1. Introducción

La evidencia creciente demuestra que varios trastornos neurológicos tienen una causa inmunopatológica y, en consecuencia, las terapias inmunodirigidas se proponen cada vez más en neurología. Por ejemplo, se utilizan inmunoglobulinas intravenosas o anticuerpos anti-CD20 en trastornos asociados con autoanticuerpos que reaccionan contra estructuras cerebrales. De manera más reciente, se introdujeron moléculas pequeñas, permeables a la barrera hematoencefálica (BHE), para eliminar a los linfocitos B patógenos intracerebrales. Las células T también pueden ser atacadas por varios medicamentos, como en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), incluso si todavía no está claro cuál es el actor principal en el daño cerebral relacionado con la EM. Entre las citocinas, se coloca un enfoque significativo en la interleucina (IL)-1 en enfermedades inflamatorias febriles, inhibida por anakinra, e interferones (IFN), inhibidos por inhibidores de JAK.

A pesar de esta evidencia, los tratamientos inmunológicos dirigidos en neurología son a menudo controvertidos, aparte de unos pocos casos en los que los inmunomoduladores se aprobaron por las agencias reguladoras (Tabla 1). Es necesario un mejor conocimiento de los mecanismos involucrados en cada enfermedad para desarrollar un uso racional de los inmunomoduladores en ensayos clínicos controlados, y fomentar la medicina de precisión en la neurología. Desde un punto de vista patógenico, las enfermedades neurológicas inmunomediadas pueden deberse a al menos cuatro afecciones principales: trastornos monogénicos con hiperinflamación/autoinmunidad; trastornos neurológicos posteriores a la infección; trastornos autoinmunitarios paraneoplásicos; trastornos idiopáticos inmunomediados.

En esta revisión, los trastornos monogénicos con hiperinflamación/autoinmunidad neurológica se discuten como modelos simplificados para correlacionar la patología inmunológica y los tratamientos dirigidos (Tabla 2).

La mayor ventaja de los modelos basados en trastornos monogénicos radica en el conocimiento de un defecto molecular definido, lo que permite establecer una jerarquía clara en los mecanismos patogénicos. Además, el efecto biológico de los defectos monogénicos puede estudiarse en modelos celulares y animales que superan las limitaciones de obtención de muestras biológicas para estudiar.

De hecho, el estudio de los trastornos cerebrales inflamatorios/autoinmunes multifactoriales en el ser humano se obstaculiza por varias deficiencias: es difícil conocer las características histológicas y el proceso patológico en el cerebro, en especial en las primeras fases de la enfermedad; las anomalías que se encuentran en la sangre o en el líquido cefalorraquídeo (LCR) pueden reflejar diferencias relacionadas con la integridad de la BHE (que puede afectarse por la interacción entre las células endoteliales y los macrófagos cerebrales) y si el proceso patológico primario surgió en el cerebro o en otros órganos; es incierto cómo los modelos animales pueden ser relevantes para la enfermedad humana correspondiente; los datos de las autopsias sólo pueden resaltar eventos patológicos tardíos, lo que es poco relevante para los eventos iniciales en la secuencia patogénica.

Por el contrario, los trastornos monogénicos brindan oportunidades únicas para estudiar los mecanismos de daño cerebral neuroinflamatorio y autoinmune, desde los fenómenos patogénicos tempranos a tardíos. La experiencia reciente en el campo de la reumatología demuestra que el conocimiento sobre los trastornos multifactoriales puede beneficiarse de manera enorme de los estudios sobre sus imitadores monogénicos, como en el caso de las criopirinopatías y la enfermedad de Still o monogénicos sistémicos como el lupus eritematoso sistémico (LES) multifactorial, o la enfermedad de Behçet (EB). De forma interesante, la disponibilidad de medicamentos dirigidos a blancos moleculares proporciona una herramienta indirecta para establecer una posible relación patogénica entre los trastornos monogénicos y multifactoriales. El papel crucial de una molécula dada en la patogenia de una enfermedad puede revelarse al demostrar el efecto de inhibidores dirigidos de manera específica a corregir o atenuar el fenotipo típico de la enfermedad. Por ejemplo, la Tabla 1 muestra una lista de trastornos monogénicos y multifactoriales caracterizados por la participación patogénica crucial de citocinas individuales. Para algunos trastornos, la asociación con una sola citocina es fuerte de modo particular, mientras que otros trastornos tienen una patogénesis más compleja, incluso si a menudo se puede atribuir una importancia mayor de forma jerárquica a citocinas individuales. La Tabla 2 enumera tres grupos de trastornos monogénicos asociados con el daño cerebral inmunomediado. Se discutirá en detalle cómo los aspectos clínicos, patológicos, y terapéuticos de estos trastornos monogénicos pueden afectar el conocimiento sobre la inflamación cerebral y pueden proporcionar pistas útiles para comprender y tratar mejor algunos trastornos neurológicos multifactoriales.

