Vapeo de cannabis: modalidades existentes y emergentes, química y toxicología pulmonar

INTRODUCCIÓN

Vapear cannabis y tabaco se expande de manera rápida en la última década, y aunque la preocupación de la comunidad médica existió desde el principio, la inocuidad percibida del cannabis debido a los usos médicos reportados de manera amplia describe el vapeo de cannabis como una estrategia útil de reducción de daños para los consumidores de cannabis medicinal. Sin embargo, las 68 muertes y 2807 hospitalizaciones registradas por los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) hasta febrero de 2020 por el brote de enfermedad pulmonar asociada al uso de cigarrillo electrónico (EVALI) fueron la llamada de atención necesaria para darse cuenta de que, a pesar de su imagen pública de inocuidad, el vapeo de cannabis puede causar lesiones y muerte. A pesar de que el tabaco y el cannabis se coutilizan con frecuencia, el EVALI se asoció en gran medida con el vapeo de cannabis, ya que 82% de los pacientes reportaron el uso de cigarrillos electrónicos que contienen Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), 33% reportó utilizar sólo cigarrillos electrónicos con Δ9-THC, y 14% reportó utilizar sólo sistemas electrónicos de administración de nicotina (SEAN).

La cobertura mediática amplia durante el brote, que alcanzó su punto máximo en septiembre de 2019, se enfocó en el vapeo de cannabis, y los estados con mercados legalizados de cannabis medicinal y recreativa respondieron con la prohibición de los ingredientes que son dañinos de manera potencial. Los investigadores también respondieron al estudiar los impactos in vitro e in vivo de los adulterantes del vaporizador de cannabis en el sistema respiratorio, pero para los ingredientes principales y, a menudo, únicos en los vaporizadores de cannabis, cannabinoides y terpenos, existe una escasez de datos toxicológicos sobre cómo pueden afectar de manera negativa el tracto aerodigestivo.

Hasta 23.7% de los estudiantes de 12° grado de E.U.A reportaron utilizar algún tipo de vapeo de cannabis en su vida en 2019, y 3.5% reportó un uso casi a diario. Un estudio indicó que esta práctica se asocia con aumento de los síntomas de bronquitis y rinitis alérgica, como sibilancias o dificultad para respirar en adultos jóvenes, incluso después de ajustarse al consumo de SEAN y al tabaquismo. La orden de quedarse en casa durante la pandemia de COVID-19 dio lugar a un aumento significativo en las ventas de cannabis en los estados de E.U.A. con mercados recreativos legales. Debido a estas tendencias preocupantes, la investigación toxicológica debe mantenerse al tanto de esta práctica para prevenir no sólo otro brote de EVALI sino también enfermedades pulmonares a largo plazo entre la población cada vez mayor de usuarios jóvenes. Esta revisión describirá los déficits actuales en la investigación en el campo del vapeo de cannabis, con un enfoque en los cigarrillos electrónicos de cannabis (CEC), la modalidad de vapeo asociada con EVALI. Se revisaron los tipos y composiciones de los CEC, así como la toxicología conocida por la inhalación de los cannabinoides, terpenos y compuestos orgánicos volátiles.

MODOS DE USO DE VAPEO DE CANNABIS

Antes de comenzar esta discusión, es importante comprender qué es de manera exacta un CEC y cómo se utiliza la terminología que rodea el vapeo de cannabis, ya que al menos tres prácticas distintas pueden denominarse “vapeo de cannabis”. De las tres modalidades de vapeo, el vapeo de flores de cannabis (Figura 1a) fue el primero en salir, se documentó por primera vez en la literatura en 2001, 2 años antes de que se emitiera la patente del dispositivo SEAN. Los vaporizadores de flores de cannabis son dispositivos portátiles o de mesa que pasan aire caliente sobre el cannabis molido para producir un aerosol. Un total de 2.9% de los estadounidenses de 16 a 19 años reportó haber vapeado en los últimos 30 días. El dabbing, otro método popular para el consumo de cannabis que se reportó por primera vez en 2014, consiste en la vaporización instantánea de cera/shatter/aceite de cannabis sobre una superficie caliente conectada a una tubería de agua (Figura 1B). Además, 4.2 % de los jóvenes de 16 a 19 años declararon haber consumido productos de cannabis (cera, triturado o aceite) en los últimos 30 días, que se consume con el dabbing. Un tercer tipo de vapeo de cannabis es mediante el uso del CEC (Figura 1C), que se reportó por primera vez en 2011. Los CEC usan una bobina calentada por resistencia para vaporizar el aceite de cannabis contenido en un cartucho pequeño que imita a los SEAN. Si bien el vapeo y el dabbing de flores de cannabis a menudo requieren una amplia parafernalia y un conocimiento de nivel experto, los CEC son portátiles, desechables, fáciles de ocultar y fáciles de usar, lo que los hace accesibles de manera fácil para los principiantes, incluidos los jóvenes. Hasta 4.2% de los jóvenes de 16 a 19 años reportaron haber consumido aceite de cannabis en los últimos 30 días.

