URTICARIA ESPONTÁNEA CRÓNICA (UCE): UN FUNDAMENTO DE LA TERAPIA BASADA EN CONSIDERACIONES PATOGÉNICAS
Se conoce que la UCE es un trastorno cutáneo “interno” que no se debe a cualquier agente exógeno. Aunque la causa aún se debate, toda la evidencia apunta a una etiología autoinmune que se debe a su asociación con otros trastornos autoinmunes (tiroiditis de Hashimoto, vitiligo, diabetes tipo I), el aumento en la incidencia de la producción de autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares positivos patrón moteado, 30%; antígenos antitiroideos IgG, 25%; y IgE antitiroperoxidasa, 70%) así como autoanticuerpos que se presumen ser patogénicos, aunque faltan pruebas absolutas. Estos incluyen IgG antirreceptor de alta afinidad de la IgE (IgG anti-FcεRI) (30% -45%), anti-IgE (5% -10%) e IgE anti-IL-24 (70% -80%). La UCE en pacientes con autoanticuerpos IgE puede subclasificarse como autoalergia. La propuesta inicial del omalizumab como agente terapéutico para la UCE se basó en su unión a la IgE y en la disminución de los receptores de IgE, por lo tanto, disminuye la densidad de antígeno a la que se dirige la IgG anti-FcεRI. La reacción cruzada de los receptores, un requisito para la activación celular, está disminuida, al igual que la activación del complemento, lo que elimina el aumento de la secreción contribuida por la interacción de C5a con el receptor C5a. La identificación de la IgE anti-IL-24 se basó en la técnica de análisis de micromatrices de reactividad sérica a más de 9,000 proteínas humanas que buscan ligandos para IgE asociadas con la UCE de acuerdo con la observación previa de niveles elevados de IgE antitiroperoxidasa.
La UCE se caracteriza por la activación cutánea de las células cebadas (CC), la liberación de histamina, leucotrienos, factor activador de plaquetas (factores vasoactivos, el más importante de los cuales es la histamina), y numerosas citocinas y quimiocinas derivadas de las CC (Figura 1). Las últimas proteínas provocan la activación de las células endoteliales, y las quimiocinas provocan la migración de células sanguíneas a la piel en una distribución perivascular alrededor de pequeñas vénulas cutáneas. El infiltrado incluye a los linfocitos T (el tipo de célula más abundante con predominio del subtipo Th2 y un número menor de células Th1), los eosinófilos, los monocitos y los basófilos y un mayor número de CC. Aunque éstas están bien caracterizadas, la contribución, si la hubiera, de las células Th17, las células asesinas naturales (células NK), las células T NK o las células T reg no se reporta. No hay linfocitos B. Se presume que las células que se infiltran en la piel son activadas y secretoras, la mejor evidencia es para los linfocitos T (producción local de citocinas), los eosinófilos (la proteína básica mayor del eosinófilo es abundante en el intersticio) y los basófilos. La basopenia y la eosinopenia pueden reflejar la migración hacia la piel, con activación por IgG anti-FcεRI o por quimiocinas como la proteína quimioatrayente de monocitos 1 y 3 (liberadora de factores de histamina) dentro de la piel.
El fundamento del desarrollo de nuevos agentes que se probarán para la eficacia putativa en la UCE depende de suposiciones sobre cuál de las contribuciones antes mencionadas a la formación de ronchas puede inhibirse para suprimir de manera significativa los síntomas. Los enfoques que se consideran en la actualidad requerirán de estudios doble ciego, controlados con placebo en un gran número de pacientes, y tal vez, estudios comparativos directos con omalizumab. Los sitios más generales que pueden ser blanco implican la activación, la función, y el reclutamiento de las CC cutáneas, la inhibición de sustancias vasoactivas y la inhibición del infiltrado de células perivasculares y/o los constituyentes críticos de ese infiltrado. Hasta ahora sólo se tienen 4 medicamentos en los que existe un acuerdo general de eficacia, los antihistamínicos, el omalizumab, la ciclosporina y los glucocorticoides, pero sólo se recomiendan los primeros 3: (1) los antihistamínicos se dirigen al receptor H1 para bloquear los efectos principales de la histamina; (2) el omalizumab se dirige a la IgE, con disminución de los receptores de IgE, y también puede disociar la IgE unida del receptor para suprimir la capacidad de respuesta de las CC (y los basófilos); (3) la ciclosporina inhibe la función de las células T a nivel de manera global e inhibe la liberación de histamina de los basófilos y las CC; y (4) los glucocorticoides, aunque no afectan la función de las CC, inhiben el reclutamiento de los eosinófilos de la médula ósea y bloquean la salida de todas las células sanguíneas al intersticio de modo que el infiltrado perivascular se dirige a muchos niveles. Aunque no se recomienda la terapia a largo plazo debido a los efectos secundarios prohibitivos, su eficacia habla a la contribución descuidada durante mucho tiempo del infiltrado celular más allá de la consideración de la activación y la función de las CC.
Con esto en mente, se pueden imaginar nuevos enfoques para tratar la UCE. El infiltrado celular es Th2 de manera predominante, que depende de la linfopoyetina estromal tímica (LPET), la IL-33, la IL- 4, la IL-13 y el receptor de prostaglandina D2 CRTH2. Un enfoque que emplea a los mAb para cualquiera de estos es razonable de manera cierta, y muchos ya están en desarrollo y están listos para probarse. Los eosinófilos se asocian de manera estrecha con la respuesta Th2, y el papel de los eosinófilos en la UCE aún no está del todo claro. Sin embargo, su inhibición selectiva en términos de números y de función daría una respuesta. Por lo tanto, los mAb para la IL-5 y el receptor de IL-5 pueden probarse como se hace para el asma. La interacción última del antígeno-4 en eosinófilos y basófilos con la proteína 1 de adhesión celular vascular en las células endoteliales es necesaria para su salida hacia la piel y estos podrían ser blancos. La unión del ácido siálico lectina-8 similar a inmunoglobulina (Siglec-8) está presente en las CC y los eosinófilos; por lo tanto, un objetivo como anti-Siglec 8 podría inhibir de manera simultánea la función de ambos tipos de células. Otros ligandos inhibidores de las CC se investigan, y el agotamiento de las CC puede ser posible ya que la maduración y el reclutamiento dependen de c-kit (CD117) y su ligando, el factor de células madre (FCM).
OMALIZUMAB, EL ÚNICO BIOLÓGICO CON LICENCIA PARA EL USO EN UCE
El omalizumab es el primer biológico que se aprueba por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la UCE. Este mAb IgG1 anti-IgE recombinante humanizado se utiliza de manera amplia desde su aprobación en 2014 para el manejo de pacientes con UCE refractaria a antihistamínicos. Las guías internacionales más recientes sobre la urticaria crónica, incluida la UCE, recomiendan su uso en el tercer paso del tratamiento, en pacientes donde falló el antihistamínico de segunda generación en dosis estándar o en dosis alta (hasta 4 veces), siendo estos los tratamientos de primera y segunda línea, de manera respectiva.
Los mecanismos de acción de omalizumab en la UCE
Los mecanismos precisos para la eficacia del omalizumab en la UCE siguen sin estar claros (Figura 2). El omalizumab se desarrolla de manera inicial como un anticuerpo con alta afinidad por la IgE libre para prevenir que la IgE específica al alérgeno se una a la FcεRI. La reducción en los niveles de IgE libre resulta en la reducción del número de receptores, que puede ocurrir tan pronto como en 3 días en los basófilos después de una dosis única de omalizumab. Los estudios de la expresión de FcεRI en basófilos demuestran que los pacientes con múltiples tipos de urticaria crónica tienen una mayor expresión al comparase con los controles sanos y que el omalizumab puede reducir el FcεRI en 4 semanas.
El omalizumab también resulta en una reducción de la expresión de FcεRI en las CC, pero esto lleva más tiempo que en los basófilos. Los niveles promedio de células cutáneas positivas para FcεRI en pacientes con UCE que recibieron 300 mg de omalizumab disminuyeron en la semana 12 pero no en la semana 4. Muchos pacientes con UCE responden a omalizumab dentro de días, mientras que algunos necesitan semanas o meses de tratamiento para ver una respuesta. Hay varios mecanismos potenciales que pueden explicar esta variación en el tiempo de respuesta. En aquellos pacientes con una UCE impulsada por una autoalergia (p. ej. aquellos con autoanticuerpos) IgE anti-IL-24), la reducción rápida de IgE libre por el omalizumab daría como resultado un agotamiento rápido de los autoanticuerpos IgE. La mayoría de los pacientes que responden en 4 a 16 semanas puede explicarse por una disminución del receptor, pero ese proceso es continuo, que es, no todo o nada.
El omalizumab tiene muchos otros efectos que pueden tener relevancia a su mecanismo en la UCE, incluida la reducción de la liberación de las CC, revertir la basopenia y mejorar la función de los basófilos, y reducir los autoanticuerpos IgE plasmáticos. Además, el omalizumab tiene efectos sobre la expresión genética en la piel. En un estudio reciente doble ciego controlado con placebo de 30 pacientes con UCE se aleatorizaron 20 pacientes con omalizumab y 10 con placebo y se realizaron biopsias de la piel lesionada y no lesionada y se realizaron estudios de técnica de análisis de micromatrices para evaluar los cambios en las transcripciones de genes. Entre los pacientes tratados con omalizumab, 79% tenía genes característicos que cambiaron hacia el de los controles sanos en comparación con 54% de los controles. Es importante destacar que sólo los que respondieron a omalizumab tuvieron una normalización de la expresión génica de la “firma” de la piel lesionada.
Eficacia de omalizumab en subtipos de urticaria crónica
La eficacia del omalizumab está bien establecida en ensayos controlados aleatorizados (ECA) de UCE, incluidos los 3 ensayos fundamentales que lo llevaron a su aprobación por la FDA en los que participaron 733 pacientes tratados con varias dosis de omalizumab. De manera posterior, varias revisiones sistemáticas y metaanálisis demostraron la calidad de la evidencia sobre la seguridad y la eficacia del omalizumab tanto en ensayos controlados, como en su aplicación en el mundo real. Además de la UCE, el omalizumab también se utiliza en pacientes con urticaria crónica inducible (UCInd). Una revisión sistemática de 2018 encontró la evidencia más sólida sobre la efectividad del omalizumab en el dermografismo sintomático, la urticaria por frío y la urticaria solar. De manera posterior, un estudio mixto aleatorizado doble ciego, abierto, controlado por placebo de omalizumab en pacientes con urticaria colinérgica, evaluó su eficacia con respecto a una prueba de provocación con ejercicio. Aunque no se observaron diferencias durante los primeros 4 meses del estudio ciego, se observaron mejores resultados en comparación con los basales durante la porción de etiqueta abierta de 8 meses, lo que sugiere que pueden ser necesarios tratamientos más prolongados para la urticaria colinérgica. Un estudio abierto realizado de manera reciente de 23 pacientes con vasculitis urticarial normocomplementémica encontró que 4 y 13 pacientes tuvieron respuestas completas y parciales, de manera respectiva, al omalizumab. Es menos claro si esto fue un efecto sobre la urticaria espontánea concomitante o la vasculitis actual. Además de mejorar el prurito y las ronchas de la UCE, el omalizumab también demuestra ser eficaz para reducir el angioedema concomitante. Un reporte de caso que involucró a 28 pacientes también sugiere la eficacia del omalizumab en el tratamiento de casos aislados de angioedema en ausencia de habones.
Cambio de dosis y frecuencia en pacientes con mala respuesta
El omalizumab se aprueba para la UCE en dosis de 150 o 300 mg cada 4 semanas; sin embargo, las guías internacionales recomiendan iniciar con 300 mg. Los análisis de los estudios fundamentales demostraron que la dosis de 300 mg produjo las tasas más altas de respuesta, una respuesta más rápida, una mayor probabilidad de respuesta completa y más pacientes tuvieron respuestas sostenidas que a otras dosis. Sin embargo, incluso en la dosis de 300 mg, 30 % de los pacientes, de manera aproximada, que se trataron durante 6 meses pueden no alcanzar un control adecuado. A pesar de no tener aprobación por la FDA, varios estudios encontraron que una mayor proporción de pacientes con UCE pueden tratarse de forma eficaz con dosis de omalizumab superiores a 300 mg. A pesar de que los ECA no evaluaron la eficacia de dosis más altas, muchos de estos estudios retrospectivos utilizaron protocolos para aumentar la dosis de omalizumab en una manera escalonada basada en el control de la enfermedad, a menudo con instrumentos estandarizados como el Test de Control de Urticaria o la Puntuación de la Actividad de la Urticaria.
Muchos estudios aumentaron el omalizumab hasta un máximo de 450 mg cada 4 semanas; sin embargo, pocos estudios aumentaron a 600 mg cada 4 semanas y 1 estudio aumentó a 600 mg cada 2 semanas. Este último estudio de Holanda utilizó un protocolo de 300 mg cada 4 semanas, y después de 5 dosis, si la respuesta era insuficiente, se ofreció una dosis superior de 450 o 600 mg cada 4 semanas. Si la respuesta era todavía insuficiente después de 3 dosis más altas de 600 mg, la dosis se administró cada 2 semanas durante 2 dosis consecutivas. Un total de 122 pacientes se trataron con 300 mg, 11 con 450 mg y 33 con 600 mg. El aumento de la dosis dio como resultado una mejoría en 61% de los pacientes (n = 27) que fracasaron con las dosis convencionales, y 14 tuvieron una respuesta completa y 13 una respuesta parcial. De los 9 pacientes a los que se les aumentó la dosis a 600 mg cada 2 semanas, ninguno respondió. Un estudio de España analizó las diferencias en 187 pacientes que recibieron dosis estándar frente a 79 que requirieron una dosis más alta. Los predictores de una respuesta al aumento de dosis incluyeron la obesidad, edad >57 años y tratamiento previo con ciclosporina. A diferencia del asma, donde la dosis de omalizumab se basa en el peso y las dosis de 375 mg cada 2 semanas están aprobadas, tales ajustes de dosis no se consideran en la UCE. Otras estrategias para controlar a los pacientes que fracasan con omalizumab a una dosis de 300 mg cada 4 semanas es acortar el intervalo de dosificación a cada 2 a 3 semanas. Cambiar de 300 mg cada 4 semanas a 150 mg cada 2 semanas es una opción práctica que no requiere aprobación para la dosificación “fuera de etiqueta” y se demostró ser eficaz en una pequeña serie de casos.
Biomarcadores de respuesta
Múltiples estudios evaluaron varios biomarcadores para predecir a los respondedores al omalizumab en la UCE. Uno de los biomarcadores citados de manera más común es la IgE total, donde muchos estudios muestran que una IgE total basal baja se asocia con fenotipo de respuesta deficiente. Un estudio prospectivo encontró que medir la proporción de IgE en la semana 4 de tratamiento con respecto a la IgE total basal fue un mejor predictor del fenotipo no respondedor que la IgE total sola. Esta “regla 2 x 4” demostró que si la IgE total basal no se duplica después de 4 semanas de omalizumab, la respuesta es sólo de 32% (Tabla I). Las reducciones más bajas de FcεRI en los basófilos también se demuestran en pacientes con respuestas parciales/sin respuesta a los 3 meses en comparación con los basales. Las respuestas séricas del paciente (in vitro e in vivo) también se evaluaron como biomarcadores. Un estudio demostró que los que respondieron al omalizumab tenían suero que era menos probable que indujera la expresión CD203c del basófilo, un marcador de activación de basófilos. Una prueba de activación de basófilos o una prueba cutánea positiva de suero autólogo se sugiere que se asocia con un fenotipo de respuesta más lenta al omalizumab. La eosinopenia (<50 células/ml) y la basopenia (<10 células/ml) se asocian con una mala respuesta al omalizumab. Se reporta que la proteína C reactiva >3 mg/ml se asocia con resistencia al omalizumab. Por el contrario, no se encontró que el dímero D basal prediga la capacidad de respuesta al omalizumab. Los factores clínicos que se relacionan con una mala respuesta al omalizumab incluyen la obesidad, el empeoramiento de la UCE después del inicio del omalizumab, y el uso previo de inmunosupresores.
Duración y destete
La UCE es en general una enfermedad autolimitada, aunque en muchos pacientes puede persistir durante muchos años. El omalizumab no demuestra ser modificador de la enfermedad o curativo y, por lo tanto, se utiliza para controlar los síntomas mientras la UCE permanece activa. La recaída de los síntomas ocurre en casi la mitad de los pacientes cuando se tratan por 24 o 48 semanas con omalizumab. Un estudio pequeño de 19 pacientes con UCE bien controlada en tratamiento con omalizumab por al menos 6 meses tuvieron el intervalo extendido de terapia por 1 semana para cada tratamiento. Si se mantenían bien controlados después de 8 a 9 semanas, se suspendía el omalizumab. En nueve pacientes (42%) fue posible interrumpir el omalizumab de esta manera, mientras que aquellos que fracasaron por lo general tuvieron recaídas en el intervalo de 5 a 6 semanas de dosificación. Los autores de este estudio sugieren que debe utilizarse un mínimo de 8 semanas para determinar si se está preparado para descontinuar el omalizumab y los autores de esta revisión están de acuerdo con este enfoque. La duración óptima del omalizumab antes de considerar la reducción se desconoce, pero los factores que se asocian con una mayor duración de la UCE son una mayor gravedad de la enfermedad al inicio, UCInd concomitante, angioedema y una edad de inicio más avanzada.
Poblaciones especiales
El omalizumab se aprobó para el tratamiento de la UCE hasta la edad de 12 años. Aunque los datos son limitados, existe una experiencia creciente con el uso de omalizumab en niños y adolescentes con UCE. Una revisión sistemática de niños <12 años tratados con omalizumab identificaron 14 pacientes con una mediana edad de 9.5 años (rango, 2-11 años) tratados para UCE, urticaria solar o por frío los cuales respondieron en su mayoría y sin efectos adversos reportados. Por lo tanto, aunque faltan estudios controlados, el omalizumab parece ser seguro y eficaz en niños con UCE. Los datos sobre el uso de omalizumab en mujeres embarazadas o en período de lactancia con UCE son muy limitados. Sin embargo, los datos del estudio EXPECT de 230 mujeres embarazadas tratadas con omalizumab para el asma no encontraron mayor riesgo de padecer anomalías congénitas o muertes fetales/mortinatos con la exposición a omalizumab.
Terapia complementaria en pacientes que no responden
Se utilizan muchas terapias alternativas en pacientes que no responden al omalizumab. Un estudio reciente evaluó a 21 pacientes que fracasaron tanto con omalizumab 300 mg/mes como ciclosporina 3 mg/kg/día durante 4 meses cada uno y luego se trataron con ambos medicamentos juntos. Dieciséis pacientes (76%) respondieron a la combinación de omalizumab y ciclosporina con un tiempo de respuesta de terapia combinada de 1 a 4 meses.
Efectos adversos
El omalizumab es bien tolerado de manera general por los pacientes con UCE con tasas similares de efectos adversos en pacientes tratados con omalizumab y placebo. Varios casos de pérdida transitoria de cabello incluida la alopecia areata, se reportan en pacientes con UCE tratados con omalizumab, pero no con asma. Se reportó un solo caso de metahemoglobinemia en un paciente con UCE en asociación con omalizumab.