2. De monogénico a multifactorial: trastornos cerebrales relacionados con el interferón

2.1. El papel del interferón tipo I: la respuesta inmunitaria a los ácidos nucleicos

La detección celular de patógenos, como bacterias, hongos y genomas virales, se basa en el reconocimiento de estructuras muy conservadas, los llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), que se distinguen de manera fácil de los componentes del hospedador. Los receptores denominados “receptores de reconocimiento de patrones” (PRRs) se expresan de manera constitutiva por todas las células y evolucionaron, de hecho, para detectar PAMPs y poner en marcha la defensa de primera línea, por activación de la respuesta inflamatoria innata. Algunos PRRs se localizan en la membrana celular, otros dentro de la célula. Los PRRs también participan en la detección de patrones moleculares asociados a daños (DAMPs), moléculas “endógenas” que se liberan con el estrés/daño celular, de manera principal, ácidos nucleicos que actúan como “señales de peligro” en la promoción de respuestas inflamatorias fuertes (y, a veces, patogénicas) dirigidas a eliminar las células dañadas, y prevenir así la transformación celular oncogénica potencial, al tiempo que favorecen la reparación tisular. Activar un sensor intracelular con ácidos nucleicos “extraños” o “propios” da como resultado una respuesta inflamatoria controlada dominada por la producción de IFN tipo I (IFN e IFN), y se considera como un mecanismo de defensa potente, conservado y sofisticado contra virus y bacterias intracelulares.

Aunque el descubrimiento de los IFN se remonta a la década de 1960, varios componentes implicados en esta vía de transmisión de señales se describen sólo en la última década: se identificó un sensor de ADN intracelular principal en la sintasa cíclica de GMP-AMP (cGAS). Una vez activada por ácidos nucleicos bicatenarios citoplasmáticos, la cGAS cataliza la producción del dinucleótido cíclico GMP-AMP (cGAMP), un segundo mensajero que activa el Estimulador de Genes de Interferón (STING). Desde STING, la señal se transmite sobre la cinasa TBK1 (cinasa 1 de unión a TANK), que induce la producción de IFN y actua sobre los factores reguladores de IFN IRF3/7.

La unión del IFN con su receptor (IFNAR) en las células diana induce una cascada de fosforilación y activación de las cinasas asociadas a JAK, con la activación y el reclutamiento de un complejo multimérico (moléculas adaptadoras STAT e IRF9) que se mueve hacia el núcleo, une secuencias específicas de ADN y determina la transcripción de los denominados genes estimulados por IFN (GEI) (Figura 1).

Esta estrategia de defensa, sin embargo, representa un arma de doble filo: la acumulación citoplasmática de ácidos nucleicos, ya sean derivados de lesión celular inducida por daño celular físico o químico o de infecciones por patógenos, puede resultar en una respuesta inflamatoria aberrante. Esta respuesta puede amplificarse en presencia de una maquinaria defectuosa de eliminación del ácido nucleico, por ejemplo, debido a la deficiencia de nucleasas celulares. Una inflamación sostenida mediada por IFN aumenta de manera eventual la activación de las células dendríticas, la maduración de las células plasmáticas y la producción de autoanticuerpos, lo que favore el desarrollo de trastornos de autoinmunidad asociados al IFN, como en el LES, la dermatomiositis o el síndrome de Sjögren. Las interferonopatías tipo I se describieron de manera reciente como un grupo trastornos novedosos mendelianos debidos a alteraciones en el reconocimiento y/o la eliminación de los ácidos nucleicos, lo que provoca una estimulación aberrante de las vías del IFN tipo I y la aparición de la enfermedad. Al compartir aspectos significativos de la cascada patogénica, los fenotipos clínicos de los trastornos monogénicos, infecciosos y multifactoriales pueden superponerse.