TIPOS DE EXTRACTO DE CANNABIS Y PROPIEDADES FÍSICAS

Los extractos de cannabis pueden variar mucho según la metodología empleada y el modo de consumo previsto. De las tres modalidades de vapeo, el dabbing y el vapeo con CEC utilizan alguna forma de extracto/aceite de cannabis de manera exclusiva. La Figura 2 muestra los métodos de extracción y procesamiento más utilizados de manera común para producir extractos de cannabis utilizados para vapeo con CEC y dabbing. Las composiciones de CEC se describen más adelante en la Tabla 2. Los cannabinoides se biosintetizan como ácidos y contienen una mitad aril carboxilo en la posición 2 del anillo de resorcinol. Los extractos que no sufren descarboxilación (calentamiento a 100+ °C32) contienen ácidos cannabinoides como el Δ9-ácido tetrahidrocannabinólico (Δ9-THCA) y el ácido cannabidiolico (CBDA) y son sólidos o aceites espesos y melosos a temperatura ambiente, lo que los hace aptos para el dabbing, ya que se manipulan de manera fácil con cucharas/espátulas pequeñas para administrarlos en el clavo. Los extractos de cannabis destilados al vacío modificados con terpenos/saborizantes y extracto superfluido (SFE) son los extractos/aceites más aptos para el vapeo de CEC dado que contienen Δ 9-THC descarboxilado o neutro, que es un líquido viscoso a temperatura ambiente. En el caso del aceite de cannabis destilado, los terpenos añadidos sirven para reducir aún más la viscosidad y también como sabores añadidos. Es necesaria una viscosidad baja de manera suficiente del líquido/aceite de vapeo para que el vaporizador CEC funcione, dada la dependencia de estos dispositivos de la absorción para entregar el líquido/aceite de vapeo al atomizador desde el depósito del cartucho.

Se sabe que la temperatura de aerosolización en un SEAN se controla por el punto de ebullición del sistema propilenglicol (PG)/glicerol (GL). Los puntos de ebullición normales de Δ9-THC y CBD (tabla 1) se predijeron de manera reciente por medio de ecuaciones de estado calculadas al medir las presiones de vapor al utilizar crioadsorción tubular abierta en capas porosas. La diversidad de ingredientes y componentes coextraídos dificulta determinar una temperatura de aerosolización exacta; sin embargo, un análisis reciente de los productos de degradación en fase gaseosa de un sistema simplificado que recrea el aceite de cannabis destilado demostró que el vapeo con CEC de Δ9-THC añadido con niveles crecientes de β-mirceno (un terpeno abundante del cannabis) se correlaciona con productos de reacción asociados con temperaturas de aerosolización más bajas. Un análisis reciente que midió las temperaturas que ocurrían en el atomizador al utilizar un termopar al vapear Δ9-THC/acetato de vitamina E (AVE) 1:1 indica que las temperaturas de reacción en este sistema aumentan con cada bocanada secuencial y pueden superar los 400 °C. El trabajo adicional para caracterizar los puntos de ebullición del extracto/aceite de cannabis ayudará a la descripción de las reacciones químicas de degradación y oxidación que ocurren durante la aerosolización.

COMPOSICIONES DE LOS CIGARRILLOS ELECTRÓNICOS DE CANNABIS

Tipo 1: Δ9-THC, Terpenos/Saborizantes. Los CEC tipo 1 están muy disponibles en estados con programas de cannabis medicinal y/o recreativo, pero pueden desviarse a mercados negros en estados ilegales por parte de productores o terceros. Debido al estatus legal restringido de manera alta del cannabis tipo droga (es decir, cannabis que contiene >0.3% Δ9-THC), los investigadores no pueden acceder a productos a la venta en dispensarios en estados con programas de cannabis recreativo y/o medicinal, incluso aquellos con licencias emitidas por la Agencia de Control de Drogas (DEA). Existen canales especializados por medio del Departamento de Justicia para permitir el acceso a los productos incautados por las fuerzas del orden público para investigación, aunque esto es poco frecuente y no garantiza de manera necesaria el acceso a los productos de dispensario antes mencionados.

