Efectividad a largo plazo de la inmunoterapia para alergia en el mundo real en pacientes con rinitis alérgica y asma: resultados del estudio REACT, un estudio retrospectivo de cohorte

Introducción

La alergia es causada por una reacción anormal del sistema inmunitario a alérgenos que de otro modo serían inofensivos y afecta 10-40 % de la población. La alergia respiratoria es una enfermedad heterogénea que causa rinitis alérgica (RA) y asma. El 10-40 % de los pacientes con RA tienen asma alérgica y gran proporción (hasta 60-80 %) de los pacientes asmáticos experimentan síntomas crónicos de RA. La RA es un factor de riesgo bien conocido para el mal control del asma ya que los pacientes con asma y RA grave tienen hasta 4-5 veces más probabilidades de tener un mal control del asma que aquellos sin RA. Dado que la RA se asocia con una gran carga de enfermedad, la coexistencia frecuente con asma sólo aumenta el impacto general de la enfermedad alérgica. En consecuencia, existe la necesidad de opciones de tratamiento que se dirijan a la alergia subyacente y beneficien a ambas enfermedades.

La inmunoterapia para alergia (ITA) es el único tratamiento causal para la alergia. La mayor tolerancia hacia un alérgeno causal se logra mediante administraciones repetidas de alérgenos, lo que resulta en la modulación de la respuesta inmunológica. La ITA puede administrarse por vía sublingual (ITSL) en comprimidos o gotas o por vía subcutánea (ITSC) durante un período de tratamiento mínimo de tres años. Los ensayos controlados aleatorizados (ECA) a largo plazo para las tabletas de ITSL y la ITSC confirmaron que la ITA puede modificar la enfermedad alérgica al demostrar reducciones sostenidas en los síntomas y el uso de medicamentos para aliviar los síntomas hasta dos años después de la interrupción del tratamiento en pacientes con rinitis alérgica. A pesar de que la ITA es el único tratamiento causal, los datos a largo plazo son limitados. Los datos sobre la eficacia de la ITA en pacientes con asma como comorbilidad se demostraron en la alergia a los ácaros del polvo doméstico (APD), el pasto y el polen de los árboles. En los ECA, el tratamiento con ITSL APD tabletas SQ en sujetos con asma y RA proporcionó reducciones en el uso de corticoesteroides inhalados (CEI) y se demostró una reducción del riesgo relativo de 34 % en las exacerbaciones de asma moderadas a graves. Sin embargo, es necesario examinar más a fondo si la ITA puede prevenir la progresión de la enfermedad de asma leve a grave.

Si bien la eficacia y la seguridad de la ITA administrada como tabletas ITSL para las alergias respiratorias más comunes, por ejemplo; pasto, árboles, APD, cedro y ambrosía, se demostró en los ECA, persiste la incertidumbre en torno a la efectividad en el mundo real y a lo largo de períodos más prolongados de seguimiento de la ITA en el mundo real, en particular sobre los resultados relacionados con el asma. Es necesario generar evidencia sólida del mundo real (EMR) para la ITA como tratamiento de las alergias respiratorias para proporcionar pruebas complementarias para los ECA existentes. El objetivo del estudio REACT (Eficacia en el Mundo Real de la Inmunoterapia para Alergia) fue evaluar la eficacia a largo plazo de la ITA para el tratamiento de la RA y el asma en el entorno del mundo real.

Métodos

Diseño del estudio y conjunto de datos

Para este estudio retrospectivo de cohortes, observacional, emparejado por puntuación de propensión (EPP), se utilizaron datos de reclamos anónimos durante 2007 a 2017 de una base de datos del fondo de seguro de salud alemán (Betriebkrankenkasse (BKK)). El fondo de seguro médico BKK es una rama del seguro médico obligatorio y es el más representativo de las personas aseguradas por el seguro médico obligatorio alemán, que cubre de manera aproximada 90 % de la población alemana. Los datos del mundo real utilizados en este estudio comprendieron reclamaciones de seguros de 5.9 millones de personas aseguradas por año e incluyeron datos sobre recetas, códigos de diagnósticos confirmados, hospitalizaciones, visitas a especialistas y beneficios de licencia por enfermedad.