2.2. Síndrome de Aicardi-Goutières y otras interferonopatías con afectación cerebral

El síndrome de Aicardi-Goutières (SAG) se describió por primera vez como una encefalopatía progresiva de inicio temprano que se distingue por niveles altos (en suero y LCR) de IFN tipo I, en ausencia de infecciones prenatales. El SAG se consideró como un “mimo” de las infecciones congénitas, y esta peculiaridad llamó la atención sobre el binomio “encefalopatía de inicio temprano‒IFN”. Estudios posteriores confirmaron el potencial neuroperjudicial del IFN tipo I, lo que demuestra que la producción crónica de IFN de los astrocitos conduce al desarrollo de la misma neuropatología características del SAG.

En la última década, el SAG se clasificó como la primera interferonopatía monogénica tipo I, que demuestra mutaciones patogénicas en genes asociados con la eliminación defectuosa de los ácidos nucleicos (TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR) o con control alterado de la cascada de IFN (IFIH1). El IFN se relaciona de manera estrecha con la alteración de los niveles de expresión génica de proteínas implicadas en la estabilidad de la sustancia blanca del cerebro, y la disminución de expresión de factores proangiogénicos y citocinas.

Después de la clasificación del SAG, otros trastornos relacionados con el IFN se asociaron con involucro cerebral. Incluso si las manifestaciones neurológicas no forman parte del cuadro clínico típico en la vasculopatía asociada a STING con inicio en la infancia (SAVI), se reportan algunos casos con involucro del sistema nervioso central (SNC). Saldanha et al describieron una mutación peculiar en STING que resultó en un fenotipo SAVI inusual sin vasculitis cutánea y aumento de los marcadores de inflamación sistémica, pero con la aparición de infección oportunista (mortal de manera potencial) y un retraso en el desarrollo con mejoría lenta. Seo et al reportaron la experiencia de un niño coreano con inflamación sistémica canónica y lesiones cutáneas, pero también infartos cerebrales revelados por imágenes de resonancia magnética (IRM).

2.3. Experiencias terapéuticas

Los inhibidores de JAK son pequeñas moléculas que inhiben la transmisión de señales cascada abajo de varias citocinas y se distinguen por una afinidad por diferentes JAK. Hoy en día, cuatro moléculas están autorizadas para su comercialización en humanos: tofacitinib (que actúa sobre JAK1, JAK2 y JAK3), baricitinib, upadacitinib y ruxolitinib (JAK1 y JAK2). Estos medicamentos se utilizan de manera amplia para ensayos clínicos o como prescripciones fuera de etiqueta, debido a su espectro amplio de acciones: el efecto sobre JAK1 y JAK2 proporciona la inhibición de las señales de IFN tipo I y II e IL-6, y el bloqueo de JAK3 (ejercido de manera particular por tofacitinib) reduce de manera significativa la actividad de otras citocinas y la activación de linfocitos (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21). Se obtuvieron resultados alentadores en los últimos años en el tratamiento de interferonopatías autoinflamatorias con inhibidores de JAK: por ejemplo, mejoría parcial en la función neurológica en sujetos afectados por el SAG después de la terapia con baricitinib, y el tratamiento bien tolerado con ruxolitinib para el síndrome SAVI, aunque con un riesgo mayor de manera significativa de infecciones. La mayoría de los autores concluyen que se necesitan más estudios para determinar el equilibrio adecuado entre la eficacia y la seguridad de los inhibidores de JAK en estas condiciones. Otros medicamentos con potencial prometedor para el tratamiento de las interferonopatías se identificaron de manera reciente en los antimaláricos, medicamentos antiguos que se emplearon durante décadas en el tratamiento de trastornos reumáticos (como LES), debido a su acción antinflamatoria fuerte y bien tolerada. El reposicionamiento de los antimaláricos se debe al descubrimiento de sus mecanismos de acción, que interfieren en muchos niveles con la producción de IFN tipo I.