Tipo 2: Δ8-THC, Δ10-THC, HHC, Terpenos/Saborizantes, Agentes Cortantes/Modificadores de Viscosidad. El cannabidiol derivado del cáñamo (CBD) para vapear en CEC proliferó de manera rápida después de que la Ley de Mejora de la Agricultura de 2018 (la “Ley Agrícola”) legalizara el cáñamo y sus derivados de manera efectiva a nivel federal. Después de las preocupaciones de que los productores de cáñamo sintetizaban Δ9-THC de CBD derivado del cáñamo (figura 3), la DEA publicó una regla final provisional en agosto de 2020 para aclarar que la definición legal de “tetrahidrocannabinoles” no incluye ningún compuesto derivado del cáñamo, y que el “extracto de marihuana” se limita a cualquier formulación que contenga >0.3% Δ9-THC. En teoría, esto dejaba abierta la posibilidad de vender cannabinoides derivados del cáñamo distintos de Δ9-THC, una oportunidad que se capitalizó en el mercado Δ8-tetrahidrocannabinol (Δ8-THC). El Δ8-THC es un artefacto de isomerización térmica de Δ9-THC que ocurre in situ en almacenamiento y calentamiento y es la mitad de psicoactiva que Δ9- THC de manera aproximada. El Δ8-El THC para ingestión y vapeo se vende en la actualidad mediante la red de comercialización existente de cáñamo, tanto en línea como en tiendas físicas, que opera de manera independiente de los mercados tradicionales de cannabis medicinal y recreativo. Incluso antes de la regla final provisional de la DEA, Duffy et al reportaron que varios aceites de CEC asociados con EVALI contenían niveles no naturales de Δ8-THC, y se especuló que podría ser un artefacto de fabricación, purificado de manera deliberada a partir de cannabis tipo droga o fabricado a partir de cáñamo mediante un proceso sintético. La conversión de CBD a tetrahidrocannabinoles por catálisis ácida (Figura 3) se reportó en la literatura en 1940 por Adams et al, y se emitió al menos una patente para este proceso. La reacción de cierre del anillo a Δ9-THC se acompaña de la isomerización del enlace doble a Δ8 THC, que también se produce bajo catálisis ácida, y la generación de este último puede favorecerse por tiempos más prolongados de reacción. De manera reciente se revisó el uso del CBD como sustrato para la síntesis de otros cannabinoides, y se describieron productos adicionales que pueden resultar de estos procesos. Existen guías crudas en línea para esta síntesis, y se sugiere que algunos fabricantes de CEC Δ8-THC no incluyen un paso de purificación posterior a la reacción, lo que podría generar trazas de ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético o ácido p-toluenosulfónico. Un análisis realizado por el Consejo de Cannabis de E.U.A. encontró que la mayoría de los productos CEC probados contenían concentraciones de Δ9-THC muy por encima de 0.3% Δ9-THC requerido para no cumplir con la definición de “extracto de marihuana” de la DEA y también estaban contaminados con solventes residuales y metales pesados. Varios estados bloquearon la venta de Δ8- THC, y miembros de la comunidad médica expresaron su inquietud por la falta de datos y normas de seguridad que permiten la venta de productos con envases y sabores que pueden incitar al consumo de menores. Estos vaporizadores pueden estar aromatizados con terpenos para recrear el aroma del cannabis, pero también pueden incluir sabores que no sean de cannabis, como mentol, frutas, etc. Los CEC que contienen Δ10-THC también están disponibles, y al menos una fuente en línea sugiere que esta síntesis usa Δ9-THC como material inicial, aunque la literatura química citada indica que tanto Δ9-THC y Δ8-El THC puede isomerizarse a Δ10-THC en condiciones básicas de manera fuerte (Figura 3). El hexahidrocannabinol (HHC), un tetrahidrocannabinol hidrogenado, también tiene una disponibilidad comercial limitada, pero puede continuar en expansión.

Tipo 3: CBD, CBC, CBL y CBT, terpenos/saborizantes. Los avances en las tecnologías de extracción de cáñamo permiten la proliferación de CEC tipo 3, que no son psicoactivos. Estos a menudo se anuncian como vaporizadores de CBD, aunque se incluyen otros cannabinoides para los que se hacen declaraciones de propiedades insalubres adicionales, como el cannabicromeno (CBC), el cannabicilol (CBL), el cannabicitran (CBT), etc. Δ9-THC y Δ8-THC son aceites viscosos a temperatura ambiente, lo que les permite que se formulen como el único cannabinoide en un CEC, el CBD puro es un sólido y requiere la adición de otros compuestos para bajar su temperatura de fusión y evitar la cristalización en el cartucho. Estos también pueden formularse como extractos de cáñamo con un contenido alto de modo suficiente de terpenos y otros lípidos/ceras vegetales para evitar la cristalización del CBD y también pueden incluir modificadores de la viscosidad como PG.

Tipo 4: Δ9-THC, CBD, terpenos/saborizantes, agentes cortantes/modificadores de viscosidad. La existencia de CEC tipo 4 llamó la atención del público de manera principal debido al brote de EVALI. Los análisis químicos iniciales de los cartuchos de vaporizador de las personas afectadas por parte del Departamento de Salud del Estado de Nueva York mostraron que EVALI se asoció en gran medida con CEC falsificados o del mercado negro que contenían niveles elevados de AVE, lo que se confirmó de manera posterior por la Administración de Alimentos y Medicamentos. Publicaciones posteriores identificaron una variedad de adulterantes que incluyen escualeno, fitol, aceite de triglicéridos de cadena media, etc. La identificación de AVE en los fluidos de lavado broncoalveolar (LBA) de los pacientes de EVALI llevó a los CDC a identificar esta sustancia como un posible agente causal, aunque la organización no pudo descartar el potencial de otros factores contribuyentes. Se especula que la disminución rápida de pacientes con EVALI se debe a la interrupción del AVE de manera específica como agente de corte, y aunque se prohíbe el uso de algunos compuestos en ciertos estados (Tabla 2), no se sabe qué tan comunes sean los agentes de corte en los CEC legales, médicos o del mercado negro.

Tipo 5: CBD, Saborizantes, PG, GL. Los CEC tipo 5 son una combinación de técnicas de formulación de cannabis y SEAN. El propilenglicol (PG) y el glicerol (GL) son los dos disolventes más utilizados en SEAN, y el CBD es soluble de manera moderada en el menos polar de los dos, el PG. Dichos productos se reportaron por primera vez por Peace et al y se utilizaron de manera reciente en estudios toxicológicos (ver abajo). Mientras que los tipos 1-4 a menudo se formulan con terpenos como su principal fuente de sabor de una manera que busca replicar el sabor/aroma de la flor de cannabis, los líquidos CEC tipo 5 se pueden formular con cualquier combinación de las diversas moléculas saborizantes utilizadas en SEAN, que incluye, pero no se limita a mentol, tabaco, fruta, bebidas, dulces y caramelos.