EL USO FUERA DE ETIQUETA, EN URTICARIA CRÓNICA, DE BIOLÓGICOS CON LICENCIA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DISTINTAS A LA UCE
El uso no autorizado de productos biológicos disponibles en la urticaria crónica incluye el tratamiento de pacientes con dupilumab, benralizumab, mepolizumab, reslizumab, secukinumab y omalizumab (para UCInd) (Figura 3, Tabla II).
Dupilumab
La UCE exhibe características de enfermedad impulsada por Th2, con niveles de IgE elevada y una tasa alta de sensibilización a autoalérgenos en muchos pacientes. Las citocinas Th2, la IL-4 e IL-13, promueven el cambio de clase a un isotipo IgE y actúan sobre las CC, los eosinófilos y los basófilos, los cuales se involucran en la patogenia de la UCE. Se reportan niveles elevados de IL-4 en el suero de los pacientes con UCE, y las células que expresan IL-4 aumentan en la piel de pacientes con UCE. El dupilumab (Sanofi/Regeneron), un mAb humano que se dirige contra la subunidad alfa del receptor de la IL-4, inhibe la unión del receptor de IL-4 e IL-13. El dupilumab demuestra ser eficaz en múltiples enfermedades con inflamación tipo 2 subyacente y se considera una opción de tratamiento novedosa y prometedora para la urticaria crónica. Se reporta que el dupilumab reduce los niveles de IgE en pacientes con dermatitis atópica, asma y otras enfermedades. En estudios preclínicos, el dupilumab bloqueó varias funciones de las CC, las impulsoras clave de la patogenia de la UCE. De manera reciente, un estudio reportó el beneficio del tratamiento con dupilumab en 6 pacientes con UCE que no respondieron al omalizumab. Dos ECA multicéntricos fase II en curso iniciados por investigadores, 1 en UCE y 1 en urticaria colinérgica, tienen como objetivo caracterizar los efectos del dupilumab en la urticaria crónica.
Benralizumab, mepolizumab y reslizumab
La IL-5 puede contribuir a la patogénesis de la UCE por efectos directos sobre las CC de la piel y al promover el reclutamiento de los eosinófilos y los basófilos en los sitios de la piel donde se desarrollan las ronchas. Los eosinófilos y los basófilos se elevan en la piel lesionada de pacientes con UCE, donde interactúan de manera bidireccional con las CC. Además, la alta actividad de la enfermedad, en la UCE, se relaciona con la eosinopenia y la basopenia. El benralizumab (AstraZeneca), un anticuerpo antirreceptor de IL-5 y los anticuerpos anti-IL-5 mepolizumab (GSK) y reslizumab (Teva) tienen licencia y se utilizan para el tratamiento de pacientes con asma. Todos se utilizaron de manera exitosa para tratar a los pacientes con UCE, UCInd o ambas. El benralizumab y el mepolizumab se evalúan en la actualidad en estudios de UCE.
Secukinumab
La IL-17 se asocia con muchos trastornos autoinmunitarios y se reportó de manera reciente que los niveles sanguíneos de IL-17 en los pacientes con UCE se elevan y se relacionan con una actividad alta de la enfermedad. Además, se encontró que la expresión de la IL-17 se eleva en la piel de pacientes con UCE. En un estudio reciente, el mAb anti-IL-17 secukinumab (Novartis) redujo de manera notable la actividad de la enfermedad en pacientes con UCE refractarios a otros tratamientos como el omalizumab y la ciclosporina.
Omalizumab para la UCInd
Un número creciente de estudios que incluyen ECA indican que el omalizumab tiene beneficios sustanciales en el tratamiento fuera de etiqueta de pacientes con UCInd. La evidencia, en la actualidad, es más sólida para el dermografismo sintomático, la urticaria por frío y la urticaria solar.
BIOLÓGICOS NUEVOS EN DESARROLLO PARA URTICARIA CRÓNICA
Los biológicos nuevos que se encuentran en desarrollo en la actualidad para el tratamiento de pacientes con urticaria crónica tienen como objetivo reducir la activación de las CC, bloquear las vías de activación o activar los receptores inhibidores, o los números de CC. (Figura 3, Tabla II). El ligelizumab y el GI-301 son biológicos nuevos anti-IgE, avdoralimab y tezepelumab que inhiben los efectos de C5a y la LPET, de manera respectiva, el AK002 y mAb anti-CD200R LY3454738 desencadenan receptores inhibidores, y el mAb anti-KIT CDX-0159 tiene como objetivo reducir el número de las CC.
Ligelizumab
El ligelizumab (Novartis), como el omalizumab, es un mAb IgG humanizado que se une a la IgE. Es similar al omalizumab en que se une a epítopos específicos en la región Cε3 de la IgE y bloquea la interacción de IgE con sus receptores, FcεRI y FcεRII, y que no media el entrecruzamiento, es decir, no es activante. El ligelizumab es diferente al omalizumab en su epítopo de unión de IgE, su mayor afinidad por la IgE y una tasa menor de disminución, su supresión fuerte de las respuestas en la prueba cutánea por punción a alérgenos, y que no disocia la IgE preunida de las CC y los basófilos. El ligelizumab, en un ECA fase II reciente, demostró una eficacia superior en comparación con placebo y el omalizumab, con una aparición rápida de los efectos, un beneficio dependiente de la dosis y mayor tiempo para la recaída después de la suspensión del tratamiento. Estudios fase III están en curso en adultos y adolescentes con UCE.
GI-310
El GI-301 (GI Innovation), una nueva proteína de fusión IgE Trap-Fc de acción prolongada, se une a la IgE circulante, como el omalizumab y el ligelizumab. El GI-301 exhibe una unión más alta y duradera a la IgE que el omalizumab e inhibe la degranulación de las CC mediada por IgE humana de manera más potente. A diferencia del omalizumab, el GI-301 no se une a FcR y, por lo tanto, viene con una reducción del riesgo de inducir reacciones de hipersensibilidad. El GI-301 está bajo desarrollo para el tratamiento de la UCE.
Tezepelumab
La LPET, alarmina y citocina que induce al sistema inmune innato tipo 2, es una citocina derivada de las células epiteliales que se produce en respuesta a estímulos proinflamatorios y conduce a respuestas inflamatorias, de manera principal por medio de su actividad en células dendríticas, las CC, y células linfoides innatas tipo 2. Las CC expresan receptores de LPET, y la LPET induce el desarrollo de las CC y previene la apoptosis de las CC en la piel. La LPET se eleva en los habones de pacientes con UCE. El tezepelumab (Amgen) es un mAb humano anti-LPET que previene la interacción LPET/receptor de LPET. El tezepelumab es eficaz en el tratamiento de los pacientes con asma y también se demostró que provoca disminuciones sustanciales y persistentes en los recuentos de eosinófilos en sangre, así como una reducción progresiva de los niveles séricos totales de IgE. El tezepelumab se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la UCE.
Avdoralimab
El receptor C5a (C5aR) se expresa por las CC de la piel humana, pero no en el pulmón u otras CC, y su interacción con C5a resulta en su activación y desgranulación. Los efectos de los autoanticuerpos activadores de las CC en los pacientes con UCE autoinmune tipo IIb, al menos en parte, se median por la activación de C5aR. La activación de las CC humanas por estos autoanticuerpos aumenta por el complemento, y C5a es el agonista del complemento responsable de esto. Trabajos posteriores en basófilos que utilizaron un anticuerpo que se dirige al receptor C5a demostraron inhibición de la liberación de histamina inducida por C5a o por el suero de pacientes con UCE. Un trabajo reciente demuestra que los polimorfismos en C5AR1 se asocian con la susceptibilidad a UCE y la eficacia del tratamiento antihistamínico en pacientes con UCE. En un análisis comprensivo de los biomarcadores potenciales de UCE, se encontró que el C5a no se elevaba en la sangre de los pacientes, lo que sugiere que la activación del complemento y los efectos del C5a sobre las CC se limitan a la piel. El avdoralimab (Innate Pharma) es un mAb terapéutico humano de manera total que se une y bloquea de forma específica a C5aR1. En modelos de ratón de lesión pulmonar aguda, se descubrió que el avdoralimab bloquea la afluencia fuerte de las células proinflamatorias a los pulmones y el daño pulmonar asociado. El avdoralimab se evalúa en la actualidad para el tratamiento de neumonía grave inducida por COVID-19 y también se evalúa por sus efectos en la UCE y el pénfigo ampolloso en ECA multicéntricos iniciados por investigadores. El avdoralimab está al momento en desarrollo para el tratamiento de COVID-19 y se evalúan sus efectos en la UCE en ECA multicéntricos iniciados por investigadores.
Lirentelimab
La mayoría de los receptores de las CC son receptores activadores, es decir, la interacción con su ligando induce la desgranulación, la migración, la diferenciación, o la proliferación. Las CC también expresan receptores inhibidores, que silencian a las CC e inhiben su desgranulación cuando interaccionan con ligandos. El siglec-8 es uno de estos receptores inhibidores de las CC, y los mAb que interaccionan con este receptor demuestran inhibir la desgranulación de las CC y la producción de citocinas. El lirentelimab, un mAb anti-Siglec-8 IgG1 humanizado, inhibe la activación de las CC y agota los eosinófilos. El lirentelimab demuestra actividad en varios entornos de enfermedad y se encontró que reduce la actividad de la enfermedad en pacientes con UCE, incluida la UCE refractaria al omalizumab, así como en pacientes con dermografismo sintomático o urticaria colinérgica en un estudio preliminar de eficacia fase IIa.
LY3454738
El CD200R es un receptor inhibidor que se expresa en las CC y los basófilos y la interacción de CD200R con anticuerpos agonistas inhibe la activación de las CC y la desgranulación subsecuente, así como la producción y la liberación de citocinas. El LY3454738 (Lilly) es un mAb humanizado que se une a y agoniza a CD200R y no bloquea la unión del ligando endógeno, CD200. El LY3454738 se encuentra en la actualidad en desarrollo para el tratamiento de pacientes con UCE.
CDX-0159
El KIT (CD117), el receptor del FCM, es el principal impulsor de la diferenciación, la activación, la migración, la proliferación y la supervivencia de las CC. El número de CC aumenta en la piel de los pacientes con UCE, que puede deberse a los efectos del FCM, y al reducir el numero de las CC en la piel se espera que disminuya la actividad de la enfermedad en pacientes con UCE. El CDX-0159 (Celldex), un mAb que se une de manera específica al dominio de dimerización extracelular de Kit, inhibe la activación de KIT por el FCM. En un estudio fase 1 reciente, el CDX-0159 resultó en una supresión de la triptasa sérica proporcional a la dosis, profunda y sostenida, indicativa de ablación sistémica de las CC. El CDX-0159 está en desarrollo para el tratamiento de CSU y UCInd.
RESUMEN
La UCE es una enfermedad autoinmune con mecanismos para la formación de ronchas que depende de anticuerpos IgG e IgE. Ambas vías de desgranulación de las CC se abordan por el biológico omalizumab, que elimina la IgE libre, disminuye el antígeno de superficie con el cual el anticuerpo IgG reacciona, y representa el agente terapéutico más seguro y eficaz para la UCE hasta la fecha. Se buscan enfoques de tratamiento que incluyan agentes con interacciones más potentes con la IgE, así como con biológicos (de manera típica otros mAb) que se dirigen a la IL-4, IL-5, IL-13 e IL-17, receptores activadores e inhibidores de las CC, la migración y funciones de los eosinófilos y los basófilos, y la supervivencia de las CC. Estos biológicos están en varias etapas de desarrollo, y su estado como agentes terapéuticos para la UCE se revisan en este documento.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice
Review and Feature ArticleBiologics for the Use in Chronic Spontaneous Urticaria: When and Which
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Ana Karen Chávez Ruíz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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