2.4. Una experiencia clínica de interferonopatía monogénica: síndrome de Aicardi-Goutières

El primer paciente nació a las 40 semanas de gestación de un embarazo sin eventualidades y vía vaginal con buena adaptación a la vida extrauterina de padres originarios de Marruecos sin consanguinidad. La circunferencia de la cabeza al nacer fue de 36 cm (60 °C escala OMS). El peso y la longitud fueron adecuados para la edad gestacional. En el tercer mes de vida, se evaluó primero por hipotonía axial, reflejos arcaicos persistentes, movimientos espontáneos pobres, hipertonía leve de miembros inferiores y microcefalia secundaria. A la edad de 5 meses, la resonancia magnética de su cerebro mostró sólo un involucro leve de la sustancia blanca, pero más tarde, desde el primer año de vida, se hizo evidente de manera progresiva una leucoencefalopatía subcortical, con calcificaciones en ganglios basales, pontinas y capsulares, y atrofia cerebral difusa asociada. En este punto, se sospechó del SAG y se hizo una prueba de ADN para el gen TREX1. El análisis encontró una mutación sin sentido en el exón 7 (A177T) y la eliminación de exones de 2 a 5 en el gen TREX1. La misma mutación genética se encontró en la hermana mayor, que murió a los 12 años de neumonía por aspiración. Se detectaron niveles elevados de IFN en el suero. El tamizaje de autoinmunidad fue negativo.

A partir de los 4 años, el niño comenzó a presentar convulsiones focales clínicas con evidencia en el electroencefalograma de ondas lentas del hemisferio izquierdo y actividad eléctrica desorganizada. Además, presentó retraso psicomotor con deterioro cognitivo grave, espasticidad de las extremidades superiores e inferiores, y alteración de la coordinación de la mirada conjugada. Hoy en día, el niño tiene 6 años, inició de manera reciente la terapia antiespástica con baclofeno y practica fisioterapia 3 veces por semana. La función de deglución aún se conserva lo que permite una dieta cremosa. Las convulsiones se controlan bien con la terapia con ácido valpróico.

2.5. Relevancia para los trastornos multifactoriales: lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico

La comprensión cada vez mayor de la patogénesis molecular que conduce a las interferonopatías monogénicas puede reflejar una mejor comprensión de la patogenia de los fenómenos autoinmunes/autoinflamatorios en el LES.

La evidencia creciente respalda la visión del LES como un síndrome autoinmune e inflamatorio complejo, caracterizado por un amplio espectro de manifestaciones clínicas (erupción cutánea, artritis, alteraciones renales y hematológicas), que pueden incluir distintos subgrupos de enfermedades. Por lo tanto, la patogenia del LES podría depender de la combinación de varios mecanismos que incluyen una función defectuosa del complemento, producción de autoanticuerpos, trastornos de la tolerancia de los linfocitos y la producción de IFN impulsada por ácidos nucleicos.

El LES se consideró la primera enfermedad no infecciosa asociada a un aumento producción de IFN tipo I. Desde el primer informe en 1979, se demuestra cada vez más que los niveles de IFN tipo I se elevan en el suero y en el LCR de los sujetos con LES. Además, una proporción significativa de sujetos con LES pueden desarrollar síntomas asociados con participación del SNC que conduce al llamado LES neuropsiquiátrico (LESNP). Aunque los mecanismos disfuncionales implicados en el LESNP aún no dilucidan por completo, el daño peculiar y más frecuente del LESNP se representa por la vasculopatía trombótica de vasos pequeños cerebrales, que es probable se deba a la penetración de autoanticuerpos (autoanticuerpos antifosfolípidos de manera principal) a través de la BHE, que desencadena la producción de citocinas proinflamatorias (incluidos los IFN), lo que provoca y empeora el daño endotelial y aumenta la entrada de anticuerpos.

Entre las citocinas inflamatorias más representativas que se detectan de manera habitual en el LESNP, se demostró en estudios recientes el papel fundamental del IFN tipo I en desencadenar y retener el daño celular, lo que subraya que los síntomas neuropsiquiátricos en modelos múridos de LESNP podrían mitigarse mediante la inhibición del IFN.

El conocimiento y el manejo del LESNP representan un desafío para los médicos hasta ahora. La gran diversidad de síntomas neuropsiquiátricos, y sus manifestaciones inespecíficas (por ejemplo, de dolores de cabeza y déficits cognitivos leves hasta convulsiones y accidentes cerebrovasculares graves), dificultan tanto la atribución directa al LES y la discriminación entre eventos de LES primario o secundario (por ejemplo, tratamiento con corticoesteroides a dosis altas). Además, el conocimiento incompleto del mecanismo patogénico, junto con la falta de un método de diagnóstico “estándar de oro” (el LESNP no puede confirmarse por hallazgos específicos de laboratorio o imágenes), hacen que la elección del tratamiento sea aún más difícil.

Dada la gran heterogeneidad de los síntomas neurológicos (en términos de tipo y gravedad), podría ser de gran interés investigar el posible papel del IFN tipo I para la estratificación de subgrupos de pacientes con LESNP, para evaluar el potencial terapéutico de dirigirse a la inflamación por IFN.

3. De monogénico a multifactorial: trastornos cerebrales relacionados con el TNF

3.1. DADA2 y síndromes de vasculitis monogénica con afectación cerebral

Las vasculitis se consideran un grupo heterogéneo de trastornos debidos a una inflamación de los vasos sanguíneos que puede resultar en una lesión vascular de los tejidos/órganos involucrados. El espectro amplio de síntomas clínicos se relaciona con las causas del proceso de inflamación, y el tipo y la ubicación de los vasos involucrados (por ejemplo, la vasculitis que ocurre cerca de la piel se marca de manera prevalente por diferentes tipos de erupción con urticaria, lesiones similares a los sabañones, mientras que la vasculitis de las membranas mucosas causa úlceras aftosas).

El término vasculitis se refiere de manera general a la inflamación sistémica de los vasos (a diferencia de eventos aislados, vasculitis no sistémica), que puede desarrollarse como una enfermedad espontánea, como reacción a medicamentos o infecciones crónicas, o como parte de enfermedades autoinmunes complejas como la artritis reumatoide (AR) o el LES.

La función homeostática de las células endoteliales en la regulación del tono/estructura vascular se ejerce al mantener un “entorno antiinflamatorio”, mediante la disminución de la expresión de moléculas de adhesión, que previene la migración y la adhesión de los leucocitos y la agregación plaquetaria. Sin embargo, la presencia de anticuerpos patógenos desencadena la “activación del endotelio” por medio de la vía de la interferencia fisiopatológica entre macrófagos cerebrales, plaquetas y células endoteliales, lo que lleva a un círculo vicioso de activación de células inmunes y secreción de mediadores proinflamatorios, de manera principal IFN tipo I para el LES y la AR, y el factor de necrosis tumoral- (TNF).

La vasculitis puede afectar todos los distritos del cuerpo. La implicación de los vasos del sistema nervioso central y/o periférico puede causar trombosis, vasoespasmo, aneurismas, y hemorragias, con una expresión clínica variable de los episodios de ictus.

En 2014 se describió el primer ictus de inicio temprano monogénico y enfermedad vascular, caracterizada por manifestaciones neurovasculares (accidente cerebrovascular isquémico y/o hemorrágico) e inflamación sistémica con inmunodeficiencia leve, que puede confundirse con otros trastornos reumatológicos sistémicos. La deficiencia de adenosina desaminasa 2 (DADA2) se relaciona con una mutación en el gen CECR1 (región del cromosoma del síndrome del ojo de gato, candidato 1) que codifica la proteína ADA2, que está presente de manera principal en las células mieloides como una proteína secretada. Junto con la proteína ADA1 expresada de forma ubicua, la ADA2 regula el metabolismo de las purinas de forma no redundante. La mayor afinidad de ADA1 por sustratos explica el fenotipo más grave de inmunodeficiencia combinada (IDCG) en sujetos con mutación ADA1.

Se describe que a pesar de que las células endoteliales se destruyen en cocultivo con monocitos de pacientes con DADA2, el mecanismo patológico que vincula la deficiencia de ADA2, y el daño endotelial aún no se aclara por completo. Por el contrario, se sabe que la ADA2 tiene un papel crucial en el equilibrio del repertorio de monocitos proinflamatorios (M1) y antiinflamatorios (M2). De hecho, la deficiencia de ADA2 se asocia con la reducción de macrófagos M2 y la polarización hacia macrófagos M1, con el consiguiente aumento de la producción de citocinas proinflamatorias (mejora la liberación de TNF e IFN), daño del endotelio y fibrosis (Figura 2).

3.2. Experiencias terapéuticas

A pesar de obtenerse resultados satisfactorios de manera parcial con fármacos inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida, metotrexato), los agentes anti-TNF (etanercept, adalimumab e infliximab) se consideran en la actualidad los medicamentos de elección para el tratamiento para DADA2: se observó un efecto positivo a largo plazo en el control de las manifestaciones inflamatorias y vasculares en estudios independientes. Observaciones recientes de diferentes cohortes de pacientes con DADA2 sugieren una posible implicación del IFN tipo I en la enfermedad, sin embargo, su papel como diana terapéutica permanece sin explorarse. Al tener en cuenta que la proteína ADA2 se secreta a partir de células mieloides derivadas de la médula ósea, el trasplante de células madre hematopoyéticas podría considerarse como un tratamiento razonable, lo que permite la corrección de las enfermedades inflamatorias y los fenotipos relacionados con inmunodeficiencia. Sin embargo, este enfoque se propone en la actualidad a sujetos cuya enfermedad se asocia con insuficiencia medular significativa e inmunodeficiencia.

3.3. Una experiencia clínica de un trastorno monogénico asociado con TNF relacionado con inflamación: DADA2

La paciente es una niña que ingresó a los cinco años por lesiones cutáneas rojizas, circulares, elevadas y dolorosas en las piernas, que se atribuyeron a vasculitis indeterminada. En sus primeros años de vida presentó episodios recurrentes de fiebre inexplicable con aumento de los reactantes de fase aguda. Después del examen histológico de las lesiones cutáneas, también le diagnosticaron enfermedad celíaca y la sometieron a una dieta sin gluten. Las inmunoglobulinas intravenosas y el metotrexato no lograron controlar la enfermedad que sólo respondió a terapia con glucocorticoides, aunque con frecuentes recaídas en la reducción gradual terapéutica.

En los siguientes dos años, la madre refirió varios episodios de fiebre, vasculitis. A los 7 años la niña presentó diplopía con ptosis palpebral y elevación de reactantes de fase aguda. También presentó livedo reticularis en sus piernas. La niña aparentaba un buen estado general, orientada, alerta, sin alteraciones al caminar ni al habla. Actividad normal del corazón. El examen neurológico evidenció la afectación del nervio motor ocular común con alteración del músculo oblicuo externo. La resonancia magnética reveló una lesión isquémica pequeña en el casquete mesencefálico en la región paramediana derecha que no capto el medio de contraste y era probable debido a un accidente cerebrovascular previo. La historia familiar reveló una recurrencia alta de accidentes vasculares y autoinmunidad en el lado materno. La madre presentó múltiples abortos espontáneos; una tía murió a los 48 años de una hemorragia cerebral, después de una historia de fatiga, fenómeno de Raynaud, aborto espontáneo, pérdida repentina de la vista y el oído. Otra tía materna sufrió ceguera repentina y sordera unilateral; un primo tenía un diagnóstico de poliarteritis nudosa. Además, el hermano de 10 años de la paciente presentó una hemorragia intracraneal de origen no traumático.

El examen de laboratorio en busca de anticuerpos antifosfolípidos y otros autoanticuerpos relacionados a vasculitis relacionadas fueron negativos.

La niña se trató con éxito con bolos de metilprednisolona y ciclofosfamida, y se dio de alta con terapia antiagregante.

Sólo unos años después, cuando la prueba genética para DADA2 estuvo disponible, se encontró que ella y su hermano estaban afectados con una deficiencia de DADA2 según la detección de la mutación homocigota T360A en CECR1. Es de notar que alguna expresión de la enfermedad también se registró de forma variable en los parientes heterocigotos. Dado el conocimiento emergente sobre DADA2, de manera posterior se propuso una terapia anti-TNF.

3.4. Relevancia para los modelos multifactoriales: vasculitis asociada a la enfermedad de Behçet

Otro ejemplo de la ventaja al describir enfermedades complejas según el nivel de similitud con los trastornos monogénicos prototípicos se representa por la EB, considerada como un trastorno crónico multiorgánico que de manera difícil se clasifica como una vasculitis sistémica autoinmune o autoinflamatoria. La EB suele ocurrir con lesiones mucocutáneas (úlceras urogenitales) y patrones variables de manifestaciones vasculares, cutáneas, oculares, articulares y gastrointestinales. Se desconoce la etiología específica, a pesar de que se describe un papel hipotético de los agentes infecciosos (virus o bacteria) en el inicio de la inflamación y/o exacerbaciones a nivel vascular y en superficies gastrointestinales.

La posible contribución de varios mecanismos patogénicos puede explicar la conformación de distintas formas de la enfermedad, lo que lleva a algunos pacientes a desarrollar una condición reumatológica como LES o síndrome de Sjögren, mientras que otros podrían permanecer sin un diagnóstico definitivo. De hecho, podrían describirse superposiciones considerables entre algunos casos de EB y LES pediátricos, debido a genes causantes que pueden ser la base de ambas condiciones, como en el caso de la haploinsuficiencia A20 (gen TNFAIP3). La haploinsuficiencia A20 puede, sin embargo, mostrar características clínicas distintivas, como aparición temprana en niños, ocurrencia familiar, ataques recurrentes de fiebre, afectación gastrointestinal y afectación ocular poco frecuente, lo que puede influir en el seguimiento y las opciones terapéuticas.

La vasculitis crónica de la EB involucra vasos de cualquier tamaño (tanto arterias como venas) cuyos endotelios se dañan por la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno por parte de infiltración de neutrófilos, lo que da lugar a alteraciones de la coagulación y trombosis. Varios estudios apoyan un papel crucial para una activación anormal de linfocitos y monocitos con liberación crónica de TNF en la vasculitis por EB.

La afectación neurológica (neuro-EB) es poco común de manera relativa, pero ocurre con manifestaciones que van más allá de los dolores de cabeza e incluyen meningitis, hemiplejía, trombosis del seno venoso, hipertensión intracraneal y síntomas psiquiátricos (que incluyen cambios de personalidad). La neuro-EB es todavía un diagnóstico desafiante debido a que otras condiciones pueden conducir a un cuadro clínico similar (por ejemplo, infecciones virales, accidentes cerebrovasculares). Aunque se proponen una gran variedad de medicamentos para la terapia de la EB (colchicina, glucocorticoides, inmunosupresores, biológicos), los inhibidores del TNF demuestran ser útiles de manera particular para tratar los casos con afectación ocular y del SNC.

4. De monogénico a multifactorial: trastornos cerebrales relacionados con la IL-1β

4.1. Síndrome periódico asociado a criopirina y meningitis aséptica

El síndrome periódico inflamatorio asociado a criopirina (SPAC) incluye tres fenotipos con una gravedad diversa: el más leve el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF), el síndrome de Muckle-Wells (SMW) y el más grave la enfermedad multisitémica inflamatoria neonatal (EMIN, también conocida como SACNCI [síndrome articular cutáneo neurológico crónico infantil]). Las características clínicas de los síndromes SPAC consisten en inflamación sistémica y fiebre, y manifestaciones locales en piel, articulaciones, músculos, ojos y SNC, aunque cada subfenotipo podría presentarse con características clínicas peculiares.

Los SPAC se relacionan con una mutación de ganancia de función del gen NLRP3 que codifica la criopirina, que es fundamental para los complejos intracelulares conocidos como inflamasomas, un componente clave del sistema inmunológico innato (Figura 3). Los defectos en NLRP3 resultan en un inflamasoma hiperactivo constitutivo con una liberación desregulada de IL-1β, uno de los principales mediadores inflamatorios que son responsables del “trío” inflamatorio sistémico de síntomas cutáneos, reumatológicos y neurológicos.

La afectación del SNC varía desde dolores de cabeza más leves hasta hipoacusia progresiva, meningitis aséptica crónica y retraso mental. Al tener en cuenta que se sugiere que la acción inflamatoria fuerte de la IL-1 se relaciona con la neurodegeneración típica de la EM, es muy posible que esta citocina también se relacione de manera estricta con las lesiones cerebrales en pacientes con síndrome SPAC.

4.2. Experiencias terapéuticas

Mientras se desarrollan fármacos específicos para inhibir de manera directa a NLRP3, los tratamientos para los SPAC (como para otros síndromes autoinflamatorios) se centran en la actualidad en los inhibidores de la IL-1: anakinra (el primer fármaco disponible anti-IL-1), una forma recombinante de IL-1RA que se une al receptor de IL-1 y evita la unión y transmisión de señales de ambas, IL-1 e IL-1, y canakinumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea de manera selectiva a la IL-1. Si bien anakinra es un fármaco permeable a la BHE, se cree que el canakinumab llega al SNC sólo en situaciones inflamatorias. La eficacia y seguridad de anakinra y canakinumab para el tratamiento con SPAC se reporta de manera amplia, junto con pocos efectos secundarios (infecciones de manera principal) y una mejoría rápida de las características clínicas.

4.3. Experiencia clínica del modelo monogénico: SACNCI

Una niña de 7 años se refirió por una historia clínica compleja, con una erupción cutánea de urticaria que comienza poco después del nacimiento, acompañada de manera posterior de picos febriles. Sus síntomas se atenuaban con el tratamiento con glucocorticoides, pero recaía al suspender el fármaco. Desde los 2 años, también desarrolló artritis de rodilla. Los datos de laboratorio siempre mostraron un aumento de los reactantes de fase aguda. Durante el seguimiento, ella también presentó dolores de cabeza, que se asociaron con papiledema en el examen ocular y atrofia cerebral leve en la resonancia magnética del cerebro. Además, las pruebas de audición mostraron sordera perceptiva. Sus facies eran peculiares con protuberancia frontal y puente nasal bajo. Además, presentó un crecimiento excesivo de la rótula, que es un signo de gran apoyo para SACNCI (síndrome cutáneo, neurológico, articular crónico). Sólo unos años después, fue posible un diagnóstico molecular (mutación heterocigota causante de NLRP3 en mosaicismo somático) y se inició un tratamiento específico con anakinra, un fármaco biológico bloqueador de IL-1, que permitió, por primera vez, el control total de los síntomas autoinflamatorios, en conjunto con la desaparición de la erupción. De manera desafortunada, el tratamiento no pudo curar la sordera.

De manera posterior, en otros casos de la literatura, un inicio temprano demostró que la terapia de bloqueo de IL-1 puede prevenir o incluso revertir la mayoría de los problemas relacionados con complicaciones de la enfermedad, incluida la sordera.

4.4. Relevancia para los trastornos inflamatorios neurológicos multifactoriales

El síndrome de epilepsia relacionada con infecciones febriles (SERIF) aparece como una encefalopatía aguda con etiología desconocida y se desarrolla en niños y adolescentes sanos de manera previa (3 a 15 años) después de un simple cuadro febril. El SERIF se caracteriza por convulsiones focales recurrentes que conducen a un declive en la memoria, la cognición y el comportamiento. Algunos pacientes desarrollan trastornos psiquiátricos y/o discapacidad motora, mientras que otros pueden evolucionar a un estado vegetativo o incluso a la muerte.

Los fármacos antiepilépticos tienen poca eficacia. El mecanismo patógenico que subyace a los SERIF aún no se clarifica, y por lo general no se identifica ningún agente infeccioso, pero el hallazgo de citocinas proinflamatorias en el líquido cefalorraquídeo apoya una patogénesis mediada por el sistema inmune.

Por lo tanto, el potencial de las terapias inmunomoduladoras se considera cada vez más, y se aplican ciertas estrategias para modular el sistema inmunológico con anakinra o tocilizumab.

5. Conclusiones

Los trastornos neurológicos se asocian cada vez más con una causa inmunopatológica. La detección temprana de manifestaciones cerebrales impulsadas por la inflamación es fundamental para el proceso diagnóstico (de manera principal en pediatría), y fomenta la elección de las estrategias terapéuticas más adecuadas para mitigar las complicaciones perjudiciales de manera potencial. El conocimiento de cómo el sistema inmunológico puede dañar el cerebro ayuda a elaborar una estrategia para contrarrestar el mecanismo disfuncional involucrado. Es de suma importancia identificar de forma correcta la ruta precisa alterada para utilizar la molécula exacta, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal o un inhibidor farmacológico del receptor, capaz de bloquear una respuesta exagerada o mejorar una función reguladora defectuosa. El perfil de citocinas en sangre y LCR puede representar una ayuda valiosa que respalda el diagnóstico y el tratamiento.

Se podrían considerar las desregulaciones inmunológicas monogénicas con manifestaciones neurológicas como “modelos” para desentrañar y profundizar los mecanismos patógenos subyacentes que pueden compartirse por neurotrastornos multifactoriales, que pueden, por lo tanto, beneficiarse de un tratamiento dirigido con inmunomoduladores específicos.