TOXICOLOGÍA PULMONAR DE LOS COMPONENTES DEL AEROSOL CEC: CANNABINOIDES

El humo de cannabis inhalado, una modalidad de consumo bien estudiada produce un contenido medible de Δ9-THC en plasma en segundos y picos en 9-10 min. Las concentraciones plasmáticas de Δ9- THC tras la primera inhalación de un cigarrillo de 3.55% de Δ9-TCH se reportan en 18 ± 12 ng/mL y ∼150 ng/mL después de consumir un cigarrillo con ∼34 mg Δ9- THC. Los cannabinoides lipofílicos se unen a proteínas en el plasma y penetran de manera eficaz en los tejidos vascularizados, como los pulmones, el hígado, y músculo, lo que lleva a una disminución rápida de la concentración en plasma. El Δ9-THC se metaboliza por las enzimas del citocromo P450 hepático a una forma activa de 11-hidroxi-Δ9-tetrahidrocannabinol (11-OH-Δ9-THC) con un máximo de concentración en tándem con su molécula madre. Este metabolito penetra de manera más fácil en la barrera hematoencefálica que su progenitor y se cree que contribuye de manera significativa a sus impactos en el sistema nervioso central. Otro metabolito oxidado, 11-norcarboxi-Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THCCOOH), alcanza su punto máximo dentro de una hora de fumar y tiene un curso largo de detección en plasma. La biodisponibilidad de Δ9-THC se determinó de manera reciente en 14 % en un estudio farmacocinético poblacional naturalista de fumadores regulares de cannabis, y dada la biodisponibilidad alta conocida de los componentes de los aerosoles inhalados, se estima que la degradación química debida a la combustión y las pérdidas por humo lateral representan la mayoría de las pérdidas de transferencia. La biodisponibilidad de los cannabinoides en los aerosoles de los CEC no se estudió en humanos, pero un análisis químico reciente de los componentes del aerosol de los CEC determinó un rendimiento de Δ9-THC de 50 a 90 % y de 3 a 5 mg/disparo según los parámetros del dispositivo, lo que sugiere que este formato puede producir aerosoles de mayor concentración de Δ9 -THC. Se demostró que tanto fumar cannabis como fumar tabaco inducen CYP1A1 y CYP1A2, lo que conduce a una eliminación más eficiente de fármacos, como la teofilina y la clorpromazina, aunque se postula que los hidrocarburos aromáticos policíclicos presentes en el alquitrán del humo del cannabis inducen a estas enzimas al activar el receptor de hidrocarburos aromáticos, de manera similar a la que se observa al fumar tabaco. Sin embargo, se desconocen las interacciones de los dos metabolitos anteriores en el aerosol. Se demostró que los cannabinoides modulan la respuesta inmunitaria pulmonar in vitro e in vivo. Los receptores de cannabinoides 1 y 2 (CB1R y CB2R) están presentes en los pulmones humanos, aunque los CB1Rs muestran una expresión más alta que los CB2Rs. Se observó la expresión de ambos receptores con mayores niveles de CB2R tanto en macrófagos alveolares residentes (MAR) como en macrófagos derivados de monocitos, aunque los CB2Rs en los últimos no son funcionales. El Δ9-THC (un agonista parcial de CB1R y CB2R) demostró suprimir la quimiotaxis y tiene un impacto negativo en la energía de las células epiteliales bronquiales en una manera dependiente de CB2R in vitro y, en un modelo múrido, el agonismo CB1R por CP55,940 indujo la expresión de citocinas inflamatorias y fosfatidilcolinas oxidadas, lo que se postula resultar en la interrupción del surfactante pulmonar. El Δ9-THC demostró disminuir la producción de óxido nítrico y la secreción del factor de necrosis tumoral-α y alterar la actividad fagocítica en macrófagos múridos. En los fumadores humanos de cannabis, pero no en los fumadores de tabaco, la capacidad de los MAR para ingerir y matar al Staphylococus aureus se deteriora, lo que sugiere una respuesta reducida de defensa del huésped en presencia de Δ9-THC. De manera incidental, una respuesta alterada de defensa del huésped se ofreció como una explicación para la demora de 6 días en la reacción al dabbing de aceite de hachís de butano (BHO) que causó una lesión pulmonar aguda, como se describió en un reporte de caso por McMahon et al.

Por el contrario, se demostró que los cannabinoides poseen capacidades antiinflamatorias en modelos múridos de inflamación pulmonar inducida por lipopolisacáridos (LPS). Ribeiro et al demostraron que la atenuación por CBD de la inflamación inducida por LPS se revirtió por el antagonismo previo del receptor de adenosina-2A, sugestivo de heterómeros del receptor CB2-A2A, lo que justifica una mayor investigación. Muthumalage y Rahman también demostraron que el CBD vaporizado en PG atenúa la respuesta inflamatoria inducida por LPS en las células epiteliales bronquiales, pero es proinflamatorio en ausencia de LPS y actúa para anular el efecto antiinflamatorio de la dexametasona (esteroide) cuando se usa en combinación. No obstante, Leigh y Goniewicz demostraron que el CBD vaporizado con PG es más citotóxico para las células epiteliales bronquiales que el PG vaporizado solo y conduce a la liberación de niveles más altos de biomarcadores inflamatorios que el PG solo.