Se utilizaron datos de seguros desde el 1 de enero de 2007 hasta el 31 de diciembre de 2017 (período de estudio). Los sujetos se incluyeron en el conjunto de datos si tenían una receta de ITA entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre 2016, para permitir la disponibilidad de datos de ITA al menos un año antes y después. El estudio cumplió con las normas europeas y alemanas de protección de datos. Se obtuvo la aprobación de la base de datos BKK para el uso de datos anónimos. No se necesitó la aprobación de una junta de revisión institucional ni de un comité de ética. El estudio se registró de forma previa en Clinicaltrials.gov (NCT04125888).

La población de estudio consistió en sujetos con RA con o sin asma y tratados con ITA (grupo ITA) y un grupo control no tratado de RA durante el período de estudio para ambos grupos. Los sujetos tratados con ITA se emparejaron 1:1 con el emparejamiento de puntuación de propensión (EPP) con un grupo de control de sujetos con RA con o sin asma no tratados con ITA (grupo de control). El objetivo del EPP era obtener una estimación imparcial del efecto del tratamiento ajustado por el impacto de los factores de confusión dados. Los criterios de elegibilidad para el grupo ITA fueron dos prescripciones consecutivas de la misma ITA (ITA índice) durante el período de identificación (excepto ITA para veneno); la primera prescripción de ITA constituyó la fecha índice. El criterio de exclusión para ambos grupos fue la prescripción de ITA durante el período preíndice.

Para evaluar el impacto de la ITA en el asma, se especificaron dos subcohortes, es decir, sin asma y asma preexistente, de la cohorte principal antes de la ITA índice. Por lo tanto, el estudio constaba de tres cohortes (una cohorte principal, una cohorte de asma preexistente y una cohorte sin asma), cada una de las cuales incluía sujetos tratados con ITA y sus sujetos de control emparejados.

Resultados

El resultado primario fue las prescripciones para RA en cada año. Los resultados secundarios fueron las prescripciones para el asma, las exacerbaciones graves del asma y el cambio en los pasos del tratamiento del asma. En la cohorte sin asma, la nueva aparición de asma se evaluó como un resultado. Se utilizaron códigos de diagnóstico para el asma y el uso de medicamentos de control que imitan los pasos de la GINA (Estrategia Global para el Manejo del Asma) para evaluar los cambios en los tratamientos del asma. Los beta-agonistas de acción corta (SABA) se reportaron por separado. Los resultados exploratorios clave incluyeron el uso de recursos de atención médica (URAM), costos, licencia por enfermedad e infecciones del tracto respiratorio. Se evaluaron los eventos de anafilaxia en relación con la fecha de la ITA índice.

Se incluyeron análisis de subgrupos en diferentes poblaciones y modalidades de tratamiento y se especificó de forma previa un análisis de sensibilidad para la evaluación de los pasos del tratamiento del asma. En el análisis principal, una prescripción dentro de un año de seguimiento fue suficiente para calificar para un paso de tratamiento. Como el tratamiento del asma puede fluctuar, los pasos del tratamiento del asma se evaluaron en un análisis de sensibilidad que requirió una prescripción confirmatoria (dentro de la misma clase de medicamento). Se especificó de forma previa un análisis de validación para detectar un sesgo profundo, es decir, las reducciones en la medicación para la RA demostradas de forma previa en múltiples ECA para ITSL en tabletas deben demostrarse para el subgrupo de ITSL en tabletas para mostrar consistencia con la base de la evidencia existente.

Análisis estadístico

Para mitigar el riesgo de confusión debida a las diferencias en los sujetos tratados con ITA y los sujetos de control, se utilizó el EPP para equilibrar los grupos con respecto a los factores conocidos de confusión. En el EPP, la probabilidad de ser tratado con ITA (es decir, la puntuación de propensión) se calculó en función de una diversidad de variables para los sujetos tratados y no tratados. Luego, los sujetos tratados se emparejaron con sujetos no tratados con una puntuación de propensión muy similar. En el estudio, se utilizó una variedad de variables para estimar los puntajes de propensión para cada sujeto individual. Los sujetos tratados se emparejaron 1:1 con los sujetos de control con el valor ajustado en la escala logit y emparejaron con el enfoque del vecino más cercano sin reemplazo con un calibrador de 0.01. Para un emparejamiento exitoso, todas las diferencias de medias estandarizadas para las variables incluidas en el emparejamiento tenían que ser <10 % para la cohorte principal. Todas las modificaciones al EPP para lograr todas las diferencias medias estandarizadas <10 % se realizaron antes del bloqueo de cohortes y los análisis de resultados. Además del emparejamiento exitoso de la cohorte principal, la cohorte de asma preexistente, la cohorte sin asma y el subgrupo de edad (edad: <18 años y ≥18 años) se emparejaron con el mismo EPP. Según el protocolo, todas las cohortes se bloquearon antes de iniciar cualquier análisis de resultado. Un evento índice (prescripción de ITA índice) sólo pudo observarse en el grupo ITA; por lo tanto, a los sujetos de control se les asignó la misma fecha índice que a los sujetos del grupo ITA con los que se emparejaron. Dado que un control podría recibir ITA en un momento posterior, los sujetos de control emparejados se censuraron cuando se les prescribió ITA junto con el sujeto emparejado en el grupo ITA.

Los resultados se analizaron como cambios dentro del grupo desde el año anterior al índice y entre las diferencias de grupo, es decir, ITA frente a sujetos de control. Las variables continuas se reportaron como media, diferencia media absoluta, diferencia media relativa, intervalo de confianza (IC) de 95 % y valor de p. Para las variables continuas, se usó una de t pareada y para las diferencias entre grupos se utilizó una prueba t no pareada ya que se asumieron muestras independientes. Las variables categóricas se reportaron como razón de probabilidad, IC de 95 % y valor de p. Para las variables categóricas, se utilizó la prueba exacta de Fisher para probar las diferencias significativas de manera estadística. Para las variables con múltiples categorías se utilizó la Simulación Monte Carlo. Los análisis de tiempo hasta el primer análisis se resumieron mediante curvas de Kaplan Meier (KM). La mediana del tiempo hasta el evento se reportó con un IC de 95 %. Se utilizó el método de riesgos proporcionales constantes de Cox para estimar la proporción de los efectos del tratamiento y el IC de 95 %. La suposición de riesgo proporcional se probó con la prueba suprema de tipo Kolmogorov. Para el análisis de tiempo hasta cualquier análisis, incluidos los eventos recurrentes, se aplicó la regresión proporcional de Cox, es decir, el “modelo de tiempo total de Prentice, Williams y Peterson” (modelo de tiempo total PWP).

Resultados

De 2007 a 2017, un total de 115,098 sujetos tenían al menos una prescripción de ITA de los 5,983,511 sujetos disponibles en la base de datos. Los 47,440 sujetos con prescripción de ITA fueron elegibles para el estudio y se incluyeron en el EPP junto con 1,003,332 sujetos de control que tenían al menos un diagnóstico de RA y sin prescripción de ITA 12 meses antes de la fecha índice (Figura complementaria S1). Antes del emparejamiento, los sujetos tratados con ITA eran más jóvenes, tenían más asma y la tasa de comorbilidades relacionadas con la RA era más alta que los pacientes no tratados (Tabla complementaria S1). El EPP dio como resultado cohortes bien equilibradas que cumplieron con el criterio preespecificado de diferencias de medias estandarizadas <10 % para todas las variables (suplemento, tabla S1, figura S2). La cohorte final de ITA incluyó 46,024 sujetos emparejados 1:1 con un sujeto de control, lo que resultó en una cohorte principal de 92,048 sujetos. La cohorte preexistente con asma y sin asma se emparejaron por separado, después de emparejar la cohorte principal. Los sujetos para los que no se encontró una buena coincidencia se perdieron. En la cohorte de asma preexistente, 4635 sujetos no pudieron emparejarse y, por lo tanto, se perdieron. De manera similar, en la cohorte sin asma, 3911 sujetos no se emparejaron y, por lo tanto, no se incluyeron en las subcohortes de asma (ITA y sujetos de control). Por lo tanto, de la cohorte principal, 29,228 sujetos se incluyeron en una cohorte de asma preexistente y 54,274 en una cohorte sin asma (Figura complementaria S3). Los subgrupos por vía de administración comprendieron N = 36,927; N = 4816, y N = 3754 para ITSC, ITSL gotas y ITSL en tabletas, de manera respectiva. Los subgrupos por alérgenos comprendieron N =11,713 en ITA para pasto, N = 7774 en ITA para APD, N = 11,897 ITA para árboles, y N = 9726 para otros alérgenos. En la cohorte principal, el grupo ITA tenía una edad media de 29.5 (16.3) años, 53 % eran del sexo masculino, y tenían una prevalencia alta de comorbilidades. Los sujetos tratados con ITA se expusieron al tratamiento con ITA durante una media de 549 (284) días y tuvieron 1.084 (1.705) recetas para RA. Los datos demográficos son similares en general en las cohortes principal, preexistente y sin asma (tabla 1, Supl. Tablas S2 - S4).

En la cohorte de asma preexistente, el grupo ITA tenía en promedio 2.465 (3.022) recetas para el asma. Los sujetos con asma preexistente estaban de manera principal en el paso 1 - 3 del tratamiento del asma (tabla 1). Además, el 16 % tenía al menos una exacerbación grave del asma. El tamaño de la muestra disminuyó de manera gradual con el tiempo. A los 9 años de seguimiento, las poblaciones del estudio constaban de 3692 sujetos (cohorte principal) y 1142 sujetos (cohorte de asma preexistente) (Figura complementaria S4).

En la cohorte principal, tanto el grupo de ITA como el de control tuvieron reducciones en las prescripciones para RA por sujeto a lo largo de los años de seguimiento en comparación con el año anterior al índice, con tamaños del efecto que oscilan entre -0.140 a -0.646 y -0.155 a -0.522 para sujetos tratados con ITA y sujetos de control, de manera respectiva (Tabla complementaria S6). La ITA se asoció con mayores reducciones en el tiempo en comparación con el grupo de control, que se mantuvo durante 9 años (Figura 1, Tabla 2). Tambien se encontró que el grupo de ITA tenía menos prescripciones para RA en comparación con los controles, cuando se analizó de manera transversal año por año (Tabla Suplementaria S6). Las reducciones generales fueron consistentes en todas las clases de fármacos, pero mayores de forma ligera para los antihistamínicos en comparación con los corticoesteroides intranasales (CEIN) (Tabla 2 y suplemento Tabla S5 - S6, Figura S6). Se observaron mayores reducciones en las recetas para RA por sujeto en los sujetos tratados con ITA, mientras que una mayor proporción de sujetos tratados con ITA recibieron al menos una receta para RA durante los años 1-4 (Tabla S5) y en el mismo período también tuvieron más visitas de atención ambulatoria (incluidas las visitas a especialistas) en comparación con los sujetos de control (Figura Suplementaria S5). De manera similar, en la cohorte de asma preexistente, tanto el grupo de ITA como el grupo control tuvieron reducciones en las prescripciones de asma por sujeto, con tamaños del efecto que oscilaron entre -0.363 a -1.110 y -0.253 a -1.063 para sujetos tratados con ITA y sujetos de control, de manera respectiva (Tabla suplementaria S7). La ITA se asoció con mayores reducciones en las prescripciones para asma a lo largo del tiempo en comparación con el grupo control, que se mantuvo durante 9 años (Tabla 2, Supl. Tabla S5). También se encontró que el grupo de ITA tenía menos recetas para el asma en comparación con los controles, cuando se analizó de manera transversal (Tabla Suplementaria S7). Las diferencias entre los grupos en las prescripciones para el asma se debieron de manera principal a las prescripciones de SABA y CEI/agonistas beta 2 de acción prolongada (LABA) (Tabla 2, Supl. Tabla S7, Figura S7). La mayor reducción en las prescripciones tanto de alivio como de control para los sujetos tratados con ITA resultó en probabilidades mayores de manera significativa de reducir el tratamiento del asma en todos los años de seguimiento (Figura 2, Tabla 3).

Esto se respaldó por el tiempo hasta la primera y el tiempo hasta cualquier reducción del tratamiento del asma, lo que demuestra una mayor probabilidad de reducción del tratamiento del asma en el grupo ITA (P < 0.0001 para ambos) (Tabla Suplementaria S8 - S9, Figura S8). No hubo mayor riesgo de aumentar el tratamiento del asma en el grupo de ITA ya que las probabilidades fueron similares entre el grupo de ITA y el de control en la mayoría de los años de seguimiento (Tabla 3), y el tiempo hasta la primera intensificación del tratamiento mostró un riesgo menor de forma significativa para el grupo de ITA (P < 0. 0001) y riesgo similar en el tiempo hasta cualquier intensificación (P = 0.42) (Tablas Suplementarias S10 - S11, Figura S9).

Los sujetos tratados con ITA tuvieron menores probabilidades concurrentes de experimentar una exacerbación grave del asma a lo largo de los años de segumiento (Figura 2A) con menos eventos en los años 2-7 (Tabla suplementaria S14). Estos hallazgos se respaldan por el tiempo hasta la primera y el tiempo hasta cuaquier exacerbación del asma en la cohorte de asma preexistente, lo que demuestra una tasa de riesgo (HR) reducida de manera significativa de 0.94 (IC 95 %: 0.90-0.98); P < 0.05 y 0.92 (IC 95 %: 0.90 - 0.95); P < 1.0001, de manera respectiva (Tablas suplementarias S12 - S13, figura S9). El tiempo hasta la primera y el tiempo hasta cualquier exacerbación del asma fueron similares en la cohorte principal (Tabla complementaria S10). En la cohorte sin asma, el número de prescripciones para asma a lo largo del tiempo fue bajo, sin embargo, mientras que las recetas para el asma se mantuvieron estables para el grupo de ITA durante los 9 años de seguimiento, las recetas tendieron a aumentar en el grupo de control (figura suplementaria S12A). Se encontraron resultados opuestos en el tiempo hasta el primer inicio de asma, con un riesgo mayor para el grupo de ITA (HR: 1.22 (1.12 - 1.32); P < 0.0001) (tabla complementaria S15 y figura S11) y no se encontraron diferencias significativas para el compuesto de 3 puntos de tiempo hasta el empeoramiento del asma (tablas complementarias S10 - S11 y figura S9). Para los análisis restantes de supervivencia, se violó la suposición de riesgo proporcional y sólo se reportaron las curvas de KM y los valores de P (figuras complementarias S8 - S10).

Los resultados exploratorios clave respaldaron los resultados secundarios del asma (Tabla 3, figura 3). En comparación con el grupo de control, las infecciones del tracto respiratorio con el uso de antibióticos, el URAM con menos visitas al hospital, las estancias hospitalarias y los costos de las hospitalizaciones de pacientes internos estaban a favor de la ITA (tabla 3 para la cohorte de asma preexistente, Supl. Tablas S16 - S17 para la cohorte principal). De manera similar a las visitas de atención ambulatoria, los aumentos en los costos totales de atención médica fueron mayores después de 3 años de seguimiento en el grupo de ITA, mientras que a los 5 años de seguimiento y 9 años de seguimiento los costos totales de atención médica aumentaron más en el grupo de control (Suppl. Cuadro S18). Los códigos de diagnóstico para comorbilidades clave relacionadas con el asma, como la bronquitis y la tos crónica también se redujeron en el grupo de ITA (tabla complementaria S19).

El número de casos de anafilaxia alrededor de la fecha índice fue bajo, entre los sujetos tratados con ITA se registraron un total de 33 casos; 30 de 36,927 sujetos tratados con ITSC; 2 de 4816 sujetos tratados con ITSL en gotas; y 1 de 3754 sujetos tratados con ITSL en tabletas.

El resultado primario, las prescripciones para RA, se asoció de forma consistente con mayores reducciones en todos los subgrupos (Tabla Suplementaria S20). Los análisis de sensibilidad para los pasos del tratamiento del asma fueron menos sólidos, sin embargo, la probabilidad de reducir el tratamiento permaneció significativa a favor de la ITA en los años de seguimiento 4-6 (Tabla complementaria S21) y el análisis de validación confirmó una mayor reducción en las prescripciones para RA para el subgrupo de ITSL en tabletas (Figura complementaria S13).

Discusión

Éste es el estudio de efectividad de ITA más grande y completo en el mundo real hasta la fecha que demuestra la reducción sostenida a largo plazo en el uso de medicamentos para el asma y la RA, la mejora el control del asma, la prevención de exacerbaciones de asma e infecciones del tracto respiratorio.

Los efectos modificadores de la enfermedad de la ITA se confirmaron de forma previa mediante reducciones sostenidas en los síntomas y el uso de medicamentos para aliviar los síntomas dos años después del tratamiento en los ECA, luego de tres años de tratamiento con tabletas SQ para ITSL para pasto una vez al día. En este estudio, la eficacia real de la ITA se confirmó mediante mayores reducciones en los medicamentos para RA en el grupo de ITA durante 9 años de seguimiento, lo que demostró efectos sostenidos y a largo plazo de manera sustencial más allá del período de observación de los ECA. Dado que la ITA se considera una terapia causal, los datos de seguimiento a largo plazo son de fundamental importancia.

Hasta la fecha, dos grandes ECA con ITSL tabletas SQ para APD confirmaron la eficacia de ITA para el tratamiento del asma. Un estudio encontró reducciones significativas en la dosis diaria de CEI en comparación con el placebo, mientras que otro ECA demostró una reducción significativa del riesgo en la exacerbación moderada a grave del asma. En el estudio actual, los sujetos tratados con ITA con RA y asma preexistente tuvieron reducciones significativas tanto en la medicación de control como en la de alivio, lo que sugiere un mejor control del asma. Al mismo tiempo que era más probable que se redujera el tratamiento del asma, la ITA redujo las probabilidades de experimentar exacerbaciones del asma. Dado que los hallazgos se mantuvieron durante los nueve años de seguimiento, el estudio sugiere la prevención de la progresión del asma. De forma interesante, los efectos beneficiosos de la ITA sobre el asma se encontraron en una población asmática menos grave, ya que sólo 4 % se encontraba en el paso 4 del tratamiento, lo que respalda la hipótesis de que la ITA puede prevenir la progresión del asma leve a más grave y debe considerarse antes en el tratamiento de pacientes alérgicos con asma. Los sujetos tratados con ITA tuvieron menos probabilidades de experimentar infecciones del tracto respiratorio que requirieran antibióticos. Las infecciones de las vías respiratorias y la alergia son factores conocidos de riesgo para las exacerbaciones del asma, y los hallazgos se respaldaron por otro estudio que encontró que la ITA se asoció con un riesgo reducido de infecciones de las vías respiratorias. Los beneficios clínicos de la ITA observados en los resultados de la RA y el asma se respaldaron por reducciones en las hospitalizaciones, la duración de las estadías y los costos relacionados. Se incrementaron las visitas de atención ambulatoria y los costos relacionados, así como las visitas a especialistas, de forma posible debido a que los sujetos en ITSC tuvieron más visitas de atención médica para el tratamiento de ITA. Se registró una frecuencia baja de casos de anafilaxia.

Los ECA demostraron un efecto beneficioso de la ITA en la prevención del asma. Algunos estudios de EMR también evaluaron la aparición de asma con resultados contradictorios. Debido a las diferentes metodologías y definiciones utilizadas, y debido al riesgo de sesgo en estos estudios, es difícil sacar conclusiones generales. El hallazgo aquí puede explicarse por confusión. Los sujetos tratados con ITA se trataron de manera principal con ITSC, que también se administra en clínicas, y, en consecuencia, el grupo de ITA tuvo más visitas de atención ambulatoria y de especialistas, de manera particular durante el periodo esperado de tratamiento de ITA de 3 años. Dado que la nueva aparición de asma requería un diagnóstico confirmado de asma, la mayor frecuencia de visitas al especialistas puede codificar más diagnósticos de asma en el grupo ITA, a pesar de que las prescripciones para el asma permanecieron más bajas en el grupo de ITA en comparación con los sujetos de control.

El estudio se registró de forma previa y todos los resultados y análisis estadísticos se especificaron de forma previa en el protocolo. Otras fortalezas incluyen coincidencia sólida, bloqueo documentado de cohortes antes de los análisis de resultados, paso predefinido de validación, tamaño grande de muestra, seguimiento a largo plazo y solidez de los resultados en años de seguimiento, resultados y subgrupos.

En los ECA para ITA, los pacientes se incluyen en función de las pruebas de diagnóstico de alergia, y los síntomas y la ingesta de medicamentos se registran de forma diaria para reportar la gravedad al inicio y la eficacia del tratamiento. En las bases de datos de reclamos, como la que se usó para este estudio, los síntomas de los sujetos no se capturan y tampoco se capturan los resultados de las pruebas de diagnóstico de alergia para reportar la inclusión de los sujetos. Las recetas surtidas, los códigos de diagnóstico y la utilización de recursos de atención médica se utilizan en su lugar como sustitutos. Este enfoque puede causar algunas limitaciones. 1) Al evaluar la efectividad de la ITA con recetas surtidas, falta información sobre el control de los síntomas de los sujetos. La menor granularidad de los datos disponibles dificulta la comparación del tamaño del efecto con los ECA. En cambio, se utilizaron los códigos para comorbilidades conocidas y neumonía, exacerbaciones de asma, hospitalizaciones, el número de visitas ambulatorias y la carga general de medicamentos como marcadores de gravedad y se incluyeron para corroborar aún mas la relevancia clínica de los hallazgos. 2) Muchos medicamentos para RA también están disponibles como medicamentos de venta libre y, por lo tanto, no se capturan en una base de datos de reclamos a menos que se recetaron por un médico. 3) Las recetas no se traducen manera necesaria en la utilización de medicamentos. 4) El EPP se restringió a las variables que se observan en la base de datos, lo que causa algunas limitaciones para emparejar sujetos en términos de gravedad de la enfermedad RA y sensibilización alérgica. Sin embargo, el EPP en este estudio incluyó un rango de variables como representantes de la gravedad de la enfermedad. Aún así, el nivel socioeconómico y el tabaquismo pueden ser factores de confusión para las exacerbaciones del asma, ya que el EPP no tuvo en cuenta de manera directa esto más allá de la edad, el género, el estado del seguro y la distribución regional.

A pesar de todos los esfuerzos realizados para emparejar las cohortes, pueden permanecer algunas pequeñas diferencias en el año anterior al índice, lo que puede afectar los resultados reportados como el cambio desde el año anterior al índice (es decir, el cambio en las prescripciones para RA o asma). Aunque los tamaños del efecto de los cambios en las recetas del año anterior al índice parecen pequeños, las diferencias son mayores que las diferencias entre las recetas por sujeto observadas en el año anterior al índice, lo que infiere una verdadera disminución en las recetas por sujeto a lo largo del tiempo entre los pacientes tratados con ITA. Los resultados para las prescripciones para RA y asma son consistentes de manera independiente de que los datos se presentaran como un cambio desde el año anterior al índice o transversales entre las diferencias de grupo.

Los especialistas vieron con más frecuencia a los sujetos en ITA, de forma probable debido a que la ITSC es una inyección que se administra de forma repetida bajo supervisión médica. El mayor número de visitas al especialista puede desfavorecer al grupo de ITA y sesgar los resultados, lo que lleva a una mayor proporción de sujetos en ITA con prescripciones en los primeros años de seguimiento en comparación con los sujetos control. Aunque los sujetos tratados con ITA tenían más probabilidades de recibir recetas para RA que los sujetos de control, mostraron una mayor reducción en las recetas para RA por sujeto.

El grupo de control también experimentó reducciones en las prescripciones para RA por sujeto en comparación con el año anterior al índice con una tendencia progresiva que imitaba al grupo de ITA y de forma probable se explica por la regresión hacia la media, un fenómeno estadístico que puede hacer que la variación natural en los datos repetidos parezca real. De esta gran cohorte, 3692 en general y 1142 sujetos en la cohorte de asma preexistente tuvieron disponibles los 9 años completos de datos de seguimiento. Sin embargo, a pesar de estas limítaciones, se encontró un mayor efecto sostenido a lo largo de todos los años para la mayoría de los resultados en el grupo de ITA en comparación con los sujetos de control. 

Con una metodología rigurosa, un tamaño grande de muestra y un seguimiento a largo plazo, el estudio REACT confirmó aún más la evidencia existente de los ECA y agregó nueva información sobre los efectos de la ITA más allá del seguimiento limitado en los ECA. La eficacia de la ITA en la vida real se confirmó con reducciones sostenidas en las prescripciones para RA y asma, la prevención de las exacerbaciones del asma y el control mejorado y sostenido del asma a largo plazo. Los hallazgos enfatizaron a la ITA como una opción de tratamiento segura y efectiva para pacientes con alergias respiratorias.

Fritzsching B, Contoli M, Porsbjerg C, Buchs S, Larsen JR, Elliott L, Rodriguez MR, Freemantle N. Long-term real-world effectiveness of allergy immunotherapy in patients with allergic rhinitis and asthma: Results from the REACT study, a retrospective cohort study. Lancet Reg Health Eur. 2021 Nov 30;13:100275. doi: 10.1016/j.lanepe.2021.100275.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada Profesor

Dr. Daniel Eduardo Verduzco Félix Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor