1 | INTRODUCCIÓN

La urticaria por frío (UF) es un subtipo de urticaria crónica inducible (UCInd) que se caracteriza por ronchas y/o angioedema que ocurren después de la exposición al frío. La UF es un problema clínico difícil, debido al riesgo de anafilaxia que se induce por frío (AF), su larga duración de varios años en promedio y dificultades diagnósticas con la UF atípica. En los últimos años, hubo mucho avance en la comprensión y el manejo de la UF, que incluye la introducción de la tecnología estandarizada TempTest (Courage + Khazaka, Alemania) en la investigación de la UF. Sin embargo, quedan sin respuesta muchas cuestiones relacionadas con la patogénesis, el curso y las manifestaciones de la enfermedad, las comorbilidades, los biomarcadores predictivos, el diagnóstico y el tratamiento personalizado. El propósito de este trabajo es revisar la comprensión actual de la UF y esbozar preguntas sin respuesta sobre la epidemiología, la heterogeneidad clínica, así como el diagnóstico y el manejo de la UF (Tabla 1). Se espera que esta revisión ayude a orientar los esfuerzos futuros que cerrarán estas brechas de diagnóstico y mejorarán el tratamiento de la UF.

2 | DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

La UF se caracteriza por ronchas con comezón, angioedema o ambos, con o sin anafilaxia, que ocurren en respuesta al enfriamiento de la piel y/o mucosa. La UF se define como crónica cuando persiste durante 6 semanas o más. En este artículo, al utilizar el término de UF, se refiere a la UF crónica. Se sabe muy poco sobre la UF aguda, como sus tasas y los impulsores de la cronificación.

La UF se describió por primera vez por Frank en 1792. Los primeros reportes de UF se remontan a mediados del siglo XIX. En 1866, Bourdon reportó un paciente con urticaria y síntomas sistémicos después de exposición al frío. Más tarde, Blachez reportó una mujer con hipersensibilidad a bebidas y objetos fríos. En retrospectiva, estos casos eran típicos de UF de acuerdo con la clasificación actual de UF (Tabla 2).

La UF típica se caracteriza por ronchas inducidas por el frío que en general ocurren con el recalentamiento y se resuelven en una hora. En pacientes con UF típica, se pueden reproducir respuestas de ronchas locales por medio de prueba de estimulación con frío (PEF) con el uso de un cubo de hielo o la tecnología TempTest (Figura 1). Por el contrario, las UF atípicas se caracterizan por ronchas atípicas inducidas por el frío o respuestas atípicas en la PEF o ambas (Tabla 2). Las variantes de la UF atípica incluyen lo siguiente:

• UF atípica sistémica,

• UF localizada,

• Urticaria localizada por reflejo frío,

• UF retrasada,

• Urticaria colinérgica inducida por frío y

• Dermografismo dependiente del frío.

Algunas variantes de UF atípica son en extremo raras y, por lo tanto, con mala caracterización, lo que subraya una necesidad insatisfecha de clasificar mejor la UF atípica (Tabla 2). Además, algunos autores clasifican la UF en primaria, es decir idiopática, y secundaria, que se debe a causas subyacentes como enfermedades autoinmunes y linfoproliferativas, infecciones virales y bacterianas, picaduras de himenópteros, ingesta de ciertos medicamentos o alimentos (Tabla 3). Sin embargo, la evidencia de una relación causal entre estas condiciones y la UF es débil, lo que pone en duda la utilidad de esta clasificación para la práctica clínica. De manera clara, se debe desarrollar una mejor clasificación útil en la clínica de la UF, y es necesaria más información sobre las formas atípicas de la UF. (Tabla 1, Sección 1).

3 | EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia de UF se estima en 0.05%, con tasas más altas en países de clima frío. El punto exacto y la prevalencia de por vida de la UF se necesitan establecer. La UF es más frecuente en mujeres (Materiales suplementarios, Tabla S1). La UF puede comenzar a cualquier edad, pero sobre todo lo hace durante la segunda a la cuarta década de vida (Materiales suplementarios, Tabla S1). Las tendencias para determinar la incidencia y prevalencia de la UF a lo largo del tiempo son desconocidas.

En general, la demografía de los pacientes con UF es incierta (Materiales complementarios, Tabla S1). Las diferencias geográficas, de género y edad en la prevalencia de UF se encuentran definidas de forma pobre (Tabla 1, Sección 2). El estudio en curso COLD-CE es el primero a nivel mundial para abordar estas lagunas de conocimiento.

4 | ETIOPATOGÉNESIS

Lo que causa la UF permanece desconocido. Los conceptos etiopatogénicos actuales consideran la autoalergia, la autoinmunidad, las vías neurogénicas y la percepción aberrante de la temperatura como los mecanismos subyacentes.

La exposición al frío puede dar lugar a la formación de novo de autoantígenos, que pueden inducir una respuesta a la IgE y, en individuos sensibilizados, de forma posterior conducen a la degradación de la célula cebada dependiente de IgE y a la formación de ronchas (autoinmunidad mediada por IgE). Hasta ahora, no se identificaron antígenos cutáneos dependientes del frío, y falta evidencia directa en apoyo de esta teoría. Sin embargo, se respalda por varias líneas de evidencia indirecta (Tabla 4). Aunque los eventos iniciales que traducen un estímulo frío en una secuencia de cambios moleculares y celulares en la piel de los pacientes con UF permanecen oscuros, este proceso en la UF es probable que se medie de forma inmunológica al tener en cuenta los estudios exitosos de transferencia pasiva en cerca de 10%-50% de los pacientes con UF. De forma ocasional se notificó transferencia pasiva que depende de IgM, pero en la mayoría de los casos, una transferencia pasiva de UF a receptores sanos dependía de IgE, como se demostró en un estudio seminal de Kaplan y asociados, o no mediada por ningún componente plasmático que se pudiera identificar.

