudios incluidos para el metaanálisis (estudios observacionales de cohortes y ensayos controlados aleatorios)

Para el análisis cuantitativo, se incluyeron todos los estudios que evaluaron los resultados descritos antes. Se organizaron los estudios en subgrupos como se describe en la Tabla S2.

3.4 Análisis estadístico

El procedimiento de metaanálisis incluyó los pasos de resumen, agrupación, visualización y realización de modelos de regresión. El metaanálisis se implementó con el programa estadístico R (con los paquetes “epitools”, “meta”, “metafor” y “dmetar”).

Las características de cada estudio se resumieron por separado. Las pruebas de dependencia que ejecutaron fueron la exacta de Mid-P, la exacta de Fisher y la de chi-cuadrada. Una p de dos colas < .05 se consideró significativa de manera estadística. Se estimaron los cocientes de riesgo de Wald y las OR, junto con sus intervalos de confianza de 95%. Algunos estudios reportaron otras estimaciones del efecto basadas en la proporción ajustada (cocientes de riesgo o cocientes ajustados de riesgo). Estas estimaciones no se excluyeron ni se volvieron a colocar con las OR no ajustadas y se incluyeron en el análisis como un control positivo para el código R. Cuando se solicitó, los autores de los estudios tuvieron la amabilidad de proporcionar un resumen bruto de los datos para calcular las OR.

Los autores no realizaron una agrupación simple. Los datos de cada estudio se ponderaron y analizaron por separado. Se estimó una única OR por estudio. La estimación de la agrupación se calculó mediante el método de Mantel-Haenszel junto con un modelo de efectos aleatorios y el ajuste de Knapp-Hartung. La heterogeneidad estadística de la puesta en común se midió con tau al cuadrado, I al cuadrado y se probó con la prueba Q de Cochrane (25% ausencia de sesgo; 26-39% sin importancia; 40- 60% moderado; y 60-100% sesgo sustancial). Por último, se estimaron los intervalos de predicción con un nivel de confianza de 80% por estudio.

Las OR individuales y resumidas se visualizaron con diagramas de bosque, mientras que el enfoque de diagrama de embudo se utilizó para comprobar el sesgo de publicación, junto con la prueba de Egger para detectar la simetría. También se generaron los gráficos correspondientes de curvas p, cuando fue posible.

Se llevó a cabo un análisis de influencia basado en el método “dejar uno fuera”, en el que el metaanálisis se realizó K-1 veces, y dejó fuera un estudio cada vez, y se evaluó el efecto sobre la estimación global.

También se realizó un modelo de regresión múltiple por estudio que incluyó un conjunto de predictores potenciales: la edad en el momento del resultado, la evaluación del resultado (cuestionario telefónico o visita presencial del médico o datos de la actividad sanitaria), el tipo de estudio, la evaluación de los antecedentes familiares de alergias y la evaluación de la sensibilización alérgica. Los parámetros del proceso de modelización incluyeron el uso del estimador de Sidik-Jonkman (SJ) y un modelo de efectos aleatorios con el ajuste de Knapp-Hartung (estimación de la metarregresión de la heterogeneidad residual.pdf).

4 | RESULTADOS

4.1 Resultados de la búsqueda

Tras la búsqueda sistemática en las cinco bases de datos (Embase, Cochrane Library, Google Scholar, PubMed, Scopus) con criterios de búsqueda avanzados, los autores obtuvieron 24,265 resultados, como se describe en la figura 1. Las 50 citas restantes se descargaron en texto completo y se incluyeron en la síntesis cualitativa de la revisión sistémica. En el metaanálisis sólo se incluyeron estudios revisados por pares (no en repositorios online). De los 50 estudios, 14 no se incluyeron en el metaanálisis.

A continuación, se explican las razones por las que se excluyeron estos 14 estudios del metaanálisis. En primer lugar, de las cinco citas basadas en los estudios de cohorte de Sigurs et al, sólo dos se incluyeron en el metaanálisis debido a que evaluaban las sibilancias recurrentes y el asma en edad escolar como resultados e incluían el mayor número de participantes. Asimismo, una de las dos citas basadas en la cohorte de Midulla et al. se incluyó en el metaanálisis por describir el mayor número de participantes. Con un razonamiento similar relacionado con la evaluación de resultados y el número máximo de participantes, no se incluyeron en el metaanálisis citas específicas de los estudios de cohorte MARC, los estudios finlandeses de cohorte y los estudios COAST. El estudio de James et al no se incluyó en el metaanálisis porque los grupos positivos al VSR no se definieron por medio de pruebas virológicas sino de la temporada de incidencia de episodios de bronquiolitis. Por último, los estudios de Rubner et al y Sigurs et al no se incluyeron en el metaanálisis porque evaluaban como resultado la incidencia de asma durante la adolescencia.

