El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune sistémica crónica de gravedad y curso variable, se caracteriza por una tendencia a exacerbarse. En el LES, se involucran respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas. La interacción de los genes con factores ambientales conduce a numerosas alteraciones inmunológicas que culminan en respuestas inmunes persistentes contra ácidos nucleicos autólogos. El daño tisular‒causado por autoanticuerpos o depósitos de inmunocomplejos‒ocurre en los riñones, el corazón, los vasos, el sistema nervioso central, la piel, los pulmones, los músculos y las articulaciones, lo que provoca una morbilidad significativa y un aumento de la mortalidad.
La crónica del lupus en el fluir de la historia médica es fascinante. Es posible que Hipócrates (460-375 aC) describiera por primera vez la enfermedad, llamándola herpes esthiomenos (ἕρπης ἐσθιόμενος) o “dermatosis roedora”. Herbernus de Tours aplicó el término lupus a una enfermedad de la piel en el año 916 d.C. En 1872, Kaposi subdividió el lupus en discoide y sistémico, introdujo el concepto de enfermedad sistémica con un desenlace fatal de forma potencial.
Los principales hitos en la historia del LES incluyen la descripción de la célula del lupus eritematoso; la apreciación de su agregación familiar; el reconocimiento de la falta de un patrón típico de enfermedad y la necesidad de considerar el panorama general para su diagnóstico; y el descubrimiento del modelo de ratón lupus Nueva Zelanda Negro/Nueva Zelanda Blanco F1. En 1954 se describió el lupus inducido por hidralazina y en 1982 se publicaron los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR) para el LES. Durante 1964-1990, se introdujo el tratamiento del LES grave con dosis altas de glucocorticoides y fármacos inmunosupresores/citotóxicos. En 2011, se aprobó la primera terapia biológica para el LES (belimumab, Benlysta).
En esta actualización, se discute la evolución de los conceptos de LES. Por necesidad, esta no es una revisión completa. Se analizaron estudios seleccionados, la mayoría publicados en los últimos 5 años, que destacan su impacto en el campo y la atención de los pacientes con lupus. Al mismo tiempo, mediante el uso extensivo de Tablas, Figuras, Algoritmos y Recuadros, se brinda información práctica y fácil de usar para su manejo.
EPIDEMIOLOGÍA Y CAUSAS
Epidemiología y carga: casos más leves en los registros comunitarios, pero la progresión en el tiempo
El LES tiene un notable predominio femenino, con casi 10 pacientes mujeres por cada hombre afectado por la enfermedad. La incidencia oscila entre 0.3 y 31.5 casos por 100,000 personas por año y aumentó en los últimos 40 años, de manera probable debido al reconocimiento de casos más leves. Las tasas de prevalencia ajustadas en todo el mundo se acercan o incluso superan 50-100 por 100,000 adultos. En los registros comunitarios de personas caucásicas, la mayoría de los pacientes son mujeres de mediana edad y de forma aproximada 50% de los casos son leves al momento de la presentación. Sin embargo, una proporción de pacientes puede progresar en la gravedad, de modo que los casos leves, moderados y graves se dividen por igual a lo largo del tiempo en un tercio en cada categoría. La gravedad de la enfermedad puede variar según el origen étnico y, en general, es peor en los pacientes de ascendencia africana y latinoamericana. La calidad de vida relacionada con la salud está muy comprometida. Los costos anuales directos (relacionados con la atención de la salud) se relacionan mucho con la gravedad de la enfermedad y los órganos involucrados y se estima en al menos US $ 3,000-12,000 en EE. UU. y entre 2,500 y 5,000 € en Europa para pacientes con enfermedad de moderada a grave.
Factores ambientales, heredabilidad y cosegregación con otras enfermedades autoinmunes
La radiación ultravioleta, el tabaquismo y los medicamentos son factores ambientales bien establecidos relacionados con la patogenia del LES. Se asocian al menos 118 medicamentos con el lupus inducido, en particular procainamida e hidralazina, mientras que los agentes antifactor de necrosis tumoral (infliximab, adalimumab, etanercept) se relacionan con la producción de anticuerpos anti-ADN. Entre todos los autoanticuerpos relacionados con el lupus, los anticuerpos antifosfolípidos (aFL) y anti-ADN se asocian con el tabaquismo.
En general, se reconoce un modelo aditivo poligénico con agregación familiar de casos de LES y también con otras enfermedades autoinmunes. En un estudio nacional de Taiwán, los riesgos relativos (RR) de LES son 315.9 para los gemelos de pacientes con LES, 23.7 para los hermanos, 11.4 para los padres, 14.4 para los hijos y 4.4 para los cónyuges sin similitud genética. La concordancia de LES en gemelos monocigóticos se estima alrededor de 25%. La heredabilidad determinada de forma genética se calculó en 43.9%, mientras que los factores ambientales compartidos (“familiares”) y no compartidos representaron 25.8% y el 30.3% de la susceptibilidad al LES, de manera respectiva. Los RR en individuos con un familiar de primer grado con LES por diversas enfermedades autoinmunes varían de 5.87 para el síndrome de Sjögren primario (SS), 5.40 para la esclerosis sistémica, 2.95 para la miastenia gravis, 2.77 para la miositis inflamatoria, 2.66 para la artritis reumatoide (AR), 2.58 para esclerosis múltiple, 1.68 para diabetes mellitus tipo 1, 1.39 para enfermedades inflamatorias del intestino, a 0.86 para vasculitis; estos datos pueden proporcionar información de orientación útil para asesorar a las familias con miembros afectados y proporcionar una base para comprender la asociación (o la falta de) con otras enfermedades autoinmunes. La agregación familiar de SS, LES y AR primarios se delineó mediante el uso de la secuenciación del exoma completo en 31 familias con enfermedades reumáticas autoinmunes; las variaciones genéticas raras en la vía de transmisión de señales del receptor de células T parecen ser el denominador común de esta agregación.
TODOS LOS FENOTIPOS DEL LUPUS: “GRANDES Y PEQUEÑOS”
Diagnóstico de LES y confusión con clasificación versus diagnóstico; “elegir de forma sabia” en LES
Las características clave de la enfermedad y su frecuencia al inicio de la enfermedad y de forma acumulativa se pueden encontrar en la figura 3.18. El diagnóstico puede ser un desafío en (1) las primeras etapas de la enfermedad, cuando un número limitado de características puede estar presente; (2) casos negativos de anticuerpos antinucleares (ANA) o formas de órganos dominantes y (3) presentaciones de enfermedades raras, que no obstante pueden ser graves y requieren tratamiento inmediato. En la experiencia, los no reumatólogos no buscan de forma sistemática la artritis y no toman en consideración las características de la enfermedad que no están presentes de manera simultánea. Una prueba negativa de ANA no puede descartar el diagnóstico de LES, porque hasta 20% de los pacientes pueden ser negativos (verdaderos o falsos negativos) en varias etapas de la enfermedad, aunque de forma típica la tasa de lupus negativos para ANA es mucho menor. Las opciones incluyen (a) repetir la prueba de ANA (si una vez es positiva), (b) pruebas frecuentes de serología en pacientes con enfermedad inactiva o en mejora constante y (c) omitir el análisis de orina del control de laboratorio de rutina. Al igual que en otras enfermedades crónicas, los médicos a menudo no descartan las causas no relacionadas con el lupus al intentar explicar los síntomas del paciente, con tendencia a atribuirlos al lupus. Entre las muchas imitaciones del LES, deben tenerse en cuenta las infecciones virales o parasitarias como la leishmaniasis y las neoplasias linfoides deben considerarse y excluirse.
El diagnóstico de LES es clínico, se respalda por investigaciones de laboratorio que indican reactividad inmunitaria o inflamación en varios órganos. Los conjuntos más nuevos de criterios de clasificación permiten la clasificación más temprana del LES, con la combinación de los tres conjuntos (ACR-1997, SLICC-2012 y EULAR/ACR-2019) se asegura la captura de grupos no superpuestos de pacientes (aunque en el costo de especificidad reducida). Se requieren ANA u otra positividad inmunológica (autoanticuerpos o hipocomplementemia) para la clasificación del LES de acuerdo con los criterios SLICC-2012 y EULAR/ACR-2019, pero no con los criterios ACR-1997. El cumplimiento de los criterios de clasificación no es necesario para el diagnóstico de LES. En pacientes con enfermedad temprana, el SLICC y EULAR/ACR son más sensibles que el ACR, mientras que los criterios EULAR/ACR tienen una especificidad superior. A pesar de este excelente desempeño, algunos pacientes con enfermedades graves de forma potencial aún pueden pasar desapercibidos. La modificación de los criterios de clasificación puede mejorar su sensibilidad, y permitir un diagnóstico y tratamiento más tempranos de más pacientes con carga alta de enfermedad.
Endotipos y lupus órgano dominante
Entre los diversos endotipos, el LES de inicio en la infancia (LESi), el LES de órgano dominante (dermatológico, musculoesquelético, llamado “rhupus”, renal, neurológico, hematológico), el lupus con síndrome antifosfolípido (SAF) y el SS reciben más atención debido a las diferencias en el pronóstico y el tratamiento. El LESi tiene mayor actividad en el momento de la presentación y es más probable que sea grave y reciba una terapia más intensiva, además de acumular daño. La presencia de SAF aumenta el riesgo de LES neuropsiquiátrico (NPLES), complicaciones trombóticas y obstétricas. En la experiencia de los autores, hasta un tercio de los pacientes con SAF primario aparente pueden manifestar características similares al lupus. Del mismo modo, los pacientes con presunta púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, serositis, SAF o SS tienen un mayor riesgo de desarrollar LES en comparación con los controles.