La autoinmunidad tipo IIb con autoanticuerpos activadores y dirigidos a las células cebadas también puede involucrarse. En nueve pacientes de UF, Gruber y sus colegas describieron por primera vez anticuerpos IgG anti-IgE en cinco pacientes y autoanticuerpos IgM anti-IgE en dos pacientes. De éstos, sólo un paciente tenía ambas clases de autoanticuerpos. En este estudio, se demostró que los efectos liberadores de histamina de los sueros que contienen un título alto de IgM anti-IgE dependen de las fracciones IgM o IgE, como se demostró tras el paso de la IgE sepharosa o de un inmunoabsorbente anti-IgM, pero no de la IgG sepharosa Sin embargo, se cuestionó la importancia clínica de estos autoanticuerpos, ya que había una discrepancia entre los estudios de sensibilización pasiva y liberación de histamina (LH) basofílica.

Hay datos limitados sobre la autorreactividad de la piel y la histamina sérica en relación con los pacientes con UF. En sueros de cinco pacientes con UF con autorreactividad cutánea (una prueba cutánea positiva con suero autólogo, (PCSA) se demostró liberación de histamina de forma variable de los basófilos de dos de cada cuatro donantes sanos sin ninguna correlación con LH anti-IgE, lo que sugiere la presencia de factores circulantes liberadores de histamina que estaban activos a la temperatura corporal en algunos pacientes con UF. Zuberbier y colaboradores no detectaron autoanticuerpos anti-FcεRIα en un paciente sometido a prueba de UF. La inmunorreactividad sérica a FcεRIa se demostró en uno de cada cuatro pacientes con UF sometidos a prueba, aunque la actividad de liberación de histamina sérica fue negativa en todos los pacientes con UF. En este estudio, de forma clara, muchas preguntas con respecto a la etiopatogenia de UF quedan sin respuesta, y la aclaración de la contribución de autoinmunidad mediada por IgE e IgG, en opinión de los autores tiene prioridad alta (Tabla 1, Sección 3).

Otras preguntas se refieren a los mecanismos en cascada de la degranulación de la célula cebada (CC) dérmica, el evento central en la UF es la formación de angioedema y ronchas. El curso de tiempo de LH en la UF muestra concentraciones máximas en minutos de la provocación con frío, que coinciden con el inicio de los síntomas. La LH se demostró en la piel, la sangre, la orina y el líquido extraído de las ampollas tras una exposición al frío. En un modelo in vitro, ante el desafío de las biopsias de la piel de pacientes con UF por la exposición a diferentes temperaturas, hubo un aumento prominente de la LH en el enfriamiento durante 10 minutos y tras el recalentamiento a 37°C. La cinética y la relevancia de otros mediadores están menos definidos de forma correcta. Se reportó que la PEF estimulaba la liberación de factores quimiotácticos neutrofílicos y eosinofílicos, prostaglandina D2 y factor de necrosis tumoral (TNF-α).

Por otro lado, la activación basofílica en la UF no se entiende bien. Kaplan demostró que la LH basofílica no era dependiente del frío en la UF. Vonakis y sus colegas mostraron que la LH basófilca anti-IgE en cinco pacientes con UF era comparable a la de los pacientes con urticaria espontánea crónica a la estimulación anti-IgE y más alta de forma significativa que en los no respondedores a la IgE. La expresión de SHIP-1 disminuyó en pacientes con UF y urticaria espontánea crónica en comparación con sujetos sanos pero no al nivel de basófilos hiperliberables. De forma adicional, Hessler y colaboradores reportaron que, después de una exposición al frío, la LH basofílica a la estimulación de C5a y, en menor medida a f-MMM, ya sea que disminuye (no responde, n = 7) o permanece sin cambios (respondedores, n = 4). La LH basofílica defectuosa en la UF es probable que involucre vías que se medían por receptores ya que la LH basofílica para el ionóforo de calcio casi no se afectó. Además, la falta de cambios en el recuento de basófilos y el contenido de histamina basofílica sugieren que las alteraciones inducidas por frío en la LH basofílica no pueden explicarse por la activación in vivo de basófilos. Se necesitan más estudios para definir los mecanismos de activación y alteraciones de transmisión de señales en CC y basófilos de pacientes con UF.

Hasta ahora, no se sabe qué factores modulan la aparición de ronchas inducida por frío en la UF (Tabla 1, Sección 3). Al igual que en otras UCInd, El número de CC dérmicas parece ser normal tanto en la piel lesional y no lesional de los pacientes con UF. Además, la reactividad de los vasos cutáneos a la histamina fue similar en pacientes con UF y los controles sanos. Se cree que la sustancia P modula la función de las CC de la piel al reducir el umbral de activación. Los niveles séricos de la sustancia P se reportaron como más altos en pacientes con UF en comparación con sujetos sanos pero más bajos que en pacientes con urticaria espontánea crónica (UCE). Aunque no hubo evidencia de que las CC cultivadas de forma primaria en ratones o humanos degranulan en respuesta al frío o el receptor potencial transitorio (TPR), los agonistas del canal catiónico melastatina-8 (TRPM8), los canales catiónicos con potencial de receptores transitorios anquilina 1 (TRPA1) y TRPM8 se demostraron como sensores fríos de la microvasculatura cutánea en modelos animales. Por lo tanto, los canales TRP pueden involucrarse en la etiopatogénesis de la UF, a pesar de que sus bandas de activación de temperatura estrechas de forma relativa no son consistentes con el rango amplio de temperaturas relevantes de manera clínica en la mayoría de los pacientes con UF.

De forma histológica, se observaron CC degranuladas y engrosamiento de células endoteliales sin infiltración de leucocitos durante 24 horas después de un único reto experimental al frío. El infiltrado de células mononucleares se reportó a los 10 y 20 minutos en biopsias de piel de lesiones provocadas por frío en 10 pacientes con UF, con escasos infiltrados de neutrófilos y eosinófilos. Por el contrario, en el estudio de Winkelmann, en tres de cada cinco pacientes con UF hubo un infiltrado inflamatorio con predominio de neutrófilos, lo que indica variaciones individuales en la histología de la piel. A este respecto, la deficiencia de α1-antiquimiotripsina que se muestra en uno de cada siete pacientes de UF puede sugerir una posibilidad de control insuficiente de catepsina G de neutrófilo o quimasa de célula cebadas. El papel de los eosinófilos en la UF se desconoce de forma amplia, pero el tratamiento con reslizumab dirigido a los eosinófilos puede ser beneficioso para los pacientes con UF. Una serie prospectiva de biopsias cronometradas durante 24 horas en seis pacientes con UF reveló un aumento de la expresión endotelial de TNF-α e IL-3 dentro de los 30 minutos después de una prueba con cubo de hielo. La contribución relativa de las células infiltrantes, las citocinas y sus interacciones en la UF ameritan investigación adicional.

El papel de las crioglobulinas en la activación de las CC en la piel en la UF necesita investigarse en forma sistemática. Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que sufren una precipitación reversible a temperaturas bajas y se disuelven al recalentar. Se cree que las crioglobulinas activan los componentes C3a y C5a y generan permeabilidad, por lo tanto median en el daño del vaso en la vasculitis crioglobulémica (VC). En la UF, según el estudio de Kaplan y sus colegas, la IgE plasmática purificada es funcional como un monómero, no polimeriza en el frío, lo que refuta así la hipótesis de crioproteína IgE.

En general, la UF es un excelente modelo experimental de enfermedad para evaluaciones in vivo de fármacos que puede proporcionar valiosos conocimientos mecanicistas sobre la formación de ronchas. El tratamiento antihistamínico con ciproheptadina resultó en una reducción de los síntomas clínicos sin afectar la LH en cinco de seis pacientes; sin embargo, en un paciente hubo una reducción significativa de la LH. La prednisolona en una dosis oral de 20-25 mg durante 1-5 días demostró suprimir la LH inducida por frío en todos excepto en uno delos pacientes con UF, mientras que la respuesta clínica tras la prednisolona no cambió, lo que sugiere que la histamina no puede explicar de manera única todos los fenómenos vasculares en la UF.

De forma interesante, la aplicación tópica de SPACaicina previno las respuestas urticariales inducidas por frío en siete pacientes con UF durante 4-7 días lo que sugiere un papel de las fibras nerviosas en la UF. A pesar de un progreso sustancial en la comprensión de la UF, faltan muchas piezas importantes de información (cuadro 1, sección 3). Se puede avanzar más mediante la evaluación sistemática de una respuesta inducida por frío en múltiples niveles mediante el uso de modelos de investigación reproducibles bien establecidos de UF. Una interpretación cuidadosa de los datos integrados puede revelar nuevos conocimientos sobre la etiopatogénesis de la UF.

5 | HETEROGENEIDAD CLÍNICA

Los signos y síntomas de la UF pueden variar desde la aparición de ronchas locales a los síntomas sistémicos, entre ellos dificultad respiratoria, hipotensión con mareos, náuseas, diarrea, dolor abdominal, desorientación y choque (Tabla 5). La presentación clínica de la UF depende de la potencia y la duración de una exposición al frío, los umbrales individuales de sensibilidad al frío y otros factores aún por definir.

Los pacientes con UF muestran un rango amplio de umbrales de temperatura crítica (UTC) individual, desde menos de 4°C hasta más de 27°C. Los desencadenantes fríos comunes incluyen el contacto con objetos o superficies frías, agua fría (por ejemplo, nadar o tomar duchas frías), temperatura ambiental baja (estaciones frías, aire acondicionado), viento y el consumo de alimentos (helado, etc.) y bebidas fríos. Aunque los síntomas de la UF a menudo empeoran en invierno, no se demostró variación estacional en 60% de 30 pacientes por Siebenhaar y colaboradores. Todavía no se comprenden los efectos de los diferentes desencadenantes fríos relevantes en la presentación clínica de UF, ya que aún no se realiza un análisis detallado de estos desencadenantes. El angioedema orofaríngeo puede ocurrir después de la ingesta de bebidas o alimentos fríos. Un riesgo alto de AF se asocia con el contacto de una superficie amplia de la piel con frío, por ejemplo, al nadar en aguas abiertas, y con administración de soluciones de infusión frías o intervenciones quirúrgicas prolongadas como la cirugía hipotérmica de derivación cardiopulmonar. El síndrome de Kounis, un trastorno coronario, se reportó en un paciente con UF después de nadar en el mar.

En la UF, la sensibilidad al frío se puede caracterizar por UTC y umbrales críticos de tiempo de estimulación (UCTE). Los UCTE se define como el menor tiempo necesario para inducir una roncha, mientras que el UTC es la temperatura más alta que induce una roncha. Con el uso de la prueba de provocación con frío TempTest (figura 1, sección 8), se demostró que los UTC se correlacionan con la evaluación de los pacientes a su gravedad en la UF. En un estudio con 50 pacientes con UF, un umbral de tiempo de estimulación por frío UTEF positivo (con el uso de un cubo de hielo) por 3 minutos o menos, se reportó con asociación a una elevada tasa de reacciones sistémicas graves después de la exposición natural al frío. En otro estudio, se reportó que los pacientes con UF con antecedentes de angioedema orofaríngeo después de consumir alimentos fríos y urticaria generalizada con o sin choque tras nadar en agua fría demostraron un UTEF positivo (con el uso de un cubo de hielo) de menos de 3 minutos. Por lo que los pacientes difieren en sus UTC y UCTE y lo cual los factores que gobiernan estas diferencias en los umbrales son desconocidos (Tabla 1, Sección 4). El género, la edad del momento de la aparición de la enfermedad, la UCE comórbida y la zona geográfica de residencia son factores que pueden influir de forma potencial y se abordan en el estudio en curso COLD-CE.

La AF puede cumplir cualquiera de los tres criterios diagnósticos de acuerdo con los parámetros actuales de la práctica de la anafilaxia: a) aparición repentina en cuestión de minutos a varias horas, con compromiso de la piel, tejido mucoso o ambos; b) Dos o más de las siguientes situaciones ocurren de forma repentina después de la exposición a un posible alérgeno u otro desencadenante para ese paciente (síntomas o signos de la piel o la mucosa; síntomas respiratorios, reducción repentina de la presión arterial o síntomas de disfunción del órgano terminal; síntomas gastrointestinales); c) reducción de la presión arterial después de la exposición a un alérgeno conocido para ese paciente. Sin embargo, la dependencia de la AF en el área expuesta y el tiempo de exposición sugieren la dependencia de la dosis, que no es una característica de la anafilaxia clásica mediada por IgE. Aunque se notificó la liberación de triptasa en la AF, su utilidad en el diagnóstico de AF requiere más investigación. La tasa de AF oscila entre 4% y 52% en todos los estudios (material suplementario, tabla S1). En 1986, Wanderer y colaboradores reportaron una clasificación de gravedad de la UF que se basa en los datos clínicos de 50 pacientes y sus respuestas después de la exposición natural al frío: (a) reacciones locales (ronchas y angioedema), limitadas al área de contacto con un desencadenante frío (tipo I) - 30%; (b) ronchas y/o angioedema con compromiso de otro órgano, excepto el sistema cardiovascular (tipo II) - 32%; y (c) ronchas generalizados y/o angioedema asociados con reacciones sistémicas como hipotensión, mareo, síncope, desorientación (tipo III) - 38%. Sin embargo, la evaluación cualitativa es la limitación de este sistema de clasificación, por lo tanto, se desarrolló el Índice de Gravedad de Urticaria por Frío Adquirida (ACUSI) cuantitativo. Necesita abordarse cómo la gravedad de la enfermedad se vincula al deterioro de la calidad de vida (CV) en la UF (cuadro 1, sección 4).

Es importante destacar que no hay datos sobre la tasa de mortalidad en la UF (Tabla 1, Sección 4). Se desconoce si el riesgo de AF difiere entre la UF típica y atípica (tabla 1, sección 4). De diez pacientes con UF atípica, ocho presentaron reacciones sistémicas según lo reportado por Wanderer y colegas. Sin embargo, se carece de comparaciones directas. En el futuro, los registros internacionales como el registro de urticaria crónica (CURE; www.urticaria-registry.com) y los enfoques de aprendizaje automático pueden ayudar a caracterizar mejor la heterogeneidad clínica de la UF (tabla 1, sección 4).

6 | COMORBILIDADES

Las comorbilidades de la UF que se reportan incluyen enfermedades atópicas, otras UCInd y UCE (Materiales suplementarios, Tabla S1). En un estudio retrospectivo, 78% de 415 niños con UF tenían antecedentes de enfermedades atópicas. En un estudio de Neittaanmäki, 25% de los pacientes con UF tenían enfermedades atópicas, comparables a la prevalencia en la población general. De interés, la comorbilidad atópica se relacionó con UF más persistente. Se desconoce cómo se vinculan la atopia y la UF (tabla 1, sección 5).

La UF puede coexistir con otras UCInd. Por ejemplo, 21% y 22% de los pacientes con UF también presentaron dermografismo sintomático, y 8% y 10% también tuvieron urticaria colinérgica, en dos estudios retrospectivos. La coexistencia de UF y urticaria solar y aquagénica también se reportó. La comorbilidad de UCInd debe distinguirse de la interdependencia de UCInd, es decir, la aparición de ronchas y/o angioedema sólo en presencia de más de un desencadenante (por ejemplo, frío y ejercicio en pacientes con urticaria colinérgica inducida por frío).

La UCE se reportó en 1.8% pacientes con UF. En la práctica clínica, la UF se presenta en alrededor de 5% de los pacientes con UCE, con estudios que reportan hasta 13% de los pacientes con UCE. No se entienden los vínculos fisiopatológicos entre la UF y la UCE comórbida, así como la interdependencia de la UCE (cuadro 1, sección 5).

6.1 | Curso clínico

La duración media de la UF se reporta en cerca de 6 años (Materiales suplementarios, Tabla S1), pero la enfermedad puede persistir durante 20 años o más. Los predictores clínicos de UF de larga duración incluyen inicio temprano, enfermedad grave y UTC superiores. En general, la historia natural de la UF, que incluye la tasa de progresión desde aguda a crónica, la cinética, los impulsores de la remisión espontánea y la tasa de recaída, están mal caracterizados.

Los UTC individuales se sugieren como un predictor clínico para UF grave. De forma típica, los pacientes desarrollaron síntomas a los 1-5 minutos después de la exposición al frio. En un estudio realizado por Wanderer y sus colegas, las reacciones tipo III fueron más frecuentes en pacientes con un inicio rápido de los síntomas (<3 minutos) después de la PEF. Del mismo modo, en el estudio de Deza y colaboradores, los pacientes con reacciones tipo III tuvieron UCTE más cortos que aquellos con reacciones tipo I y II. Es necesario realizar más investigaciones sobre los biomarcadores pronósticos de la UF persistente, con mortalidad potencial o fatal (cuadro 1, sección 6).

7 | ALGORITMO DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de UF se basa en la historia clínica del paciente y la PEF, que debe llevarse a cabo con un cubo de hielo y/ o TempTest. No se recomienda realizar pruebas de rutina con compresas frías o baños de agua fría. Los antihistamínicos H1 de segunda generación (AHsg) y glucocorticoides sistémicos deben interrumpirse al menos 3 y 7 días antes de la prueba, de forma respectiva. Se aplica en el antebrazo un cubo de hielo en una bolsa delgada de plástico o un guante médico sin látex durante 5 minutos (1A), seguido por la lectura de la prueba 10 minutos después del final de la estimulación con frío (Figura 1B). Un resultado positivo se demuestra por la aparición de ronchas (figura 1B) con o sin comezón en la zona de contacto con hielo. Siebenhaar y sus colaboradores estimaron la sensibilidad de la prueba del cubo de hielo en 83% y la especificidad en 100%. En el estudio de Holm y sus colegas, la sensibilidad de una prueba de cubo de hielo fue 53% y la especificidad 97%. Es probable que esta discrepancia refleje la variación de la sensibilidad al frío, la exactitud y la certeza de la historia clínica del paciente y la frecuencia de UF atípicas en las poblaciones estudiadas de pacientes. Las pruebas de cubo de hielo tienen la ventaja de medir el UTEF y la limitación de no permitir evaluaciones de UTC.

En la práctica clínica, las pruebas de umbral, que utilizan la metodología TempTest, ofrecen la ventaja de una PEF estandarizada, que proporciona resultados objetivos, reproducibles y con validez:

• Para evaluar la actividad de la UF;

• Para obtener evidencia de remisión espontánea;

• Para identificar pacientes de UF con un riesgo alto de AF, que de manera probable se beneficiarán de una prescripción temprana de autoinyectores de epinefrina, dosis más altas de AHsg y tratamiento con biológicos, aunque en la actualidad no se pueden predecir las respuestas al tratamiento;

• Para guiar la evitación al frío en la vida cotidiana y el trabajo;

• Para monitorear las intervenciones terapéuticas (Materiales suplementarios, Tabla S2);

• Para desarrollar planes de tratamiento personalizados para pacientes con UF.

Las pruebas de umbral incluyen evaluaciones de UTC y UTEF (sección 5). Las pruebas del UTC se realizan con el dispositivo estandarizado TempTest, que consiste en un único elemento piezoeléctrico en forma de U que genera un rango de temperatura de 4°C a 44°C. La tecnología TempTest se basa en el efecto Peltier, que comprende el calentamiento o enfriamiento de elementos termoeléctricos de plástico integrados según la polaridad y la tensión de una corriente eléctrica que pasa por 2 semiconductores. La validación de graduación del UTC con una precisión de +1°C. La validación de la clasificación de los UTC para uso clínico justifica nuevas investigaciones (tabla 1, sección 7).

Es importante destacar que las pruebas de UTC determinan la temperatura crítica de la piel en lugar de la temperatura crítica de exposición, por ejemplo la temperatura del aire o del agua. Estos no son los mismos, ya que los mecanismos termorreguladores permiten a la piel contrarrestar la adopción de temperaturas ambientales. Las respuestas termorreguladoras a las exposiciones al frío en la UF son poco conocidas y de gran interés clínico (Tabla 1, Sección 7). Los pacientes con UF y una PEF negativa necesitan una evaluación adicional. En primer lugar, en algunos pacientes puede ser necesario un tiempo de provocación más largo (hasta 20 minutos) (tabla 2). La inmersión de una mano como alternativa a una prueba de hielo se describió por primera vez como una herramienta de investigación, pero también se puede utilizar para el diagnóstico. Con precaución, la inmersión de un antebrazo en agua de 5-10°C se lleva a cabo por hasta 15 minutos. En segundo lugar, se recomiendan otras pruebas para UF atípicas (cuadro 2). En casos difíciles, las condiciones de resistencia al frío deben adaptarse para imitar las situaciones reales que inducen los síntomas de los pacientes. Además, se pueden realizar pruebas con otros estímulos físicos cuando hay una discrepancia entre la historia clínica y los resultados de las pruebas de desafío en las urticarias físicas. Por último, en pacientes con UF con una PEF negativa, debe tenerse en cuenta la interdependencia entre los desencadenantes fríos y otros desencadenantes físicos.

En un estudio prospectivo basado en el Instituto Nacional de Salud (NIH), 25% de los pacientes con UF tuvieron una PEF negativa. Deza y sus compañeros de trabajo reportaron que 50% de los pacientes con un inicio temprano (18 años) de UF tuvo una prueba negativa con cubo de hielo. La fisiopatología subyacente a una PEF negativa en la UF atípica representa un enigma (Tabla 1, Sección 7), que quizás pueda resolverse con técnicas más sensibles (termografía infrarroja o imágenes volumétricas tridimensionales).

8 | DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO EN PACIENTES CON UF

Según las guías EAACI/GA2LEN/EDF/UNEV para la urticaria, el diagnóstico de laboratorio para pacientes de UF incluye un recuento sanguíneo diferencial y la tasa de sedimentación de eritrocitos o proteína C reactiva (PCR). El diagnóstico adicional, como la búsqueda de infecciones subyacentes (tabla 3), sólo debe realizarse si se indica por la historia clínica del paciente o si es necesario para el diagnóstico diferencial. Sin embargo, no hay ninguna guía sobre la relevancia clínica de serología viral positiva o crioglobulinas en la UF. En la mayoría de los estudios, se detectaron crioglobulinas en menos de 1% de los pacientes con UF, (Materiales suplementarios, Tabla S1), y se desconoce su papel patogénico en la UF. Es claro que se necesita más investigación sobre el papel de las infecciones o crioglobulinas en la UF (Tabla 1, Sección 8).

9 | LOS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES DE UF

La UF no es la única enfermedad que se presenta con aparición de ronchas asociadas al frío (tabla 6). Los diagnósticos diferenciales de UF incluyen los síndromes periódicos asociados a criopirina (SPAC), la deficiencia y la desregulación inmune asociadas a la fosfolipasa Cγ2 (PLAID) y de forma rara VC, que requieren diferentes enfoques diagnósticos. El diagnóstico diferencial de la aparición de ronchas inducidas por frío debe incorporar pruebas genéticas en casos neonatales e histología de la piel si se sospecha de VC. En el futuro, los enfoques de biología de sistemas y los algoritmos de aprendizaje automático pueden mejorar el trabajo de diagnóstico diferencial en pacientes con ronchas inducidas por frío (tabla 1, sección 9).

9.1 | Las enfermedades autoinflamatorias deben descartarse en los pacientes con aparición de ronchas inducidas por el frío

La aparición de ronchas inducidas por el frío de inicio neonatal es muy sugestiva de SPAC. Los episodios inducidos por el frío de erupción tipo urticaria pueden estar presentes en todos los subtipos de SPAC, pero ocurren de forma típica en el síndrome familiar autoinflamatorio por frío (SFAF). En el SFAF, el defecto genético puede ser heterocigoto germinal o mutaciones somáticas de ganancia de función en el gen NLRP3 que codifica el dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD)-, LRR- y pirina que contiene la proteína 3 (NLRP3), también conocida como criopirina (Tabla 6). A diferencia de los SPAC, la UF rara vez ocurre en la infancia, no se asocia con fiebre o artralgia, y no se relaciona con la línea germinal o variantes poscigóticas de los genes NLRP3, NLRP12, NLRC4 y PLCG2 como se demuestra por la secuenciación de próxima generación. A diferencia de las típicas ronchas eritematosas en la UF, los pacientes con SPAC muestran un espectro amplio de lesiones cutáneas, que incluyen ronchas planas, sin comezón o pruriginosas de forma mínima y parches eritematosos. El momento de las lesiones inducidas por el frío es diferente en la UF y los SPAC (tabla 6). Las ronchas en la UF aparecen de inmediato después de la exposición al frío y remiten sin secuelas, mientras que los signos cutáneos inducidos por el frío y los síntomas en los SPAC suelen tardar 1-2 horas en desarrollarse y a menudo se siguen por fiebre y artralgia de 4-6 horas más tarde. Es importante destacar que las lesiones cutáneas inducidas por el frío en pacientes con SPAC no pueden inducirse por PEF y requieren una exposición generalizada al frío. En pacientes con PEF negativa, la UF atípica es un diagnóstico diferencial de SPAC. Las lesiones características en la urticaria colinérgica inducida por el frío o el dermografismo dependiente del frío pueden ayudar a diferenciar la UF atípica de los SPAC. Además, las UF atípicas no se asocian con fiebre y artralgia, y una provocación de sala fría puede ayudar a establecer el diagnóstico.

En la práctica clínica, el diagnóstico de FACS se retrasa a menudo y se basa en pruebas genéticas moleculares para las mutaciones en la parte codificadora del gen CIAS1 (NLRP3) por secuenciación directa en los centros especializados. Las mutaciones CIAS1 permanecen sin detectarse en más de 50% de los pacientes. La probabilidad de resultados positivos de las pruebas genéticas se puede mejorar mediante el uso de criterios de selección clínica: tres o más episodios recurrentes, aparición de la enfermedad <20 años, PCR elevada, en especial en pacientes con diarrea y fiebre.

La expresión fenotípica de los SPAC representa un espectro clínico con características superpuestas entre diferentes síndromes autoinflamatorios. El modelo diagnóstico para todos los subtipos de SPAC de manera independiente a la mutación NLRP3 incluye biomarcadores inflamatorios elevados (PCR/amiloide sérico A) además > dos de seis síntomas: erupción asociada a urticaria, episodios desencadenados por el frío, pérdida auditiva neurosensorial, síntomas musculoesqueléticos, meningitis aséptica crónica y anomalías esqueléticas. El diagnóstico rápido es crucial para un inicio rápido del bloqueo de IL-1 para el tratamiento y la prevención de la amiloidosis AA, que se reporta su desarrollo en 2-4% de los casos.

Otras mutaciones (NLRP12, NLRC4) también se relacionaron con una erupción urticarial provocada por el frío de inicio temprano y un fenotipo autoinflamatorio. La erupción urticarial inducida por el frío puede ser una característica de un síndrome autoinflamatorio por frío con asociación a FXII (SAFAF) que se asocia con la sustitución de la mutación en el gen F12 que codifica el factor XII de la coagulación humana. En el SAFAF, la aparición de ronchas inducidas por el frío comienza en la infancia, se produce dentro de 10-30 minutos después de la exposición de todo el cuerpo a temperaturas ambiente por debajo de 15-20°C, y puede durar varias horas. EL SAFAF se asocia con una prueba negativa de cubo de hielo o un baño de agua fría.

Es raro que la aparición neonatal de ronchas inducidas por el frío pueda ser una característica clínica de PLAID, que presenta un complejo hereditario de ronchas inducidas por el frío, deficiencia de anticuerpos, susceptibilidad a infecciones y autoinmunidad debido a eliminaciones genómicas en el gen PLCG2, codificación de la fosfolipasa Cγ2−un mensajero de transmisión de señales en las células B, las células asesinas naturales y las CC. Estos pacientes presentan una prueba negativa con el cubo de hielo pero hacen reacción a una prueba cutánea por enfriamiento evaporativo mediante el uso de gotas de etanol o agua soplada por aire.

9.2 | La vasculitis crioglobulinémica debe descartarse en pacientes con aparición de ronchas inducidas por el frío

Las respuestas inflamatorias en piel inducidas por el frío pueden ocurrir en la VC (tabla 6), que puede asociarse con enfermedades infecciosas (hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana [VIH], etc.), autoinmunes (síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, etc.) y linfoproliferativas (mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin de células B, etc.) o crioglobulinemia mixta. Las lesiones cutáneas en la VC son púrpura y úlceras de forma predominante, y rara vez ronchas. El diagnóstico se establece a partir de características clínicas, hallazgos de laboratorio (crioglobulinemia y factor reumatoide debido a la actividad del factor reumatoide de las crioglobulinas), y la histología renal o cutánea sugestiva de vasculitis leucocitoclástica con el depósito de complejos inmunes de crioglobulinas. El diagnóstico temprano de VC es importante para el tratamiento rápido dirigido hacia la etiología, la detección de manifestaciones sistémicas y la prevención de complicaciones que pongan en peligro la vida.

9.3 | Otras enfermedades que necesitan descartarse en pacientes con aparición de ronchas inducidas por frío

En el diagnóstico diferencial de UF la deben incluirse otras enfermedades que deben descartarse como mastocitosis inducida por el frío, paniculitis fría y lupus eritematoso, sabañón. Los pacientes con mastocitosis pueden presentar aparición de ronchas causada por desencadenantes físicos como el frío y deben evaluarse según los algoritmos de diagnóstico para niños y adultos. En la paniculitis fría, la inflamación profunda local dolorosa puede aparecer de 6-72 horas después del contacto con el frío, con hiperpigmentación posrresolución. El lupus eritematoso sabañón es una variante rara del lupus eritematoso cutáneo crónico, que se caracteriza por lesiones inducidas por frío en áreas acrales. El lupus eritematoso sabañón se diagnostica mediante los criterios diagnósticos Mayo y debe diferenciarse de la perniosis idiopática, lupus pernio asociado a sarcoidosis o lesiones similares a sabañón en la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19).

10 | MANEJO

El manejo de la UF debe proporcionar a los pacientes orientación sobre la evitación o mitigación de desencadenantes, así como con tratamientos que previenen los signos y los síntomas y ayudan a controlarlos, cuando ocurran. Los umbrales de activación deben medirse en todos los pacientes, antes del inicio de un nuevo tratamiento y durante el curso del tratamiento, para determinar su eficacia.

10.1 | La importancia de evitar y mitigar los desencadenantes

Las medidas para evitar el frío son de importancia primordial en la UF e incluyen modificaciones en el estilo de vida y condiciones normotérmicas durante la cirugía o el trabajo de parto (Tabla 7). Sin embargo, la eficacia de las medidas de evitación del frío es limitada, y sus efectos, incluidos los de la CV del paciente, justifican una mayor investigación (tabla 1, sección 10).

10.2 | Tratamiento de la UF

Según las guías EAACI/GA2LEN/EDF/UNEV para la urticaria, los AHsg en dosis autorizadas y altas son el tratamiento de primera y segunda línea de la UF, de forma respectiva. De manera mecanística, los AHsg ejercen sus efectos biológicos al estabilizar el receptor H1 de la histamina (H1R) en su estado inactivo (agonismo inverso). El metaanálisis de 9 estudios controlados aleatorizados (ECA) demostró que el uso de AHsg es efectivo en la UF. La efectividad de dosificación alta de AHsg en la UF, que en la actualidad está fuera de la etiqueta, se demostró en dos revisiones sistemáticas. En el metaanálisis de 4 ECA, hubo una reducción significativa de los UTC en pacientes con UF tratados con dosis altas de AHsg (bilastina, desloratadina, y rupatadina) en comparación con dosis autorizadas o placebo. La prueba de provocación TempTest es una herramienta útil para una medición objetiva de la eficacia de los AHsg en la UF (Materiales suplementarios, Tabla S2). La administración de bilastina dosis altas a 80 mg/día redujo de forma significativa la liberación de histamina, IL-6 e IL-8 después de una PEF según datos de microdiálisis.

Dadas las respuestas individuales a los AHsg, la elección del AHsg y la dosis diaria pueden personalizarse. Hasta 30% de los pacientes de UF logran una protección completa contra la aparición de ronchas inducida por frío cuando se tratan con alta dosis de AHsg. Sin embargo, es poco probable que la terapia AHsg prevenga la AF en pacientes con UF tras una exposición prolongada al frío. Se requieren más estudios para optimizar la protección contra exposiciones al frío en pacientes de UF con alto riesgo de AF.

Es notable que cerca de 20% de los pacientes con UF no mostraron ninguna reducción del UTC incluso cuando se trataron con dosis altas de AHsg. Los mecanismos subyacentes a la resistencia de los AHsg en la UF se desconocen en gran medida. No está claro si el fracaso del tratamiento con AHsg puede deberse a ciertos polimorfismos en los receptores de la histamina o enzimas metabolizadoras de histamina, una implicación de otros subtipos de receptores de histamina como receptores H2 (H2R) o H4 (H4R) de la histamina, o una implicación de receptores distintos de los receptores de la histamina. Elucidar estos mecanismos puede requerir tratamientos combinados. De manera específica, apuntar tanto a H1R como a H4R podría traer un beneficio adicional sobre la monoterapia y puede ser un enfoque convincente en la UF.

Los pacientes que no responden a un AHsg pueden beneficiarse de la terapia fuera de lo indicado con el anticuerpo monoclonal anti-IgE, omalizumab, que se dirige a la IgE circulante y afecta a la función CC/basófilo. La eficacia del omalizumab en pacientes con UF se demostró por un metaanálisis, que incluye un estudio aleatorizado controlado con placebo, 4 series de casos considerables (5 pacientes) y 6 reportes de casos (<5 pacientes), y un total de 52 pacientes con omalizumab y 12 tratados con placebo. En el ECA controlado con placebo, el efecto clínico de omalizumab 150 mg y 300 mg se observó ya en la semana 4. La dosificación de omalizumab se puede individualizar en el rango 150-600 mg/mes.

Se sabe poco sobre la estrategia de tratamiento para los pacientes refractarios al omalizumab. Hay pocos datos sobre la eficacia de la ciclosporina en la UF. Las alternativas de tratamiento incluyen antidepresivos tricíclicos (doxepina) y fármacos inmunosupresores (azatioprina, mofetil micofenolato). Sin embargo, el uso de estos medicamentos se limita por su toxicidad potencial y un nivel bajo de evidencia. Los pacientes con UF pueden responder a una terapia con cinarizina y antibióticos.

Las terapias biológicas autorizadas para otras afecciones (anakinra, etanercept, reslizumab y dupilumab) parecen tener eficacia en la UF según los reportes de casos. El inhibidor tópico de Syk (theclinicaltrials.gov identificador-NCT02424799) y rilonacept (un bloqueador de interleucina 1; theclinicaltrials.gov identificador-NCT02171416) se desarrollaron para la UF.

Las guías actuales recomiendan la prescripción de autoinyector de epinefrina para pacientes con riesgo de reacciones sistémicas. Es claro que hay una incertidumbre sobre los criterios de prescripción para autoinyector de epinefrina en la UF (Tabla 1, Sección 10). Aunque los pacientes con UF con un UTEF positivo de menos o igual a 3 minutos o con angioedema orofaríngeo después de una ingesta de alimentos o bebidas fríos se describieron como en mayor riesgo de AF, en la práctica clínica la AF puede ocurrir en pacientes con UF con un UTEF de más de 3 minutos o una PEF negativa. Una encuesta reciente de médicos demostró que 48% de los encuestados recetaron autoinyectores de epinefrina a menos de 10% de sus pacientes con UF, aunque se estimó una tasa de reacciones sistémicas en la UF de 26-70% (Materiales suplementarios, tabla S1). Estos datos sugieren una discrepancia en la tasa de reacciones sistémicas en la UF en la literatura y la práctica clínica real, lo que destaca la necesidad clínica de una guía sobre la prescripción de epinefrina en la UF. Además, no hay datos disponibles sobre la eficacia de la epinefrina o el número óptimo de inyecciones de epinefrina en pacientes con AF. No está claro si se podrían usar otros medicamentos además de la epinefrina en la AF (tabla 1, sección 10). Estas cuestiones deben abordarse en estudios de la vida real.

La desensibilización al frío es la inducción y el mantenimiento de la tolerancia al frío por medio de la exposición continua al frío. Su mecanismo es poco conocido. Los pacientes desensibilizados tienen poca o ninguna LH al frío pero respuesta inalterada a la codeína. Los protocolos de desensibilización al frío no se utilizan de manera rutinaria debido al riesgo de AF, el incumplimiento del paciente con las duchas frías diarias, y una pérdida rápida y marcada de efecto en ausencia de exposición regular al frío. Se esperan futuros estudios dirigidos a los biomarcadores predictivos en la UF, ya que en la actualidad faltan biomarcadores predictivos para diversos tratamientos en la UF (Tabla 1, Sección 10).

11 | CONCLUSIONES Y PANORAMA

En conclusión, la UF es un área fascinante de investigación, que representa un modelo experimental óptimo para las condiciones de urticaria para responder a preguntas mecanísticas y clínicas (Figura 2). Se lleva a cabo un estudio prospectivo observacional internacional multicentro COLD-CE, con apoyo de la red GA2LEN UCARE, con el objetivo de mejorar de forma global la comprensión de la UF y la AF. La fisiopatología de la UF y la AF es una prioridad de investigación. El angioedema orofaríngeo y/o la AF en la UF generan más ECA de agentes innovadores. En el futuro, el uso de enfoques genómicos, posgenómicos y de aprendizaje automático es la próxima frontera en la investigación de la UF que conduce a nuevos objetivos terapéuticos.