4.2 Resultados del metaanálisis

4.2.1 Impacto global de la bronquiolitis por VSR en el desarrollo de sibilancias recurrentes en comparación con los controles sanos

Al considerar los siete estudios de cohortes, que investigan las relaciones entre la bronquiolitis por el VSR y el desarrollo de sibilancias recurrentes, el grupo de bronquiolitis por el VSR tenía más probabilidades de desarrollar sibilancias recurrentes que el grupo de control (OR 6.86; IC de 95%: 2.20-21.35). El diagrama de bosque mostrado en la figura 2 demuestra una heterogeneidad moderada (I2 = 58%, p = .03). El análisis de influencia mostró que no había ningún efecto sobre la estimación global del metaanálisis si eliminaban alguno de los estudios (Figura S1). El gráfico de embudo que representa las estimaciones del efecto acompaña al diagrama de bosque en la Figura Ia (Suplemento en línea) y al análisis de la curva p en la Figura Ib (Suplemento en línea).

4.2.2 Impacto global de la bronquiolitis por VSR en el desarrollo de sibilancias recurrentes en comparación con la bronquiolitis negativa para el VSR

Fueron tres estudios que investigaron las asociaciones entre la bronquiolitis por VSR y el desarrollo de sibilancias recurrentes en comparación con la bronquiolitis negativa para el VSR. Aunque el número de estudios era pequeño y uno de ellos tenía un número mayor de participantes, se intentó realizar un metaanálisis. La OR global fue 1.5 (IC de 95%: 0.03-78.08), pero existió una heterogeneidad significativa (I2 = 99%). El gráfico en embudo no pudo distinguir la asimetría real y no se pudo calcular la curva p. Por lo tanto, no se representó ningún gráfico de bosque de este metaanálisis, ya que necesitan más estudios para el análisis cuantitativo.

4.2.3 Impacto global de la bronquiolitis por VSR en el desarrollo de sibilancias recurrentes en comparación con la bronquiolitis por RV

Fueron ocho estudios y Makrinioti et al (https://doi.org/10.3389/falgy.2021.728389) que investigaron las asociaciones entre la bronquiolitis por VSR y el desarrollo de sibilancias recurrentes en comparación con la bronquiolitis por RV. Todos los estudios incluidos en este metaanálisis reportaron los datos de las coinfecciones. El estudio de Hasegawa et al incluyó un número mayor de participantes y el estudio de Hunderi et al utilizó como medida de resultado la incidencia de 3 o más episodios de sibilancias en el periodo de seguimiento (incluido el primer episodio). Esto fue diferente de los otros estudios; por lo tanto, el resultado que utilizaron para calcular la OR fue el uso de medicamentos para las sibilancias durante el último año de seguimiento. Se observó que el grupo con bronquiolitis por RV tenía más probabilidades de desarrollar sibilancias recurrentes que el grupo con VSR (OR 4.11; IC de 95%: 2.24-7.56). El diagrama de bosque se muestra en la Figura 3 y demuestra una heterogeneidad significativa (I2 = 82%, p < .001). El análisis de influencia mostró un efecto significativo en la estimación global del metaanálisis si se eliminaba el estudio que incluía el número mayor de pacientes (Figura S2). Una vez eliminado este estudio, se realizó un subanálisis con el resto de los seis estudios que incluían un número similar de pacientes. El subanálisis confirmó que el grupo con bronquiolitis por el RV todavía tenía más probabilidades de desarrollar sibilancias recurrentes que el grupo con el VSR (OR 5.11; IC de 95%: 2.96-8.92) (Figura S3). La repetición del análisis de influencia mostró que con la eliminación del estudio de Hunderi et al, el nivel de heterogeneidad disminuyó de manera significativa (I2 =33%). Por lo tanto, se identificaron y abordaron los factores de influencia en este metaanálisis, pero la OR global volvió a ser positiva, lo que muestra que los infantes positivos para el RV tienen un riesgo mayor de desarrollar sibilancias recurrentes en comparación con los infantes positivos para el VSR (OR 6.35; IC de 95%: 3.43-11.73). El análisis de la curva p tras el análisis de exclusión mostró una asimetría a la derecha del gráfico que indica que los 5 valores p se sitúan en < .05. Este análisis de la curva p apunta hacia un efecto existente más probable.

El gráfico en embudo que representa las estimaciones del efecto acompaña al diagrama de bosque (4c) en la Figura IIa (Suplemento en línea) y al análisis de la curva p en la Figura IIb (Suplemento en línea).

4.2.4 Impacto global de la bronquiolitis por VSR en el desarrollo del asma en comparación con los infantes sanos de control

Al considerar los cuatro estudios de cohortes que investigaban las asociaciones entre la bronquiolitis por el VSR y el desarrollo de asma en comparación con los controles sanos, el grupo de bronquiolitis por el VSR tenía más probabilidades de desarrollar asma que el grupo de controles sanos (OR 7.21; IC de 95%: 3.92-13.28). El diagrama de bosque correspondiente se muestra en la figura 4 y demuestra que no hay heterogeneidad y que el valor p es alto (I2 = 0%, p = .46). El gráfico en embudo y el análisis de la curva p se muestran en las figuras IIIa y IIIb (suplemento online).

4.2.5 Impacto global de la bronquiolitis por VSR en el desarrollo del asma en comparación con la bronquiolitis negativa para VSR

Al considerar los seis estudios que investigaban las asociaciones entre la bronquiolitis por VSR y el desarrollo de asma en comparación con la bronquiolitis negativa para VSR, no se encontraron diferencias (OR 0.87; IC de 95%: 0.26-2.92) (Figura 5). Se presentó una heterogeneidad significativa (I2 = 84%, p < .001), pero no se presentó efecto en la estimación global si se eliminó alguno de los estudios (Figura S4). El gráfico en embudo y el análisis de la curva p se muestran en las figuras IVa y IVb (suplemento online).

4.2.6 Impacto global de la bronquiolitis por VSR en el desarrollo del asma en comparación con la bronquiolitis por RV

Al considerar los nueve estudios que investigaron las asociaciones entre la bronquiolitis por VSR y el desarrollo de asma en comparación con la bronquiolitis por RV, el grupo de bronquiolitis por RV tenía más probabilidades de desarrollar asma que el grupo de VSR (OR 2.72; IC de 95%: 1.48-4.99). El diagrama de bosque correspondiente se muestra en la figura 6 y demuestra heterogeneidad significativa (I2 = 65%, p = .004). Se presentó un efecto en la estimación global si se eliminó el estudio de Kusel y colaboradores (Figura S5). El gráfico de embudo y el análisis de la curva p se muestran en las figuras Va y Vb (suplemento en línea).

4.3 Modelo de metarregresión y análisis de sensibilidad con eliminación de los estudios de cohortes de nacimiento

La falta de datos en torno a la sensibilización alérgica y los antecedentes alérgicos familiares dificultó establecer un modelo de metarregresión con un predictor continuo. Por lo tanto, se estableció un modelo de metarregresión con predictores categóricos (edad de la evaluación del resultado, evaluación de la sensibilización alérgica, evaluación de los antecedentes alérgicos familiares y tipo de estudio) (como se describe en la sección Métodos) que no dio ningún resultado significativo de forma estadística

Un análisis de sensibilidad para la subsección “f” (sección Resultados) con la eliminación del estudio de Jackson et al mostró que no había ningún efecto sobre la OR global (OR 2.51; IC de 95%: 1.31-4.79). Del mismo modo, un análisis de sensibilidad para las subsecciones “c y e” (sección Resultados) con la eliminación de los estudios de Lemanske et al y Stein et al, de manera respectiva, mostró que no hubo efecto en la OR global (OR 4.11; IC de 95%

1.80-9.36 y OR 0.71; IC de 95% 0.16-3.09, de manera respectiva).

5 | DISCUSIÓN

Hasta donde los autores saben, ésta es la primera revisión sistemática y metaanálisis que compara de manera directa las diferencias entre los virus en la magnitud de los resultados de sibilancias recurrentes por virus y asma infantil por virus. Un metaanálisis reciente no pudo mostrar una asociación entre las infecciones del tracto respiratorio inferior inducidas por el VSR en la vida temprana y el inicio del asma. En este metaanálisis se sugiere una asociación entre la bronquiolitis inducida por el RV y el desarrollo posterior de sibilancias recurrentes y asma, más que la bronquiolitis inducida por el VSR. El número de estudios disponibles incluidos en este metaanálisis fue pequeño (<10) y se presentó una heterogeneidad moderada (I2 alrededor de 62% a 82%). Sin embargo, al comparar las asociaciones entre la bronquiolitis inducida por el RV y el VSR y las sibilancias recurrentes, la OR global de 4.11 permaneció positiva en un análisis de sensibilidad de exclusión cuando se excluyeron los estudios que variaban en el número de sujetos y en la evaluación del resultado (OR global 4.11). El análisis de sensibilidad intentó abordar la heterogeneidad. De forma concreta, el estudio de Hunderi et al tenía una evaluación heterogénea de los resultados. Este estudio definió las “sibilancias recurrentes” como tres o más episodios de sibilancias durante el período de seguimiento (incluido el episodio de bronquiolitis). El episodio inicial de bronquiolitis se consideró como un episodio de sibilancias, pero sólo 8.1% de los pacientes reclutados tenían pruebas de sensibilización alérgica, y 82% de ellos eran positivos para el VSR. Además, al comparar las asociaciones entre la bronquiolitis y el asma inducida por el RV y el VSR, la OR global de 2.72 permaneció positiva en un análisis de sensibilidad de exclusión cuando se excluyó el estudio que variaba el número de sujetos (OR global 2.72). Sin embargo, es posible que esta asociación pueda atribuirse de manera parcial a una predisposición atópica residual o a una sensibilización alérgica. Además, estudios recientes demostraron que la coinfección VSR-VR puede detectarse hasta en 30% de los infantes con bronquiolitis. Sin embargo, la asociación entre la coinfección VSR-VR y la gravedad de la bronquiolitis es contradictoria. Además, no está claro si la coinfección VSR-VR en la bronquiolitis grave se vincula a un riesgo mayor de sibilancias recurrentes o de desarrollo de asma. Este metaanálisis se centró en las comparaciones entre virus únicos (VSR y VR) en lugar de virus únicos y coinfecciones en la magnitud de la relación entre virus y resultados a largo plazo.

El otro hallazgo interesante de este metaanálisis fue que la bronquiolitis por VSR se asoció con la aparición recurrente de sibilancias o asma en comparación con los sujetos sanos (OR 6.86; IC de 95%: 2.20-21.35 y OR 7.21; IC de 95%: 3.92-13.28 de forma respectiva). Sin embargo, este hallazgo se basó en estudios que no evaluaron otros virus distintos del VSR. Por lo tanto, estos hallazgos no pudieron diferenciar de manera clara entre los efectos del VSR y el RV. Lo que muestran estos resultados es que todas las exposiciones víricas se asocian a un riesgo similar de desarrollo de asma en la población expuesta (infantes con bronquiolitis grave). El grupo de bronquiolitis no relacionada con el VSR en estos estudios podría incluir a los infantes con resultados positivos para el RV, pero no sólo el RV. Como en estos estudios no se realizaron pruebas para detectar el RV, no fue posible realizar comparaciones directas entre los grupos positivos al VSR y al RV.

En cuanto a la definición de sibilancias recurrentes, en este metaanálisis se siguió una evaluación homogénea, aparte de un estudio. Las sibilancias recurrentes se definieron como tres o más episodios de sibilancias a lo largo del seguimiento o dos o más episodios de sibilancias durante el último año de seguimiento.