Evolución clínica, patrones de actividad y factores pronósticos adversos
En una gran cohorte canadiense, de manera aproximada 70% de los pacientes con LES siguieron un curso recurrente-remitente, y 30% restante se dividió en partes iguales entre remisión prolongada y enfermedad de forma persistente activa. Se reportan tasas de remisión más altas en Italia, donde 37% de los pacientes logra una remisión prolongada; vasculitis, glomerulonefritis y enfermedad hematológica se asociaron con una enfermedad que no remite. La remisión durante al menos dos años consecutivos se asocia con la detención de la acumulación de daño. El LESi, pacientes masculinos, pacientes con complemento bajo, anticuerpos anti-ADN o aFL positivos, pacientes con alto nivel de interferón (IFN) y pacientes con índices moderados a altos de actividad tienen más probabilidades de desarrollar LES grave. De manera ideal, estos pacientes deben derivarse a centros donde se ofrece atención multidisciplinaria y regresar a su médico una vez que se establezca un plan terapéutico.
METROLOGÍA Y JUSTIFICACIÓN PARA MEDIR ÍNDICES DE ACTIVIDAD Y DAÑOS
Debido a la participación de múltiples órganos, existe la necesidad de utilizar índices validados de actividad de la enfermedad, tanto globales como específicos de órganos, para guiar la terapia y servir como resultado de los ensayos clínicos. Tres son los instrumentos más utilizados: (1) Índice de actividad de la enfermedad del LES (SLEDAI); (2) Grupo de Actividad del Lupus de las Islas Británicas (BILAG) y (3) Seguridad de los Estrógenos en la Evaluación Nacional del Lupus Eritematoso (SELENA)-SLEDAI Evaluación Global del Médico (EGM). Cada índice puntúa los signos y síntomas generales de la actividad de la enfermedad en varios órganos, y el SLEDAI también puntúa la serología del lupus, como los niveles de anti-dsDNA y del complemento sérico. El SLEDAI está ponderado, mientras que BILAG proporciona un conjunto completo de definiciones para la actividad leve, moderada y grave en múltiples órganos y de acuerdo con el concepto de intención de tratar (por ejemplo, BILAG A requiere el uso de glucocorticoides y/o inmunosupresores en dosis altas). La EGM debe complementar los índices de actividad objetiva, ya que estos últimos pueden pasar por alto ciertos elementos de la actividad de la enfermedad o carecer de sensibilidad a los cambios longitudinales. En la práctica, se utilizó la versión SLEDAI-2K de SLEDAI (que permite calificar la actividad persistente, en lugar de la de inicio reciente, en alopecia, úlceras mucosas, erupción cutánea y proteinuria), combinada con EGM y SELENA-SLEDAI definiciones para brotes. Se propone una puntuación de actividad de la enfermedad de LES propuesta de forma reciente (SLE-DAS; accesible en http://sledas.eu/) con más elementos para incluir manifestaciones menos comunes, aunque graves, como miositis, anemia hemolítica, manifestaciones cardiopulmonares y gastrointestinales. sensibilidad mejorada a los cambios en comparación con el SLEDAI, para mantener una especificidad alta y facilidad de uso.
En el LES, el daño orgánico que se evalúa por el Índice de Daños (SDI) de SLICC/ACR se asocia con resultados clínicos adversos y muerte. Aunque algunos ítems del SDI se definen de forma poco clara, en la actualidad representa la herramienta clínica única, validada y fácil de usar para monitorear complicaciones o disfunciones en una gama amplia de órganos debido al LES activo, tratamientos administrados (en especial glucocorticoides) o comorbilidades asociadas. Con una puntuación máxima de 46, cualquier incremento en el IDE es significativa de forma clínica y pronóstica, lo que refleja la carga de la enfermedad.
El uso de índices validados de actividad y daño se incluyó en la guía EULAR para el manejo del LES, que recomienda la evaluación de al menos un índice de actividad en cada visita y del IDE una vez al año. Se pueden encontrar calculadoras en línea gratuitas para ambos instrumentos en https://qxmd.com/calculate/calculator_335/sledai-2k y https://qxmd.com/calculate/calculator_336/slicec-acr-índice-de-daño.
MEDIDAS DE RESULTADO Y CORRECCIÓN DEL FALLO DE PRUEBAS MÚLTIPLES DE LUPUS
Durante las últimas tres décadas, fracasaron los programas de desarrollo clínico de fase tardía (IIb y III) que incluían al menos 40 agentes nuevos. Si bien los ensayos anteriores de la Clínica Mayo y los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos utilizaron medidas de resultado específicas de órganos (por ejemplo, en la nefritis), los ensayos posteriores emplearon medidas globales de resultado para capturar la actividad y respuesta general del LES. En los ensayos de belimumab, el Índice de Respuesta al LES (SRI) se desarrolló como un resultado compuesto que incorpora una modificación de SELENA SLEDAI, BILAG y una escala analógica visual de 0-3 de EGM para determinar la mejoría del paciente. La Evaluación Compuesta de Lupus basada en BILAG (BICLA), se desarrolló de acuerdo con los datos de ensayos clínicos de epratuzumab, requiere que los pacientes cumplan con los criterios de respuesta en tres herramientas de evaluación, a saber, SLEDAI, BILAG y PGA. Como era de esperar, las diferencias en la estructura de estos dos índices compuestos se reflejaron en las diferencias en las tasas de respuesta en los ensayos clínicos recientes de LES.
Una mejor apreciación de la heterogeneidad de la enfermedad y su curso; la falta de sincronización de la participación y el tiempo de respuesta de diferentes órganos terminales; la respuesta diferencial de pacientes de diversas ascendencias y ubicaciones geográficas; la inclusión de pacientes con enfermedad leve; la dosis alta de glucocorticoides y otros medicamentos de base utilizados; y por último, las deficiencias de los criterios de inclusión de los ensayos (como serología, biomarcadores) y los criterios de valoración llevaron a la comunidad a creer que se necesitan mejores métricas para la respuesta al tratamiento y que se debe reconsiderar el uso de criterios de valoración específicos de órganos. Estas advertencias obligaron a los investigadores de ensayos más recientes a prestar más atención a estos problemas y modificar los diseños y las medidas de resultado en consecuencia. Se dispone de taxonomía molecular y biomarcadores novedosos para el diagnóstico, la monitorización y el tratamiento, pero es necesario definirlos con más detalle. Por ejemplo, mientras que 75% de los pacientes con LES tienen una firma de IFN, sólo 50% de los pacientes responden a los inhibidores del IFN-α.
Se intentaron definir criterios de respuesta y estados patológicos más rigurosos, como el estado de remisión y actividad baja de la enfermedad del lupus (EBAEL). EBAEL es un resultado pragmático y relevante de manera clínica, se tiene en cuenta que (a) la remisión en el LES es deseable, pero no siempre alcanzable, y (b) los pacientes que pasan más de 50% de su tiempo observado en EBAEL tienen una acumulación de daño reducida de forma significativa. El brote es un resultado emergente de ensayo definido como cualquier aumento en la actividad de la enfermedad que lleve a la intensificación de la terapia.
TRATAMIENTO DEL LES: GANAR LA GUERRA AL PREVALECER EN MÚLTIPLES BATALLAS
Principios generales, objetivos de la terapia y recomendaciones
EULAR publicó recomendaciones de manejo en 2008 y se actualizaron en 2019 de acuerdo con los nuevos datos emergentes. Es de destacar que estas recomendaciones representan de forma única una guía, no instrucciones estrictas. Los objetivos del tratamiento incluyen la supervivencia a largo plazo del paciente, la prevención del daño orgánico y la optimización de la calidad de vida relacionada con la salud. La terapia debe tener como objetivo la remisión o al menos una actividad baja de la enfermedad y la prevención de los brotes. Todos los pacientes con lupus deben recibir hidroxicloroquina, en una dosis que no exceda los 5 mg/kg de peso corporal real. Durante el tratamiento de mantenimiento crónico, los glucocorticoides deben reducirse al mínimo a menos de 7.5 mg/día (equivalente de prednisona) y, cuando sea posible, retirarse. El inicio adecuado de agentes inmunomoduladores (metotrexato, azatioprina, micofenolato) puede acelerar la disminución/interrupción de los glucocorticoides. En caso de enfermedad activa de manera persistente o en brote, se debe considerar la adición de belimumab; rituximab o ciclofosfamida (CI) se pueden considerar en la enfermedad refractaria que amenaza los órganos. En la actualización reciente, también se proporcionaron recomendaciones específicas para enfermedades cutáneas, neuropsiquiátricas, hematológicas y renales. Los pacientes con LES deben evaluarse por su estado de anticuerpos aFL, perfil de riesgo de enfermedades infecciosas y cardiovasculares (ECV), y las estrategias preventivas deben ajustarse en consecuencia.
Consideraciones especiales
Nefritis lúpica
La nefritis lúpica (NL) es una causa importante de morbilidad, aumento de los gastos médicos y mortalidad en el LES. El riesgo de por vida de nefritis grave es de forma aproximada 20%, aunque los reportes más antiguos pudieron sobrestimar estas tasas. Los pacientes más jóvenes, en especial los varones, aquellos con serología activa o con lupus no renal activo de moderado a grave, tienen un riesgo mayor de afectación renal. En referencia a los hallazgos histológicos, los fuertes predictores de progresión a enfermedad renal en etapa terminal (ERET) incluyen la presencia de fibrosis intersticial extensa/atrofia tubular y semilunas. En un estudio de un solo centro de Milán que revisó casos desde 1976 hasta 2016, los factores de riesgo de ERET son el sexo masculino, la hipertensión, el aumento de creatinina basal, los índices de actividad histológica y de cronicidad altos y el no uso de inmunosupresión de mantenimiento. La supervivencia libre de la ERET aumentó de 80% a 90% a los 20 años, se atribuyó de forma principal a biopsias diagnósticas más tempranas y al pronto inicio de la terapia inmunosupresora.
En las recomendaciones actualizadas de 2019 de la EULAR/Asociación Renal Europea-Asociación Europea de Diálisis y Trasplantes (ERA-EDTA) para NL, el objetivo de la terapia se estableció como una reducción de la proteinuria en >25% con una tasa de filtración glomerular estable (TFG; ±10 % del valor basal) en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento; reducción >50% de la proteinuria a los 6 meses; y <0.5 a 0.7 g/24 horas de proteinuria a los 12-24 meses (todos con TFG estable).
En la NL proliferativa activa, se recomienda el tratamiento inicial (de inducción) con dosis bajas de CI intravenoso (500 mg × 6 dosis quincenales) o micofenolato de mofetilo (MMF; 2-3 g/día, o ácido micofenólico en dosis equivalente), ambos combinados con glucocorticoides (pulsos de metilprednisolona intravenosa, luego prednisona oral 0.3 a 0.5 mg/kg/día). La combinación de MMF con inhibidores de calcineurina o CI en dosis altas son regímenes alternativos para pacientes con proteinuria en rango nefrótico y factores de pronóstico adverso, de manera respectiva. Deben seguir un tratamiento de mantenimiento a largo plazo posterior con MMF o azatioprina. Se presta más atención a la necesidad de minimizar la exposición del paciente a los glucocorticoides; en las recomendaciones actualizadas de EULAR/ERA-EDTA, después de la metilprednisolona intravenosa en pulso, la dosis inicial recomendada es de 0.3 a 0.5 mg/día de equivalente de prednisona, que debe reducirse de forma gradual a <7.5 mg/día a los 3 a 6 meses. El tratamiento en los niños sigue los mismos principios que las enfermedades de los adultos. Los algoritmos de tratamiento basados en recomendaciones EULAR para NL proliferativa y membranosa se pueden encontrar en las figuras complementarias en línea S3 y S4.
LESNP: trombótico o inflamatorio y el problema de atribución
Los eventos neuropsiquiátricos son diversos y la mayoría ocurren en torno al diagnóstico de LES. Entre ellos, las convulsiones, los eventos cerebrovasculares y la disfunción cognitiva son los más frecuentes. El riesgo de accidente cerebrovascular isquémico es más del doble en comparación con la población general, con RR más altos dentro del primer año después del diagnóstico de LES. Esto presenta una oportunidad para que los reumatólogos examinen a los pacientes en busca de factores de riesgo e intervengan de manera temprana. Es importante destacar que de manera aproximada 60% de los accidentes cerebrovasculares ocurren en presencia de actividad lúpica generalizada, lo que tiene implicaciones para su manejo. Aunque la mayoría de los eventos se resuelven, se asocian con una reducción de la calidad de vida relacionada con la salud y un exceso de mortalidad.
La disfunción cognitiva es un problema significativo en el LES y a menudo ocurre con anomalías cerebrales estructurales limitadas o nulas en la resonancia magnética convencional. Con la resonancia magnética funcional en la evaluación de la función cognitiva, Barraclough et al demostraron que los pacientes con LES tienen un peor desempeño en una tarea de atención sostenida y respuestas cerebrales alteradas, en particular en las regiones de la red de modo predeterminado y el caudado. El estudio destacó que es probable que los pacientes con LES empleen mecanismos cerebrales compensatorios para mantener el rendimiento cognitivo y pueden puntuar de manera similar a los controles sanos en medidas objetivas de cognición, pero pueden fatigarse más rápido.
La atribución de manifestaciones neuropsiquiátricas al LES (llamado “LESNP primario”) es compleja y requiere un enfoque integral y multidisciplinario para descartar imitaciones (infecciones, malignidad, comorbilidades y otras), se consideran: (a) factores de riesgo (“favorecedores”) como el tipo y el momento de la manifestación, la presencia de actividad generalizada de la enfermedad, no neurológica, análisis de líquido cefalorraquídeo y neuroimágenes anormales, anticuerpos aFL positivos; y (b) factores de confusión que favorecen los diagnósticos alternativos. Las nuevas técnicas de resonancia magnética pueden ayudar a diferenciar el LESNP primario de los eventos neuropsiquiátricos no relacionados con el lupus. El primero se caracteriza por hipoperfusión en la sustancia blanca cerebral que parece normal en la resonancia magnética convencional; de manera reciente se demostró que el corregistro de resonancia magnética con medición del flujo sanguíneo medido por resonancia magnética con contraste de susceptibilidad dinámica en el centro semioval del cerebro sugiere LESNP primario.
Se recomienda la terapia inmunosupresora para el LESNP de presunto origen inflamatorio, la terapia anticoagulante/antiplaquetaria para las manifestaciones trombóticas o embólicas de forma presunta, y su combinación si ambos mecanismos se consideran posibles. Un gran estudio de autopsia que incluyó a pacientes con LESNP (70% de los cuales tuvieron accidentes cerebrovasculares, de forma principal en el contexto de la actividad lúpica generalizada) mostró que los microtrombos se encuentran de forma única en el LESNP y se asociaron con depósitos de C4d y C5b-9, lo que sugiere que el depósito del complemento puede ser un factor clave en la interacción entre los autoanticuerpos circulantes y las lesiones tromboisquémicas observadas en el LES. Estos datos indirectos apoyan la recomendación EULAR de un umbral bajo para el tratamiento inmunosupresor en el ictus, en especial en presencia de actividad lúpica generalizada y ausencia de anticuerpos aFL y factores de riesgo aterosclerótico. Se puede encontrar un algoritmo para el manejo del LESNP en la figura complementaria en la línea S5.
Enfermedad y fenotipos hematológicos emergentes
Las citopenias autoinmunes son frecuentes en el LES. Las manifestaciones hematológicas que requieren tratamiento inmunosupresor en pacientes con LES incluyen trombocitopenia inmune (ver figura complementaria S6 en línea para su manejo) y anemia hemolítica. La presencia de trombocitopenia debe impulsar el examen del frotis periférico para excluir anemia hemolítica microangiopática (AHMA) y microangiopatía trombótica (MAT). La AHMA es una hemólisis no inmune resultante de la fragmentación intravascular de los glóbulos rojos que produce esquistocitos en el frotis de sangre periférica. La MAT es un síndrome diverso que incluye, entre otros, la púrpura trombocitopénica trombótica clásica (PTT) y se caracteriza por AHMA y daño orgánico debido a trombosis arteriolar y capilar, con anomalías patológicas endoteliales y de la pared de los vasos sanguíneos características que conducen a trombosis microvascular. No todos las AHMA se deben a un síndrome de MAT, pero de manera práctica todas las MAT causan AHMA y trombocitopenia. En casos raros, la AHMA puede ser una manifestación de SAF catastrófico.
La mayoría de los expertos están de acuerdo en que la PTT y el LES son síndromes clínicos distintos y rara vez coexisten. Los pacientes con lupus pueden tener niveles reducidos de la metaloproteinasa ADAMTS 13, un hallazgo clásico en la PTT, que puede deberse a la presencia de autoanticuerpos contra la proteína; esto puede plantear dificultades para distinguir el LES de la TTP/MAT y las características superpuestas, como la afectación grave del SNC, pueden hacer que la PTT sea indistinguible de la exacerbación del LES; en tales casos, se puede considerar el uso de plasmaféresis o rituximab. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la AHMA en LES responde a la terapia inmunosupresora y no requiere plasmaféresis.
El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es una complicación rara, pero fatal de forma potencial del LES, que se presenta con citopenia febril que imita brotes de lupus. El SAM puede coincidir o seguir al diagnóstico de LES y puede recaer en hasta 10% de los pacientes. Los glucocorticoides en dosis altas solos se utilizan como tratamiento de primera línea; también se utilizan inmunoglobulina intravenosa, CI, rituximab y etopósido, donde los regímenes basados en etopósido y CI son los que tienen la mejor eficacia.
Hipertensión pulmonar y afectación del corazón
La hipertensión arterial pulmonar es una complicación poco frecuente pero grave del LES. Los datos recientes sugieren dos fenotipos distintos, el vasculopático con actividad baja de la enfermedad de lupus (“HAP pura”) y el llamado “vasculítico” con actividad alta de la enfermedad de lupus, que pueden ser más sensibles a la terapia inmunosupresora. Los pacientes con lupus también pueden desarrollar hipertensión pulmonar mediante otros mecanismos: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica debido a oclusión no resolutiva de la vasculatura pulmonar o, con menor frecuencia, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar intersticial que causa hipoxemia.
Si bien la pericarditis es la manifestación cardíaca más frecuente, en el LES se pueden detectar valvulopatías y, con menor frecuencia, miocarditis. Tanto el LES como la presencia de aFL aumentan el riesgo de enfermedad valvular cardíaca. La miocarditis es rara, pero cada vez más reconocida en el LES después del advenimiento de la resonancia magnética cardíaca y el uso de pruebas de troponina de sensibilidad alta. La miocardiopatía inducida por antipalúdicos es una complicación rara, probablemente poco reconocida, del tratamiento antipalúdico prolongado. Se presenta como una miocardiopatía hipertrófica restrictiva con o sin alteraciones de la conducción.
Salud, fertilidad y embarazo de la mujer en LES
El riesgo de displasia de cuello uterino de alto grado y cáncer de cuello uterino es 1.5 veces mayor en mujeres con LES. En consecuencia, se debe recomendar la inmunización contra el virus del papiloma humano en todas las mujeres con LES. El LES afecta las relaciones personales y la decisión de tener hijos. La planificación familiar debe discutirse lo antes posible después del diagnóstico. La anticoncepción hormonal y la terapia de reemplazo de la menopausia (si hay una fuerte indicación) se pueden usar en pacientes con enfermedad estable/inactiva y riesgo bajo de trombosis.
La mayoría de las mujeres pueden tener embarazos satisfactorios y se pueden tomar medidas para reducir los riesgos de resultados adversos maternos o fetales. Los factores de riesgo de resultados adversos del embarazo incluyen LES activo; NL activa anterior o actual; hipertensión o proteinuria más de 1 g/día; presencia de actividad serológica o anticuerpos aFL; morbilidad vascular y gestacional previa; y uso de prednisona, un sustituto de la enfermedad activa. Por el contrario, existen beneficios del uso de hidroxicloroquina y antiplaquetarios/anticoagulantes. El aumento de Bb y sC5b-9, al comienzo del embarazo, son predictivos de forma fuerte de resultados adversos del embarazo, lo que respalda el papel de la activación del complemento de la vía alternativa. De manera reciente, se reportaron tasas bajas sobre el uso de aspirina en dosis bajas y la prevalencia alta de factores de riesgo de preeclampsia entre las mujeres embarazadas en una cohorte multinacional de inicio de LES, lo que apunta a una brecha importante entre las prácticas y las recomendaciones actuales para la atención de las mujeres embarazadas con LES (Fig. 6).
El bloqueo cardíaco congénito (BCC) se puede desarrollar de forma aproximada en 1% de los fetos de mujeres positivas a anti-Ro/SSA, incluido el LES. En un registro de salud a nivel nacional, las personas con BCC tenían un riesgo mayor de forma significativa de: (a) comorbilidad cardiovascular manifestada como miocardiopatía y/o insuficiencia cardíaca e infarto cerebral, (b) un trastorno sistémico del tejido conectivo y (c) desarrollar cualquiera de las 15 condiciones autoinmunes comunes.
Comorbilidades
Infecciones
El riesgo neto de infección en el LES se asocia tanto con factores relacionados con la enfermedad como con el tratamiento. Los pacientes deben recibir vacunas de acuerdo con las recomendaciones de EULAR. La inmunización contra la influenza estacional y la infección neumocócica (tanto PCV13 como PPSV23) se administra de manera preferible durante la enfermedad estable. La vacunación contra el herpes zóster con la vacuna viva (Zostavax) está disponible para la población general. En 90 pacientes con LES estable que no recibieron inmunosupresión intensiva, Zostavax fue bien tolerado y provocó una respuesta inmunitaria. Shingrix, una vacuna no viva más nueva, es segura y más eficaz para prevenir el herpes zóster en la población general, aunque no se realizaron estudios en pacientes con lupus.
Los pacientes con LES pueden tener un estado neto variable de inmunosupresión, por lo que la infección debe tratarse en caso de duda. Una proteína C reactiva elevada hace que una infección bacteriana sea más probable que un brote de enfermedad. El reconocimiento y el tratamiento oportunos de la sepsis son esenciales; las puntuaciones validadas, como la puntuación rápida de insuficiencia orgánica aguda relacionada con la sepsis (SOFA), identifican a los pacientes con mayor riesgo de un resultado desfavorable en la sala de emergencias o en pacientes hospitalizados, mediante la puntuación de tres variables (estado mental alterado, taquipnea e hipotensión).
Enfermedad cardiovascular
El LES es un factor de riesgo independiente de ECV, atribuido tanto a factores de riesgo tradicionales como relacionados con la enfermedad, como la actividad persistente de la enfermedad, NL, presencia de aFL y uso de glucocorticoides. El uso de estatinas debe considerarse en función de los niveles de lípidos y la presencia de otros factores tradicionales de riesgo. Se recomienda el cálculo del riesgo de ECV a 10 años con, por ejemplo, la Evaluación Sistemática del Riesgo Coronario (SCORE), aunque el riesgo real se subestima en pacientes con LES. Mantener la presión arterial por debajo de 140/90 mm Hg puede reducir eventos vasculares, por lo tanto, esto debe considerarse el objetivo general para los pacientes con LES. Sin embargo, los pacientes con presión arterial >130/80 mm Hg y ECV clínica o un riesgo estimado alto (>10%) de ECV deben tratarse con un objetivo de <130/80 Además, los pacientes con enfermedad renal se benefician de los objetivos más bajos de presión arterial, es decir, por debajo de 120/80 mm Hg y el uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En un estudio de la Base de Datos de Investigación del Seguro Nacional de Salud de Taiwán, el LES fue un predictor independiente de la mortalidad hospitalaria después de la angioplastia coronaria percutánea (ICP) y se asoció de forma independiente con la mortalidad general, la revascularización repetida y los eventos cardiovasculares adversos importantes. El estudio demuestra los riesgos inherentes asociados con el LES en pacientes sometidos a ICP y destaca la necesidad de mejorar la atención y las estrategias de prevención secundaria para estos pacientes de riesgo alto.
Neoplasias
Las tasas de neoplasias malignas difieren en pacientes con LES en comparación con la población general. Existe un riesgo mayor de cáncer hematológico, pulmonar, tiroideo, hepático, cervical y vulvovaginal, pero menor riesgo de cáncer de mama y próstata. El riesgo de linfoma aumenta de manera aproximada tres veces y se relaciona con una mayor actividad de múltiples citocinas inflamatorias, así como con posibles causas virales.
SUPERVIVENCIA Y MORTALIDAD E IMPACTO DE LOS INGRESOS
En los países occidentales, las tasas estandarizadas de mortalidad por todas las causas y por causas específicas disminuyen de forma significativa con el tiempo, lo que de manera probable refleja los avances en el tratamiento del LES y ciertas comorbilidades. Sin embargo, las tasas de mortalidad son altas de forma particular para pacientes menores de 40 años. Los resultados no son tan buenos cuando se mira el panorama global del LES. Después de un período de mejora importante, la supervivencia en el LES se estancó desde mediados de la década de 1990 en una revisión de 125 estudios. En los países de ingresos altos, la supervivencia a 5 años supera 95% tanto en adultos como en niños. En los países de ingresos bajos/medianos, la supervivencia a 5 y 10 años fue menor entre los niños que entre los adultos.
ENSAYOS CLÍNICOS RECIENTES: PREPARANDO EL CAMINO PARA EL FUTURO
Los nuevos agentes biológicos y convencionales modificadores de la enfermedad se utilizan solos, en combinación o de forma secuencial, mejoran las tasas de logro de los objetivos del tratamiento, incluida la minimización del uso de glucocorticoides. De forma más específica, los estudios demuestran que el MMF o el micofenolato de sodio con recubrimiento entérico es eficaz de forma igual que la CI y superior a la azatioprina en los estudios de pacientes con lupus general o NL. Los inhibidores de la calcineurina añadidos a la terapia de inducción de atención estándar para la NL (la denominada terapia “multiobjetivo”) pueden aumentar las tasas de remisión renal completa y mantener la remisión. El primer régimen que se probó incluyó tacrolimus en combinación con MMF y glucocorticoides, tanto como terapia de inducción como de mantenimiento. El estudio fase 2 AURA-LN probó la eficacia y la seguridad del nuevo inhibidor de calcineurina voclosporina en la LN activa. Su adición al MMF y los glucocorticoides para la terapia de inducción de LN activa dio como resultado una respuesta renal superior, pero se observaron tasas más altas de eventos adversos, incluida la muerte. Un estudio fase 3 posterior confirmó de manera reciente una eficacia superior sin preocupaciones de seguridad (todavía en forma de resumen).
En referencia a los productos biológicos, los estudios nuevos confirmaron datos anteriores sobre la eficacia del belimumab. En pacientes con LES en el noreste de Asia, el belimumab mejoró de forma significativa la actividad de la enfermedad y redujo los brotes graves al tiempo que redujo el uso de prednisona. Un estudio reciente comparó la progresión del daño orgánico en pacientes que recibieron belimumab en el estudio de extensión a largo plazo BLISS con pacientes con puntaje de propensión emparejados tratados con atención estándar de la cohorte de lupus de Toronto. Los pacientes que recibieron belimumab tuvieron 61% menos de probabilidades de progresar a una puntuación SDI más alta durante un año determinado en comparación con los pacientes tratados con SoC (HR 0.39). En adultos con LN activo, el estudio Eficacia y Seguridad de Belimumab en Pacientes con LN Activo (BLISS-LN), que incluyó a 448 pacientes, alcanzó su criterio de valoración principal, lo que demuestra que un número mayor de pacientes, significativo de forma estadística, alcanzó la respuesta renal de eficacia primaria durante 2 años cuando se trató con belimumab más terapia estándar en comparación con placebo (43% versus 32%, OR [IC de 95%] 1.55 [1.04 a 2.32]). El anifrolumab, un anticuerpo monoclonal humano contra la subunidad 1 del receptor de IFN tipo I, no tuvo un efecto significativo en el SRI (criterio principal de valoración) en el ensayo fase 3 del Tratamiento del Lupus no Controlado mediante la Vía del Interferón (TULIP)-1. Por el contrario, el ensayo fase 3 TULIP-2 utilizó como criterio principal de valoración la Evaluación Compuesta del Lupus (BICLA) basada en el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BICLA), un criterio de valoración secundario del ensayo TULIP-1. Una respuesta BICLA requiere (1) reducción en cualquier actividad basal de la enfermedad moderada a grave y no empeoramiento en ninguno de los nueve sistemas de órganos en el índice BILAG, (2) no empeoramiento en el SLEDAI, (3) no aumento de ≥0.3 puntos en BGM, (4) sin interrupción de la intervención del ensayo y (5) sin uso de medicamentos restringidos por el protocolo.
PREGUNTAS ABIERTAS, NECESIDADES INSATISFECHAS TERAPIAS EMERGENTES Y FUTURAS
El LES continúa como una enfermedad desafiante e incapacitante, pero ahora hay una mejor comprensión de sus causas, un reconocimiento más temprano de sus síntomas y signos y medicamentos más efectivos y menos tóxicos. Tras la aprobación del belimumab, los avances en la investigación del lupus dieron lugar a nuevos ensayos clínicos de fármacos en investigación, cada uno con un mecanismo único de acción. Estos incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos dirigidos a células B o células T o su interacción, células dendríticas, IFN y otras citocinas y, por último, IL-2 en dosis bajas para estimular la función reguladora de las células T. Éxitos recientes, como el ensayo de baricitinib y los resultados positivos del estudio TULIP-2 de anifrolumab, así como IL-2 en dosis bajas, dan lugar a un optimismo cauteloso. El LESNP es una frontera emergente para la investigación y el cuidado del lupus, que abarca un amplio espectro de manifestaciones clínicas y mecanismos fisiopatológicos complejos que aún no se conocen bien. El tratamiento de otros aspectos del LES, como la piel, las enfermedades neuropsiquiátricas y hematológicas, o de síntomas como la fatiga y el dolor de cabeza, continúa como problemático. No está claro si existe una firma molecular, biológica o de imagen para estos endotipos. Con este fin, el desarrollo de medidas de resultado específicas de órganos (como el Índice de Gravedad y Área de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Cutáneo [CLASI], para el lupus cutáneo) puede facilitar el desarrollo de fármacos para diferentes subtipos de la enfermedad.
Review
Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus
Antonis Fanouriakis, Nikolaos Tziolos,George Bertsias, Dimitrios T Boumpas
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Tania Gisela Delgado Guzmán Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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