Muthumalage et al representan la única literatura disponible que estudió el impacto toxicológico de los CEC diferentes al tipo 5. En este caso, los cartuchos de CEC “falsificados” asociados con EVALI generaron niveles mayores de especies reactivas de oxígeno en las células epiteliales bronquiales en comparación con el control a niveles similares a las células expuestas a AVE, aunque más bajos que el aceite de triglicéridos de cadena media (TCM), pero niveles mayores de manera significativa de biomarcadores inflamatorios como interleucina 6 y 8 en comparación con el control, aceite de TCM o AVE. Los CEC de EVALI, el aceite de TCM y el AVE indujeron de manera significativa la disfunción de la barrera epitelial. Tanto los CEC de EVALI como el aceite de TCM indujeron in vitro la formación de macrófagos cargados de lípidos (MCL), aunque de manera interesante, el AVE no indujo MCL de manera significativa en comparación con el control. In vivo, la exposición a los aerosoles de los CEC de la EVALI y el aceite de TCM aumentó el recuento total de células en los fluidos del LBA de ratón, con un aumento de más de 5 veces en los neutrófilos y un aumento de casi 7 veces en las células T cooperadoras. Los homogeneizados de pulmón múrido también mostraron niveles más bajos de proteínas asociadas al surfactante después de la exposición a CEC causantes de EVALI y niveles más altos de leucotrienos. Juntos, estos resultados indican que los CEC de la EVALI pueden inducir citotoxicidad, disfunción de la barrera e inflamación asociada con lesiones pulmonares agudas, pero también aumentan la complejidad asociada con los impactos toxicológicos de inhalar un aerosol con componentes múltiples y desconocidos.

De los CEC disponibles para los consumidores que se muestran en la Tabla 2, sólo existen estudios toxicológicos para los tipos 4 y 5. Los CEC tipo 1 son más comunes en los estados con programas de marihuana medicinal y/o recreativa, y los tipos 2 y 3 comparten de manera aparente más similitudes con estos, dado que contienen cannabinoides en niveles tan altos como 90%. Aunque la toxicología del Δ9-THC es bien conocida de manera relativa, los aerosoles de los CEC tipo 1 contienen de manera aproximada el doble del contenido de Δ9- THC del humo de cannabis (7000-9000 ppm frente a 2400-4000 ppm), y no se sabe qué efectos tienen las concentraciones elevadas de Δ9-THC en las vías respiratorias. Además, no existen datos de toxicología por inhalación para Δ8-THC, Δ10-THC, HHC, CBC, CBL y CBT, y la caracterización fisicoquímica escasa y la disponibilidad comercial representan un obstáculo importante para su evaluación. Faltan modelos de inhalación (ratón/células) y estudios en humanos para comprender el papel de los productos basados en THC y CBD en las lesiones pulmonares y cardiovasculares.

Dado el uso elevado de productos vaporizadores novedosos entre los adolescentes, los impactos de su uso en el desarrollo son una preocupación apremiante. Hay hallazgos mixtos con respecto al inicio temprano del consumo crónico de cannabis, y aunque un estudio longitudinal de 2015 de consumidores jóvenes de cannabis encontró que puede no ser un predictor de problemas de salud física o mental posteriores, un estudio longitudinal de 2019 encontró evidencia de que el aumento de la potencia del cannabis aumenta el riesgo de desarrollar un trastorno por consumo de cannabis. Todavía no se sabe cómo la exposición a nuevos vaporizadores de cannabis puede afectar el desarrollo de los adolescentes que los usan.

TOXICOLOGÍA PULMONAR DE LOS COMPONENTES DEL AEROSOL DE LOS CEC: TERPENOS, COMPUESTOS ORGÁNICOS VOLÁTILES Y METALES

Los impactos toxicológicos de la inhalación de terpenos se estudian en el contexto de la exposición ambiental del aire ambiente interior y exterior, y se utilizan principalmente concentraciones <100 ppm. Los CEC tipo 1-4 pueden contener 10-20 % de terpenos por peso en el aceite de cannabis, lo que da como resultado aerosoles con 2500-5000 ppm de terpenos totales. Incluso en concentraciones de órdenes de magnitudes inferiores a las observadas en los CEC, se demostró que los terpenos inducen irritación sensorial, limitación del flujo de aire y respuestas inflamatorias in vivo. Un análisis que evaluó los radicales libres generados por los SEAN aromatizados mediante resonancia paramagnética de electrones y peroxidación lipídica in vitro encontró que los terpenos linalool, dipenteno (es decir, limoneno racémico) y citral eran las moléculas que generan más radicales de todos los aromatizantes identificados. Los terpenos se autooxidan de manera fácil para formar especies de hidroperóxido que se sabe que generan radicales centrados en C, que son sensibilizadores potentes asociados con la dermatitis por contacto alérgica. Aunque la autooxidación de terpenos es un proceso espontáneo, no se estudió la formación de hidroperóxidos de terpenos a temperaturas elevadas y en entornos fisicoquímicos similares a la nicotina o al vapeo de cannabis.