En cuanto al diagnóstico de asma, no se siguió la definición de las Guías de Asma de BTS/SIGN de 2019. Esta definición debería incluir de manera ideal pruebas de medición de la función pulmonar (con pruebas de reversibilidad de los broncodilatadores para añadir mayor sensibilidad en el diagnóstico). Sin embargo, en la atención primaria y secundaria, el diagnóstico de asma se basa con mayor frecuencia en los antecedentes de los síntomas y la respuesta al tratamiento del asma. Los datos del estudio de cohorte de nacimiento de Manchester Asma y Alergia mostraron que sólo una décima parte de los niños con síntomas de asma tenían resultados positivos en la espirometría y la reversibilidad de los broncodilatadores. De forma concreta, el papel de la espirometría en el diagnóstico del asma se cuestionó desde hace muchos años. Por lo tanto, la definición del resultado del asma utilizada en este metaanálisis no se limitó al uso de pruebas de medición de la función pulmonar. Con este enfoque, no se pudo diferenciar entre los fenotipos de asma en ningún estudio reportado en este metaanálisis. Futuros ensayos controlados aleatorizados o estudios longitudinales en niños con y sin síntomas de asma aclararán el papel de las pruebas de función pulmonar en el diagnóstico del asma.

Este estudio tiene puntos fuertes notables. Es el primer metaanálisis que combina pruebas directas de las asociaciones de la bronquiolitis inducida por el VSR y el VR con las sibilancias recurrentes y los resultados del asma. Este estudio no utilizó las OR ajustadas a partir de los datos comunicados, sino que utilizó el resumen de datos sin procesar para recalcular las OR de los estudios individuales y, para el resumen de datos que no se derivó de manera directa de los estudios publicados, se contactó con los autores de las citas pertinentes para publicar estos datos. En los análisis, se identificaron los estudios que contribuían a la heterogeneidad y, al eliminar estos estudios, la OR global permaneció positiva.

Este estudio tiene tres limitaciones principales. La primera limitación es el número reducido de estudios que se incluyeron en el metaanálisis. Los criterios estrictos en la definición de la edad de la bronquiolitis, cuyo objetivo era proporcionar un grupo más homogéneo de participantes, condujeron a un número reducido de estudios que se consideraron relevantes para el metaanálisis. El método más común utilizado para un metaanálisis de efectos aleatorios es el enfoque de DerSimonian y Laird (método DL). Sin embargo, este método no es óptimo y puede conducir a demasiados resultados significativos de forma estadística cuando el número de estudios es pequeño y hay una heterogeneidad moderada o sustancial. Por este motivo, se siguió el método de Hartung, Knapp, Sidik y Jonkman (HKSJ). Los estudios de simulación de datos demostraron que el método HKSJ funciona mejor que el DL, de manera especial cuando hay heterogeneidad y el número de estudios en el metaanálisis es pequeño. La segunda limitación es la evaluación de los resultados (sibilancias preescolares y asma). La evaluación del resultado por medio de un cuestionario telefónico es diferente a la evaluación durante una cita clínica cara a cara y/o mediante los datos de la actividad sanitaria. Sin embargo, se llevó a cabo un análisis de sensibilidad de exclusión con la eliminación de los estudios que variaban en el número de sujetos y la evaluación del resultado y los resultados se presentan en el manuscrito. La tercera limitación es la falta de evaluación del impacto de un modificador del efecto común (sensibilización alérgica o antecedentes familiares de alergias) en el resultado del metaanálisis. Debido al número limitado de estudios que proporcionaron datos sobre este modificador del efecto, no se pudo realizar ningún subanálisis. Con las próximas pruebas pertinentes de investigación, esta limitación podría abordarse en un futuro metaanálisis.

Lo que se sabe de los estudios de intervención para la prevención de bronquiolitis por VSR, el tratamiento con palivizumab en poblaciones de riesgo, afectaría a la incidencia de episodios de sibilancias notificados por los cuidadores, pero no tendría impacto en el desarrollo del asma en la primera y la segunda infancia. No se dispone de datos equivalentes para el RV. Este metaanálisis sugiere que el grupo de infantes con bronquiolitis inducida por RV podría ser un grupo adecuado para futuros estudios de intervención.

6 | CONCLUSIÓN

Este es el primer metaanálisis que evalúa de manera directa las diferencias entre los virus en la magnitud de las secuelas respiratorias a largo plazo. Los autores demostraron que las asociaciones de la bronquiolitis inducida por el RV con las sibilancias y el asma preescolares son más fuertes que las de la bronquiolitis inducida por el VSR. Los infantes con bronquiolitis inducida por el RV representan un grupo de alto riesgo de sibilancias recurrentes y asma en la edad escolar y podrían ser adecuados para estudios de intervención en el futuro.