Wolfoff et al demostraron que la irritación de las vías respiratorias iniciada por los aerosoles de productos de reacción de limoneno-O3 se debe de manera principal a productos gaseosos como el formaldehído. Mientras que los ratones expuestos a estos aerosoles mostraron evidencia de irritación sensorial, los ratones expuestos a los aerosoles con la eliminación previa de productos gaseosos con un denudador no se distinguían del aire de la habitación. Los compuestos orgánicos volátiles (COV) gaseosos que son productos de la degradación térmica de los terpenos del cannabis y Δ9-THC se caracterizaron de manera reciente. Los COV emitidos por el Δ9-THC comparten una superposición considerable con los emitidos por los terpenos comunes en el cannabis (Figura 4) debido a la columna vertebral de los terpenos en Δ9-THC, que es responsable de 22 ± 6% de sus emisiones de COV. Están presentes carcinógenos conocidos como benceno, xilenos, isopreno, 1,3-butadieno, etcétera, y potentes irritantes del tracto respiratorio como metilvinilcetona, metacroleína, butanal, etc. Los carbonilos presentes en los aerosoles de CEC pueden producir un daño significativo cuando se inhalan, ya que se demostró que los productos de oxidación fotoquímica del isopreno y el 1.3-butadieno (metacroleína, metilvinilcetona y formaldehído) causan citotoxicidad e inflamación en células pulmonares humanas in vitro. Además de estos tóxicos conocidos, existen muchas otras moléculas en gran abundancia que no se caracterizaron de manera toxicológica. Por ejemplo, los dienos conjugados son sensibilizadores potentes para la dermatitis por contacto alérgica debido a que se oxidan de manera metabólica a epóxidos, que a su vez provocan sensibilización al unirse de manera covalente a nucleófilos endógenos, como los residuos de cisteína, pero no se estudió su impacto en el tejido pulmonar. Se detectaron epóxidos en fase gaseosa y dienos conjugados, pero se demostró que otros epóxidos terpénicos que son sensibilizantes también pueden existir en la fase de partículas. Los metales pesados como contaminantes en los CEC y otros productos de cannabis también son motivo de preocupación, ya que existe al menos un reporte de caso en el que un paciente sufrió neumonía intersticial de células gigantes que se atribuyó a la exposición al cobalto de un CEC.

De manera reciente se publicó un método analítico para determinar los niveles de metales pesados en tales aerosoles, y los experimentos de aumento/recuperación también demostraron que los metales pesados pueden transferirse al aerosol en los CEC y en el consumo estándar de cannabis. No puede descartarse la generación de metales pesados en especial durante el vapeo debida a dispositivos.

ETIOLOGÍA Y CAUSAS DE EVALI

Antes del brote de EVALI, las lesiones pulmonares agudas (LPA) asociadas al vapeo de cannabis se reportaron varias veces en la literatura. McMahon et al describieron una neumonitis aguda grave en un hombre de 19 años por dabbing con aceite de hachís de butano (BHO, un extracto común del cannabis). El LBA reveló niveles elevados de linfocitos y eosinófilos, pero carecía de evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral. Se sugirió que alguna impureza pudo causar una lesión química que condujo a una neumonitis por hipersensibilidad aguda. He et al reportaron un varón de 54 años consumidor habitual de cigarrillos electrónicos de cannabis que desarrolló disnea y nivel bajo de saturación de O2. La tomografía computarizada (TC) mostró opacificación extensa del espacio aéreo y la broncoscopia indicó hemorragia alveolar con infiltración de leucocitos. Aunque el paciente reportó vapear aceite de cannabis extraído por CO2 supercrítico en un cigarrillo electrónico, los autores sospecharon que el aceite de cannabis pudo estar contaminado con los solventes de nicotina para cigarrillos electrónicos GL y PG. Anderson y Zechar detallaron un caso de neumonitis grave en una mujer de 18 años asociada con el dabbing de BHO. No se realizó LBA, pero la TC de pulmón mostró infiltrados irregulares bilaterales y el análisis de sangre mostró leucocitosis, sin evidencia de infección microbiológica. La lesión pulmonar aguda se atribuyó a productos de degradación dañinos (o interacciones químicas al vapear) que se forman debido al calor elevado durante el proceso de dabbing.

El brote de EVALI comenzó como un aumento gradual en los pacientes que reportaron dificultad respiratoria grave asociada con el vapeo de manera aproximada en junio de 2019, y los casos aumentaron de manera rápida hasta agosto, alcanzaron su punto máximo a mediados de septiembre, luego disminuyeron de manera gradual hasta febrero de 2020 cuando la CDC descontinuó el monitoreo. Los pacientes de EVALI reportaron un inicio rápido de dificultad respiratoria aguda y grave después de usar productos de cigarrillos electrónicos, y 82 % de los pacientes reportaron el uso de cigarrillos electrónicos que contenían Δ9-THC. Los pacientes presentaban una lesión pulmonar aguda centrada en las vías respiratorias con bronquiolitis grave acompañada de edema de la mucosa y descamación del epitelio bronquial. Los MCL, a diferencia de los macrófagos espumosos causados de manera común por el tabaquismo, eran una característica común que llevó a sospechar que la EVALI era un tipo de neumonía lipoidea inducida por ingredientes lipofílicos en los CEC. Sin embargo, faltaban otros marcadores histológicos de neumonía lipoidea, lo que llevó a Butt et al a concluir que la lesión pulmonar aguda fue de tipo neumonitis química inducida por algún ingrediente tóxico desconocido o un producto de degradación de éste. Las investigaciones más recientes mostraron que los MCL (macrófago alveolar cargado de lípidos) son una característica común en fumadores adultos sanos y usuarios de cigarrillos electrónicos de nicotina y no sirven como un marcador específico para la EVALI. Las explicaciones toxicológicas de la toxicidad pulmonar del AVE son contradictorias, y no hay una indicación clara de la acción proinflamatoria de este compuesto sobre las células epiteliales bronquiales y los macrófagos pulmonares. Se demostró que el AVE genera cetena, un gas muy tóxico, cuando se vaporiza, pero debido a la inestabilidad de este compuesto en presencia de agua, no está claro si esta molécula persistiría en el aerosol el tiempo suficiente para causar una respuesta tóxica, ya que puede descomponerse de manera rápida en ácido acético en el tracto respiratorio húmedo antes de entrar en contacto con el tejido. También se sugiere que el AVE puede interrumpir el ciclo respiratorio natural de compresión/descompresión de los alvéolos al aumentar la viscosidad de la superficie del surfactante pulmonar, lo que podría afectar la difusión de oxígeno y provocar hipoxia e inflamación de los tejidos. La inflamación puede exacerbarse aún más con la peroxidación de fosfolípidos/esfingolípidos dependientes de CB1R y también debido a la acumulación de triglicéridos que pueden agregarse de manera sinérgica a la peroxidación de lípidos causada por especies reactivas de oxígeno generadas por el estallido respiratorio de macrófagos, y la atenuación de la quimiotaxis de las células epiteliales dependiente de CB2R puede evitar la eliminación de los tóxicos inhalados, lo que lleva a la acumulación de moléculas de ciclo redox, como los terpenos, en un ciclo de retroalimentación inflamatoria. La peroxidación lipídica continua puede afectar aún más la compresión/descompresión alveolar y también conducir a la permeabilidad de los tejidos que puede provocar neumonía.

CONCLUSION

A pesar del reciente brote mortal de EVALI, el vapeo de cannabis sigue en aumento y se introducen nuevos productos a un ritmo desalentador. Los compuestos con pocos datos de seguridad en concentraciones bajas ahora están presentes en concentraciones que, en algunos casos, son de magnitud más alta que cualquier literatura reportada de manera previa. Debe subrayarse que los nuevos formatos de inhalación de cannabis tienen tan poco en común con el fumar cannabis que el conjunto de literatura relevante que los consumidores y los reguladores pueden utilizar para evaluar su seguridad carece de datos relevantes. Para abordar estos déficits, la investigación sobre la toxicidad respiratoria aguda y crónica de CEC/lesiones pulmonares agudas junto con biomarcadores de EVALI debe utilizar dispositivos auténticos y composiciones de aceite de cannabis que simplifiquen cualquier variable interna y externa. Para evitar la incapacidad de las academias para acceder a los CEC legales a nivel estatal, los investigadores deben fabricar productos que se ajusten a sus requisitos experimentales. En cualquier caso, es necesaria una atención dedicada a las tendencias de la industria del cannabis y los hábitos de los usuarios para diseñar estudios significativos y relevantes.

Meehan-Atrash J, Rahman I. Cannabis Vaping: Existing and Emerging Modalities, Chemistry, and Pulmonary Toxicology. Chem Res Toxicol. 2021 Oct 18;34(10):2169-2179. doi: 10.1021/acs.chemrestox.1c00290. Epub 2021 Oct 8.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán Profesor

Dra. Ana Karen Chávez Ruíz Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor