Aquí, se proporciona un marco para comprender las interacciones entre los genes y el medio ambiente en la patogénesis del asma, con un enfoque en las enfermedades de la vida temprana y las exposiciones microbianas, tanto del huésped como del medio ambiente. Primero se describen la hipótesis microbiana y el “efecto granja” y se revisan las posibles formas en que la microbiota ambiental influye en el asma. Luego, se explora la microbiota del huésped y cómo influye de forma específica en el riesgo de asma. Se destacan varios ejemplos de interacciones genético-microbianas, incluidos 17q21 y el loci CDHR3, y las infecciones respiratorias virales en la vida temprana. Por último, se cubren las prioridades actuales de investigación y los desafíos potenciales, y se ofrece la perspectiva de los autores sobre áreas clave para el desarrollo futuro: en particular, la necesidad de incorporar endotipos y subfenotipos del asma, y la necesidad de estándares en la investigación multiómica. La construcción de conglomerados no supervisados por patrones de microbiota del huésped y la asociación de rasgos microbianos y genéticos con subfenotipos nuevos y existentes de asma parecen ser objetivos prometedores para investigaciones futuras.
GENÉTICA Y MEDIO AMBIENTE EN EL ASMA
El genoma contribuye en gran medida al riesgo de asma, con estimaciones de heredabilidad que oscilan entre 35% y 70%. Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) identifican loci genéticos asociados con el asma y la alergia: estos de forma típica incluyen genes involucrados en la función inmune, pero de manera particular implican respuestas inmunes tipo 2 (T2) (por ejemplo TSLP e IL13), presentación de antígeno (por ejemplo, región HLA), moléculas de transmisión de señales y sus receptores para la inmunidad innata y adaptativa (por ejemplo, IL2/IL21, IL1RL1/IL18R1, IL6R y receptor tipo Toll [TLR]1/6) y factores de transcripción para las principales vías inmunes e inflamatorias (por ejemplo, GATA3, STAT5A/B y SMAD3). En los últimos años, se descubrió que 2 loci tienen asociación fuerte con el asma infantil y las sibilancias virales: CDHR3 (7q22.3) y ORMDL3/GSDMB (17q12-21). Varios grupos brindaron una visión general completa de la genética del asma.
Kauffmann y Demenais y Turner revisaron de forma previa las interacciones gen-ambiente en el asma, y en esta revisión se describen varios ejemplos importantes. Sin embargo, de forma actual no hay una estimación de cuánto contribuyen estas interacciones al fenotipo final del asma. Es probable que las estimaciones de heredabilidad en sentido estricto para el asma de inicio en la niñez y la edad adulta difieran, al igual que las interacciones gen-ambiente, y la naturaleza de la modificación ambiental del riesgo genético puede cambiar con el tiempo y la edad.
Las exposiciones ambientales con un papel conocido o presunto en la patogénesis del asma incluyen exposiciones microbianas, exposiciones a alérgenos, dieta y nutrición, contacto con mascotas y animales, contaminación del aire y humo de tabaco, y otros aspectos del entorno de vida. En el asma y la alergia, estas exposiciones parecen interactuar con la genética y la fisiología humanas de dos formas principales: (1) al modificar el entrenamiento o la función inmunológica y (2) al contribuir de forma directa a la lesión de las vías respiratorias como estímulos nocivos. Sus efectos son potentes de forma particular durante la primera infancia, cuando varios sistemas de órganos (por ejemplo, inmunológico y respiratorio) aún están en desarrollo y, por lo tanto, pueden ser más susceptibles a déficits permanentes por lesiones o alteraciones.
Existe evidencia del rol de la microbiota y los productos microbianos en este proceso. Muchos factores ambientales implicados en el asma parecen estar mediados de forma parcial por sus efectos tanto en la microbiota ambiental como en la del huésped. Es plausible que los determinantes genéticos del riesgo de asma codifiquen susceptibilidades a la disfunción inmunológica, como hipersensibilidad o respuesta alterada a ciertos estímulos ambientales, que se precipitan o amplifican aún más por exposiciones inmunomoduladoras específicas que involucran la microbiota (o la falta de ella). La figura 1 presenta las principales interacciones entre la genética, el medio ambiente y la microbiota que se plantean como hipótesis para impulsar la patogénesis del asma.
EL PAPEL DE LA MICROBIOTA AMBIENTAL−LA HIPÓTESIS MICROBIANA Y EL “EFECTO GRANJA”
La “hipótesis microbiana”, una extensión de la “hipótesis de la higiene”, propone que las exposiciones microbianas, en particular en la etapa perinatal o en las primeras etapas de la vida, influyen en el desarrollo fisiológico, y que el aumento histórico de la alergia puede impulsarse en parte por cambios a entornos y hábitos de vida que alteran de forma drástica tanto la microbiota ambiental como la del huésped. En apoyo a esta hipótesis, está la observación del “efecto granja” en múltiples poblaciones. En muchos casos, la exposición materna y temprana a entornos agrícolas, o entornos con microbiota y carga alergénica elevadas, se asocia con incidencia reducida de asma y otras enfermedades alérgicas en los niños, que persiste hasta la edad adulta, así como enfermedades respiratorias virales. Se plantea la hipótesis de que el entorno de la granja proporciona estímulos inmunomoduladores en cantidad y calidad suficientes para promover la maduración inmunológica infantil. Sin embargo, este efecto muestra una variabilidad individual, que puede deberse a una miríada de factores como la edad de exposición, la presencia de sensibilización alérgica, el genotipo del huésped y las interacciones de estos (Fig. 1, A).
Los principales mecanismos involucran endotoxinas, diversidad microbiana y microbiota específica
Se proponen tres mecanismos amplios para esta hipótesis microbiana: (1) patrones moleculares asociados a microbios o patógenos, en especial endotoxina o LPS; (2) carga total o diversidad microbiana; y (3) taxones microbianos específicos con efectos inmunomoduladores. La evidencia actual sugiere que estos mecanismos se superponen. La endotoxina, un componente de la pared celular bacteriana, se usa por lo común como una medida sustituta de la carga bacteriana, y tanto la endotoxina como la carga microbiana total (incluidas las no bacterianas) se elevan de forma frecuente en el polvo de las casas rurales en comparación con los entornos urbanos o no rurales. La endotoxina tiene efectos inmunomoduladores potentes pero paradójicos y asociaciones con el asma, que pueden depender de las formas pentaaciladas frente a las hexaaciladas. La enzima para la endotoxina hexaacilada, LpxM, se encuentra de forma exclusiva en Gammaproteobacteria, que incluye los patógenos facultativos Moraxella, Haemophilus y Escherichia.
La protección contra el asma y la alergia se relaciona con la diversidad microbiana general en el entorno de vida. Además, los estudios identificaron composiciones microbianas en el polvo doméstico rural distintas del polvo de origen urbano, y bacterias específicas dentro de este “cóctel microbiano” pueden ser fundamentales para impulsar el efecto. Kirjavainen y colaboradores determinaron un índice microbiano protector “similar a una granja” que presenta Streptococcaceae bajo y Sphingobacteria, Clostridia y Alphaproteobacteria altos. Otros estudios realizaron asociaciones protectoras identificadas con otros taxones bacterianos. En modelos animales experimentales de asma, la inoculación nasal de ciertas bacterias (por ejemplo, Acinetobacter y Lactobacillus spp) o polvo doméstico de origen agrícola demostró efectos preventivos. Otros microbios no bacterianos (por ejemplo, hongos) y patrones moleculares asociados a microbios (polisacáridos extracelulares bacterianos, moléculas fúngicas) también pueden desempeñar un papel, pero los mecanismos aún no están claros y es probable que involucren ecologías microbianas complejas.
El efecto granja y la proximidad a los animales e intercambio de microbiota
Los animales de granja proporcionan una fuente de diversidad microbiana y endotoxinas. Sin embargo, su relevancia para la patogénesis del asma parece depender de la edad de exposición; la proximidad del espacio vital a animales y productos animales; los tipos de animales criados; y si el resultado es asma atópica o no atópica. En estudios que examinaron 2 poblaciones con antecedentes genéticos similares pero prácticas agrícolas y de vida diferentes (los Amish y los Hutteritas), los investigadores mostraron que los niveles de endotoxinas eran más altos en los hogares Amish, que utilizan prácticas agrícolas tradicionales y viven cerca de establos de animales, en comparación con los hogares Hutteritas que utilizan tecnologías agrícolas modernas y viven lejos de los graneros. Esta diferencia se reflejó en la composición bacteriana de las muestras de polvo doméstico, así como en las tasas más bajas de asma y enfermedades alérgicas en los niños Amish, incluida la reducción de la sensibilización a IgE y la mejora de la inmunotolerancia. Como evidencia adicional de esta hipótesis: el polvo de los establos de animales Hutterite es similar en contenido microbiano al polvo de los establos Amish y exhibe efectos protectores similares cuando se inocula en modelos animales. El tipo de granja y animal que se cría también es importante: las ovejas y los caballos pueden no ser protectores, mientras que las vacas pueden serlo más. Esto último puede explicar el efecto protector de la leche no pasteurizada.
El papel del intercambio de la microbiota entre huéspedes también puede extenderse a otros efectos protectores. Las mascotas en el hogar se asociaron con una mayor carga de endotoxinas en interiores, así como con la modificación de la composición bacteriana en interiores. Se observaron patrones similares para los niños que asisten a la guardería o el tamaño del hogar, que es reflejo probable de la exposición a una mayor diversidad de señales microbianas de múltiples fuentes. Sin embargo, estas asociaciones pueden oscurecerse por las mascotas domésticas que actúan como fuente de alérgenos, o los hermanos y compañeros de juego como reservorios de patógenos respiratorios. El “efecto hermano” puede exhibir tendencias opuestas con el riesgo de asma y parece distinto de forma mecanística del “efecto granja”.
Los factores genéticos que modulan el efecto microbiano suelen implicar el reconocimiento de patrones y la inmunidad innata
Se implicó a genes relacionados con la inmunidad innata en la modulación del efecto granja. El ejemplo mejor estudiado es CD14, que codifica un correceptor que junto con TLR4 se une a la endotoxina e inicia la respuesta inmune innata. La evidencia sobre este locus se basa de forma principal en estudios de genes candidatos en lugar de GWAS, y los resultados son mixtos. Algunos estudios encuentran que la exposición alta a endotoxinas protege contra enfermedades alérgicas en niños con el genotipo CC de un polimorfismo de un solo nucleótido (PSN) (rs2569190) en CD14, y el alelo T se asocia con riesgo de asma en niños con exposición alta a endotoxinas mientras que el alelo C se relaciona con el riesgo cuando la exposición a la endotoxina es baja. Sin embargo, otros estudios encuentran direcciones opuestas de efectos, en particular en relación con la exposición a endotoxinas en algunos niños urbanos y agricultores adultos, que pueden representar diferencias en la edad de exposición o fenotipos de enfermedades. El genotipo TT se asocia con una mayor expresión de CD14 soluble en niños, pero no en adultos. Otros CD14 PSN también se asocian con exposiciones a granjas, endotoxinas y mascotas.
Otros receptores de reconocimiento de patrones y genes relacionados también se implican en las interacciones gen-ambiente con el asma. Los PSN en TLR2, TLR6 y CARD4 se asocian con asma y atopia en niños con exposición a granjas. Otros genes con posibles interacciones gen-ambiente sobre el riesgo de enfermedad incluyen MD2, A20 (TNFAIP3) y LY96. Las variantes en CD14 y LY96 pueden predisponer a mayor riesgo de exacerbaciones del asma que requieran ingreso hospitalario, según el grado de exposición domiciliaria a endotoxinas. Investigaciones recientes sugieren que la protección contra las endotoxinas y el efecto de granja pueden mediarse en parte por la inducción de TNFAIP3 en las vías respiratorias. El locus ORMDL3/GSDMB (17q21) también muestra evidencia de una interacción con el efecto granja: la exposición a los cobertizos de animales es protectora y la presencia de hermanos mayores se asocia al riesgo, pero sólo en niños con un alelo de riesgo 17q21.
Los efectos microbianos pueden depender del tiempo
Existe una evidencia creciente de al menos 2 ventanas críticas de tiempo durante las cuales las exposiciones tienen un efecto más fuerte en la patogénesis del asma: prenatal y primera infancia. Los efectos protectores observados con la carga microbiana y cierta microbiota ambiental parecen más activos cuando las exposiciones ocurren durante los primeros años de vida y se extienden a exposiciones tales como ambientes agrícolas y establos de animales, leche no pasteurizada y asistencia a guarderías. El efecto puede ser más fuerte si la exposición de la granja se mantiene hasta la edad adulta. De lo contrario, si la exposición se interrumpe o comienza sólo más allá de la ventana de tiempo inicial, el efecto de protección se pierde o incluso puede “revertirse”.
Los estudios investigaron la interacción de esta reversión con la genética humana. Aquellos con un alelo protector CD14 rs2569190 para la sensibilización infantil en entornos con contenido alto de endotoxinas pueden experimentar más sibilancias al exponerse a un entorno similar en la edad adulta. Se observó una interacción genética similar con el locus 17q21: la exposición de los bebés a los cobertizos de animales en el primer año de vida redujo el riesgo de sibilancias, pero el efecto protector fue más prominente entre aquellos con el genotipo susceptible al asma (rs8076131 AA). Aunque se necesitan más pruebas, está claro que el primero o segundo año de vida es un período de tiempo crucial para la maduración de las respuestas inmunotolerantes.
La microbiota ambiental también puede actuar de forma prenatal, mediante la respuesta materna a la exposición microbiana y la transmisión transplacentaria posterior de efectos protectores al feto en el útero. Este efecto se demostró para la exposición materna a granjas y establos de animales, diversidad microbiana alta y bacterias específicas (por ejemplo, A lwoffii). De forma posterior, la descendencia se protege contra la sensibilización alérgica y la enfermedad (asma, fiebre del heno, eccema), lo que coincide con aumento de la función inmunorreguladora, aumento de las células T reguladoras y expresión modificada de citocinas en la sangre del cordón umbilical de dicha descendencia. Este proceso de “inmunoentrenamiento” es probable que dependa de la transmisión de señales de los TLR dentro de la madre y puede transmitirse al feto por medio de cambios epigenéticos. La inmunotolerancia basada en endotoxinas puede derivarse de modificaciones de cromatina inducidas por la actividad de los TLR, mientras que los loci de asma con efectos interactivos de forma ambiental (por ejemplo, 17q21) contienen loci de rasgos cuantitativos de expresión que se colocalizan con sitios de metilación del ADN. Por lo tanto, puede ser plausible que el “efecto granja” pueda transmitirse de madre a hijo, mediante la provisión de señales epigenéticas durante el embarazo y la diseminación postnatal del microbioma al niño en el momento del parto y el contacto cercano.
El efecto microbiano puede interactuar con la exposición a alérgenos y puede actuar por medio de distintos mecanismos para la enfermedad atópica y no atópica
La exposición a ciertos alérgenos, al igual que la exposición microbiana, puede tener un efecto dependiente del tiempo sobre el riesgo de asma, que difiere entre la exposición temprana y la posterior. Los estudios encontraron que la exposición a ciertos alérgenos animales en el primer año de vida no se asocia con sensibilización alérgica y se asocia de forma negativa con sibilancias recurrentes a la edad de 3 años, mientras que la exposición acumulada durante los primeros 3 años se asocia tanto con sensibilización como con sibilancias recurrentes. Además, la exposición temprana a alérgenos se asoció de forma negativa con el asma a la edad de 7 años, y para algunos alérgenos hubo correlaciones con respuestas mejoradas de citocinas (IFN-α y IL-10) después de la exposición temprana. Es plausible que el entrenamiento inmunológico dependa de la exposición a alérgenos en edades tempranas; sin embargo, esto puede depender del tipo de alérgeno, así como de la coexposición a la endotoxina, la dosis y la vía de sensibilización.
Además, la inmunotolerancia derivada de endotoxinas o microbios es relevante tanto para la enfermedad atópica como para la no atópica, aunque los mecanismos pueden diferir entre ellos. La endotoxina se asocia con un riesgo reducido de asma atópica en los niños, pero con riesgo mayor de sibilancias virales no atópicas tanto en los lactantes pequeños como en los agricultores adultos. Estos pueden representar diferentes procesos patológicos con un cambio en el equilibrio entre los efectos protectores inmunomoduladores y proinflamatorios de la endotoxina. Dicho esto, la exposición en granjas a una edad temprana persiste como un factor protector importante para el asma atópica y no atópica.
LOS EFECTOS ESPECÍFICOS DE LA MICROBIOTA DEL HUÉSPED
La disbiosis de la microbiota del huésped por lo general comprende una diversidad microbiana reducida y el dominio de especies o comunidades microbianas. Sin embargo, existe un debate sobre si la disbiosis observada con el asma y la enfermedad alérgica es primaria o secundaria al desarrollo de la enfermedad. Por lo tanto, la interpretación de las asociaciones microbianas del huésped requiere la consideración de la temporalidad y la biología subyacente. En última instancia, la microbiota del huésped representa una homeostasis (a menudo transitoria e inestable) resultante de la interacción constante entre los microbios y la inmunidad del huésped, por lo que cualquier intento de descifrar la “gallina” del “huevo” puede resultar difícil. La piel, el intestino y las vías respiratorias se siembran de forma inicial por la microbiota materna, a través del pasaje vaginal durante el parto o por la micro flora cutánea durante un nacimiento por cesárea. A medida que aumenta la exposición, los microbios ambientales colonizan al huésped y la diversidad microbiana aumenta con la edad. Otros factores ambientales, como la estación y el clima, la geografía, el entorno de vida, la contaminación, la dieta y el uso de antimicrobianos, se asocian con la composición microbiana. Los factores del huésped, como la edad y la genética, también influyen, y los propios microbios interactúan entre sí en variadas comunidades ecológicas. Como tal, los análisis de las asociaciones microbianas con la salud y la enfermedad necesitan considerar cómo encajan estos otros factores.
La microbiota huésped es más que una extensión del efecto microbiano ambiental
Alguna evidencia sugiere que la microbiota del huésped se comporta como la microbiota ambiental en relación con la patogénesis del asma. La exposición al polvo agrícola y la microbiota del entorno externo puede moldear la microbiota del huésped, y mayor diversidad bacteriana en el entorno de vida se asocia con mayor diversidad microbiana y abundancia de taxones específicos en las vías respiratorias superiores de los niños expuestos. También se observan diferencias en la microbiota intestinal entre los lactantes agrícolas y no agrícolas, y aquellos con incidencia baja de enfermedades alérgicas están enriquecidos con bacterias intestinales inmunoprotectoras (en especial Akkermansia). En un modelo animal, se encontró que la exposición al polvo doméstico asociado a las mascotas conduce a un aumento de Lactobacillus intestinal correspondiente a reducción de la alergia y mejor respuesta inmunológica a las infecciones virales.
Sin embargo, las asociaciones de la microbiota del huésped con la alergia y el asma no se explican por completo por la exposición a las endotoxinas o la granja. La microbiota del huésped se relacionó de forma principal con la patogénesis del asma por medio de metabolitos microbianos intestinales y la patogenicidad respiratoria aguda. Hufnagl y coloboradores y Barcik y colaboradores revisaron de forma reciente cómo la disbiosis de la microbiota del huésped quizá se asocie con el asma. A continuación, se describen algunos hallazgos importantes y consistentes en relación con la microbiota intestinal y de las vías respiratorias.
La microbiota de las vías respiratorias puede influir en la salud respiratoria a largo plazo
Ciertas bacterias se asocian con exacerbaciones agudas del asma o enfermedades crónicas. Durante las infecciones respiratorias, tiende a ser una sobreabundancia de taxones bacterianos patógenos en las vías respiratorias de forma especial Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Los períodos de salud respiratoria tienden a estar dominados por comensales como Corynebacterium, Staphylococcus y Dolosigranulum.
Se identificaron asociaciones para la microbiota de las vías respiratorias superiores e inferiores: el medio inflamatorio local de las vías respiratorias superiores puede influir en la salud de las vías respiratorias inferiores, por ejemplo, mediante la producción local de moco y el goteo posnasal, lo que provoca la translocación descendente de patógenos.
Estas asociaciones son tanto longitudinales como extendidas a resultados futuros: la colonización asintomática con taxones patógenicos (en especial Moraxella) en los primeros 2 años de vida se asocia con mayor riesgo de infecciones respiratorias futuras, así como enfermedad asmática más adelante en la vida. Además, esta asociación es más fuerte entre los niños que se sensibilizan a los alérgenos a una edad temprana, así como entre los que se criaron en entornos no agrícolas. Un estudio reciente también implicó a Prevotella y Veillonella en las vías respiratorias en la vida temprana con asma en la vida posterior, y correlacionó estas bacterias con respuestas inmunes alteradas del huésped.
De manera mecanística, este efecto longitudinal puede relacionarse con la carga de “endotoxinas” de la bacteria y con los efectos posteriores sobre las respuestas inmunes e inflamatorias. La exposición a M. catarrhalis en un modelo de ratón exacerba la inflamación alérgica mediante la estimulación de las respuestas de IL-17. Por el contrario, Prevotella y Veillonella producen la endotoxina pentaacilada menos inmunoestimuladora y se asociaron con una disminución de la expresión de IL-1b y TNF-α de sus huéspedes. De forma interesante, en pacientes adultos con asma, Prevotella y Veilonella, así como otras especies comensales, fueron deficientes en el esputo de pacientes de un grupo derivado del microbioma con peores resultados de asma. Esto sugiere que las interacciones y los mecanismos pueden diferir según los grupos de edad. Además, puede ser una posible interacción entre patógenos respiratorios bacterianos y virales; la superinfección por bacterias patógenas como Haemophilus, Streptococcus y Moraxella aumenta la gravedad sintomática de las enfermedades virales, y también hay alguna evidencia de eventos en la dirección opuesta: la colonización aumentada por M. catarrhalis en realidad puede preceder a las infecciones respiratorias virales en los lactantes. En última instancia, los detalles de los mecanismos biológicos detrás de estas asociaciones requieren más investigación.
La microbiota intestinal actúa por medio de metabolitos microbianos y el eje intestino-pulmón
La microbiota intestinal contiene una biomasa microbiana vasta que desempeña un papel significativo en la configuración de la inmunidad del huésped. Los estudios con ratones libres de gérmenes sugieren que se requiere una comunidad intacta de bacterias intestinales para que las funciones inmunitarias adaptativas maduren y funcionen de forma correcta. La hipótesis tradicional de la “respuesta inmune común de la mucosa” supone que las funciones inmunes en varios epitelios de la mucosa son compartidas y lo que sucede en una superficie de la mucosa afecta a otra. Las interacciones entre la microbiota intestinal y la salud de las vías respiratorias (el eje “intestino-pulmón”) pueden impulsarse por la microaspiración de la microbiota oral-intestinal, la circulación de metabolitos microbianos en el torrente sanguíneo y la interacción mediante el tejido linfoide asociado a las mucosas y la inmunidad sistémica.
El microbioma intestinal se relacionó con la patogénesis del asma. Tener mayor abundancia de ciertas bacterias intestinales (Faecalibacterium, Lachnospira, Rothia, Bifidobacterium, Akkermansia, entre otras), en especial durante el primer mes de vida, se asoció con protección contra la sensibilización y el asma alérgicas. Muchas de estas bacterias poseen enzimas que digieren carbohidratos complejos y producen ácidos grasos de cadena corta como ácido propiónico, acetato, butirato y ácido indolpropiónico. Estos metabolitos promueven la diferenciación de las células T reguladoras y reducen la inflamación T2. Se observaron diferencias en los ácidos grasos de cadena corta en bebés a la edad de 3 meses que luego presentaron sibilancias atópicas al 1año de edad.
También existen efectos dependientes del tiempo para la microbiota del huésped, como sucedió con la exposición a endotoxinas y granjas: la microbiota intestinal disbiótica en bebés propensos a alergias no se extiende más allá de los primeros 100 días de vida, y la microbiota respiratoria del huésped exhibe asociaciones con el asma posterior, pero sólo durante la primera infancia en interacción con la alergia en la vida temprana. Estos hallazgos reiteran la importancia de las “ventanas críticas” en la patogénesis del asma.
Vínculos entre la genética del huésped y la microbiota del huésped
La composición microbiana del huésped es hereditaria de forma parcial. La composición y la diversidad microbianas son similares entre los miembros de la familia en comparación con los individuos no relacionados, y los gemelos monocigóticos en comparación con los gemelos dicigóticos.
Sin embargo, cuánto se determina por la genética y cuánto por el medio ambiente persiste como un tema de debate. La mayoría de los estudios se realizaron en adultos y existe incertidumbre sobre el grado de heredabilidad en relación con las contribuciones ambientales. Es probable que las contribuciones genéticas varíen según los taxones microbianos, los grupos de edad y las características del huésped. Es probable que dominen las contribuciones ambientales. Además, las interacciones gen-ambiente para las asociaciones microbianas permanecen poco conocidas.
Los GWAS proporcionan evidencia de asociaciones genéticas del huésped con la composición del microbioma durante la salud y la enfermedad. Las rutas de los genes del huésped que se asocian con la microbiota del huésped a menudo se enriquecen para los receptores de reconocimiento de patrones (incluidos los TLR, las lectinas de tipo C y la familia de receptores tipo NOD); la región MHC/HLA; el JAK/transductor de señal y activador de la vía de transcripción; la transmisión de señales de quimiocinas y citocinas; la transmisión de señales de la vitamina D; y otros genes de inmunidad de la mucosa y defensa de la barrera (IgA, IgG, mucinas, FUT2). Algunos de estos genes se asociaron con otras enfermedades complejas, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la obesidad y la diabetes tipo 2. De forma más reciente, se realizó un GWAS para la microbiota de las vías respiratorias superiores y, de nuevo, se implicaron los genes para la inmunidad de la mucosa (PGLYRP3, PGLYRP4, FUT3).
Estos hallazgos son consistentes con la evidencia existente que respalda el papel de la inmunidad innata y de las mucosas en la mediación del efecto de la microbiota en la salud humana. Sin embargo, hasta ahora no hay una superposición clara entre los loci del GWAS bacteriano del huésped y los loci de riesgo de asma. De forma específica, no existen loci genéticos para las bacterias intestinales o de las vías respiratorias que se implicaran de forma previa en la protección o la patogénesis del asma. Las asociaciones identificadas para la microbiota de las vías respiratorias involucran taxones (por ejemplo Dermacococcus) que pueden asociarse con la protección contra la dermatitis atópica, pero en la actualidad no exhiben interacciones fisiológicas conocidas con el asma.
EL PAPEL DE LAS INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS EN ASMA
Aunque la evidencia genética que vincula la microbiota bacteriana con el asma es aún escasa, existe evidencia amplia de patógenos virales y asma. Las infecciones respiratorias virales son causas frecuentes de exacerbaciones del asma y también se sospecha que desempeñan un papel en la patogenia. Los 2 patógenos respiratorios virales más comunes en los niños pequeños son el rinovirus (RV) y el virus sincitial respiratorio. La infección por estos patógenos en las primeras etapas de la vida se asocia con resultados de asma en etapas posteriores de la vida. Los mecanismos infecciosos alérgicos y virales pueden actuar de forma sinérgica para causar inflamación a largo plazo y cambios en las vías respiratorias. Sin embargo, también hay evidencia de orígenes mecanicistas compartidos, o de que uno predispone al otro.
Los virus respiratorios son tanto benefactores como instigadores de la disfunción inmunológica
La alergia a menudo precede a las sibilancias virales en los bebés pequeños que luego desarrollan asma. La inflamación alérgica impulsada por T2 puede alterar las respuestas antivirales in vitro e in vivo al inhibir las respuestas de IFN tipo I y III. Los estudios demuestran disminución de las respuestas de IFN en personas susceptibles a la alergia o el asma. Los niños con niveles bajos de IFN tipo I y II y respuesta alta de citocinas proinflamatorias al RV se asocian tanto con sensibilización temprana a los aeroalérgenos como con asma de inicio temprano.
Por el contrario, otros estudios identificaron niveles elevados de respuestas de IFN tipo I y III a infecciones virales, de forma particular por RV o en el contexto de bronquiolitis grave. Es posible que estos hallazgos dispares reflejen diferentes momentos en el curso de la enfermedad o diferentes estados de enfermedad; en particular, la susceptibilidad a la enfermedad respiratoria temprana en la población general puede asociarse con una respuesta disminuida al IFN, mientras que las exacerbaciones agudas en el entorno hospitalario y la enfermedad en la vida posterior pueden asociarse de manera más frecuente con un exceso de IFN.
Además, ciertas infecciones virales, de forma particular por RV, pueden sesgar aún más el sistema inmunológico hacia una respuesta disfuncional, proalérgica e inflamatoria. Se demostró que las infecciones por RV predisponen la inmunidad adaptativa hacia una respuesta T2 impulsada por IL-13 con la enfermedad alérgica subsiguiente, y también contribuyen al modelado de las vías respiratorias al inducir factores de crecimiento en el músculo liso de las vías respiratorias. Los niños con una respuesta T2 alta al rinovirus y la PHA se asocian con asma de aparición tardía (en la adolescencia). También hay pruebas limitadas de que el virus sincitial respiratorio induzca respuestas T2 y factores de crecimiento. En última instancia, la inflamación alérgica y la provocada por virus funcionan en conjunto, y una conduce a la otra en un círculo vicioso hacia la enfermedad asmática.
Las infecciones virales, las alergias y el asma pueden tener una base genética compartida. De forma histórica, se demostró que existe cierta superposición genética entre el asma y la bronquiolitis provocada por el virus respiratorio sincitial. Un estudio reciente de genes candidatos realizado por Loisel y colaboradores identificó genes de inmunidad innata (STAT4, JAK2, VDR, DDX58) que muestran asociaciones significativas tanto con el asma como con las sibilancias virales. Sin embargo, además de estos puntos en común, hay 2 loci de riesgo particulares, ORMDL3/GSDMB(17q21) y CDHR3, que demuestran una interacción significativa entre genes y medio ambiente. Estos 2 loci se vincularon de forma fuerte a enfermedades respiratorias virales de la vida temprana, en particular por rinovirus tipo C (RV-C), y pueden tender un puente entre las infecciones virales y la hipótesis microbiana.
El locus 17q21 explica algunas de las interacciones que unen los virus y el efecto microbiano en el asma
El locus 17q21 se replica de forma robusta para el riesgo de asma. Los PSN significativos son loci de rasgos cuantitativos de expresión cis para 2 genes cercanos: ORMDL3 y GSDMB. La evidencia epigenética apunta a una superposición significativa entre los sitios transcripcionalmente activos en las células inmunes y estos PSN significativos. Los alelos de riesgo de asma para estos PSN se asocian con una expresión elevada de estos 2 genes en las células epiteliales inmunes y de las vías respiratorias.
El locus 17q21 se asocia de forma más fuerte con el asma, de manera específica en aquellos niños que experimentaron sibilancias impulsadas por el RV durante la infancia. Es decir, existe un efecto fuerte de interacción con la infección por RV en la vida temprana con respecto al riesgo de asma. La exposición de las células inmunes al propio RV también provoca un aumento de la expresión de ORMDL3 y GSMDB, de forma independiente del genotipo 17q21.
El período de relevancia para las infecciones por RV, el primer año de vida, coincide con la “ventana crítica” para otros efectos microbianos. Además, el locus 17q21 interactúa con la exposición a la granja y la presencia de hermanos mayores para conferir riesgo de enfermedad; el mismo alelo que puede ser protector en un entorno agrícola también puede asociarse con sibilancias virales en niños fuera de ese entorno. Por último, el locus parece interactuar con la exposición al humo de tabaco en las primeras etapas de la vida. En ausencia de exposiciones “protectoras” específicas en la vida temprana (por ejemplo, exposición a granjas), los alelos de riesgo ORMDL3 pueden exacerbar el proceso asmógeno asociado con estímulos nocivos como virus, alérgenos y humo. Sin embargo, en presencia de exposiciones protectoras, los alelos de “riesgo” de ORMDL3 pueden proteger contra la enfermedad. En particular, este efecto interactivo refleja el observado con CD14 y endotoxina.
ORMDL3 codifica una proteína que media funciones relacionadas con la supervivencia celular y el metabolismo de sustratos biomoleculares durante el estrés del retículo endoplásmico, con vías posteriores que involucran esfingolípidos (de manera particular ceramida), mediadores de remodelación de las vías respiratorias (metaloproteinasas ADAM-8 y MMP-9) y quimiocinas inmunes (CXC) y CC). Estos procesos se relacionan con la regulación del estrés celular resultante de la infección viral, la respuesta inmune antiviral y la remodelación de las vías respiratorias secundaria a la inflamación. Liu y colaboradores encontraron que ORMDL3 se asoció con una respuesta alterada del IFN tipo I en leucocitos humanos sometidos a estrés del retículo endoplásmico inducido por RV. En otro estudio, las variantes de riesgo de 17q21 condujeron a una reducción de la producción de IL-2 por las células T, con posibles consecuencias para la función inmune adaptativa. De forma final, ORMDL3 regula la expresión de ICAM-1 en una línea celular derivada del epitelio de las vías respiratorias, y el ICAM-1 es un receptor conocido para la unión a RV.
El otro gen principal expresado por el locus 17q21, GSDMB, codifica la gasdermina B. Se sabe que esta proteína regula la expresión de las vías 5-LO y TGF-β1, ambas relacionadas con la remodelación y la capacidad de respuesta de las vías respiratorias. En ratones transgénicos, la sobreexpresión de GSDMB humana condujo a un aumento de la masa del músculo liso y fibrosis, pero sin inflamación acompañante de las vías respiratorias.
En última instancia, el locus 17q21 tiene efectos altamente pleiotrópicos en muchos aspectos de la inmunidad innata y adaptativa, y parece haber múltiples mecanismos semiindependientes que contribuyen a la patogénesis del asma en este locus.
El locus CDHR3 proporciona evidencia genética directa del papel de RV-C en el asma
Al igual que el locus 17q21, el locus CDHR3 en 7q22 tiene asociaciones con asma y exacerbaciones graves del asma en etapas tempranas de la infancia. Sin embargo, a diferencia del locus 17q21, el mecanismo de asociación es más simple: la proteína codificada actúa como un receptor celular para RV-C, con alelos de riesgo relacionados con una mayor expresión de CHDR3 en el epitelio de las vías respiratorias, unión de RV-C y susceptibilidad del huésped a infección por RV-C. El locus CDHR3 se asocia de forma específica con enfermedades respiratorias por el RV-C en los primeros 3 años de vida, pero no con infecciones por otros virus. Otros rinovirus utilizan el receptor de lipoproteínas de baja densidad (RLBD) o la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) como moléculas de unión para la invasión. Todo esto es consistente con evidencia previa que apunta a que el RV-C es potente de forma particular para causar exacerbaciones del asma y provocar asma infantil.
Tanto el loci 17q21 como el CDHR3 exhiben signos de selección equilibrada. El alelo de riesgo de 17q21 es común en las poblaciones europeas, lo que sugiere que la presión de selección en este locus puede disminuir en ciertos entornos. Para CDHR3, un estudio reciente proporciona evidencia de selección dependiente de la frecuencia negativa: una población con frecuencia alta del alelo protector proporcionará protección indirecta de forma natural a aquellos que tienen el alelo de riesgo. En última instancia, las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas a las infecciones virales pueden haber coevolucionado con cambios en las exposiciones ambientales: para un trasfondo genético dado, estas respuestas pueden desarrollarse de forma adecuada sólo si se exponen a las señales ambientales adecuadas.
SÍNTESIS
Se muestra una descripción general de los supuestos mecanismos de interacción entre la genética, el medio ambiente y la microbiota en la patogénesis del asma. Se resumen los puntos clave. La exposición a la microbiota ambiental y endotoxina ya sea por medio de la exposición materna o temprana, da como resultado cambios profundos en el desarrollo inmunológico del infante joven, que incluyen (1) expresión alterada de receptores de reconocimiento de patrones (TLR), (2) función alterada de las células T, (3) respuestas antivirales alteradas y (4) sensibilización alérgica alterada. Muchos de estos probablemente ocurren mediante la transmisión epigenética de señales, en especial en el caso de la programación fetal para las exposiciones en el útero−y pueden modificarse aún más por la genética del huésped, así como por la coexposición con estímulos de alérgenos y no alérgenos. La microbiota de las vías respiratorias tiene efectos tanto agudos como a largo plazo sobre la salud respiratoria, mientras que la microbiota intestinal influye en la salud de las vías respiratorias de manera indirecta mediante el eje intestino-pulmón. Estos a su vez también interactúan con la genética del huésped, la exposición a alérgenos y otros parámetros para influir en el resultado final.
En general, la evidencia acumulada destaca el papel importante de la inmunidad innata en la mediación del efecto de ciertas exposiciones sobre el desarrollo y la función inmunes. Las exposiciones agrícolas se asocian con aumento de la expresión génica de los TLR. Al interactuar con el correceptor CD14, esto impulsa las vías de expresión y actividad finales, que involucran a IRAK1/2, RIPK1, y TNFAIP3 (A20), que contribuyen al efecto protector observado con las exposiciones. La transmisión transplacentaria del efecto protector también depende de la transmisión intacta de señales TLR dentro de la madre.
Los cambios en la inmunidad adaptativa que ocurren como consecuencia de este proceso no están claros. Aunque es evidente que las funciones inmunorreguladoras están implicadas, con mayor expresión de IL-10 y activación de células T reguladoras tanto en madres protegidas como en recién nacidos, en la actualidad existen pruebas contradictorias sobre el papel de las respuestas inmunitarias tipo 1 frente al equilibrio T2, y cómo el efecto protector microbiano favorece a uno sobre el otro (o ninguno). De modo independiente del mecanismo, el resultado común puede ser que el efecto microbiano protector dé lugar a inmunotolerancia y al montaje de respuestas inmunes apropiadas a diversos estímulos externos.
Uno de estos es la infección viral, y la evidencia reciente arrojó luz sobre el papel que desempeñan los virus, en particular el RV, en la patogenia del asma. El efecto microbiano asociado a la granja, junto con un trasfondo genético apropiado, permite que el huésped responda de manera adecuada a las agresiones virales respiratorias. La respuesta antiviral alterada en forma de cambios en las respuestas de IFN y TNF-a puede mejorar el aclaramiento viral o disminuir las secuelas inflamatorias, mientras que los genotipos de riesgo en genes como ORMDL3 y CDHR3 pueden alterar este proceso. También es un proceso bidireccional, donde la alergia y la disfunción inmunológica predisponen a las infecciones virales, mientras que ciertas infecciones promueven la actividad T2, lo que de forma potencial conduce a un círculo vicioso.
DIRECCIONES Y DESAFÍOS FUTUROS
Quedan muchos desafíos para desentrañar la genética y las interacciones ambientales que impulsan el asma. Como indican otros comentarios, todavía queda mucho por entender sobre los actores clave en el proceso y, por lo tanto, es problemático hacer inferencias sustanciales sobre la fisiología detrás del efecto microbiano, y mucho menos cómo se puede aprovechar mejor este conocimiento para ayudar a los pacientes.
Las preguntas abiertas incluyen:
1.- el papel de microbios específicos y taxones raros (“la biósfera rara”) frente a las comunidades funcionales de microbios. La investigación de asociaciones a nivel de taxones y comunidades se convierte de forma rápida en una práctica estándar, y es necesario una mejor estandarización en la forma en que se definen los taxones microbianos o las comunidades. Dichos estándares pueden implicar un acuerdo sobre las referencias genómicas utilizadas (por ejemplo, SILVA), el uso de técnicas similares de eliminación de borrosidad y eliminación de ruido (por ejemplo, DAD2A) y el uso de identificadores de secuencia (por ejemplo, variantes de secuencia exacta o de amplicón sobre unidades taxonómicas operativas). Otras tendencias emergentes recientes incluyen el advenimiento de la secuenciación de escopeta metagenómica y el uso de la clasificación taxonómica basada en la filogenia genética, las cuales alterarán de forma dramática el panorama de la investigación de microbiomas.
2. métodos de integración multiómica. En particular, la epigenética y la transcriptómica pueden tender un puente entre la microbiota, el medio ambiente, la genética y la función inmune del huésped. Es necesario considerar de forma detenida qué constituirían comparaciones significativas; sin embargo, las posibles vías para la investigación futura incluyen explorar la multiómica dentro de tipos específicos de células y tejidos, como las células inmunes de la sangre, el intestino y la mucosa de las vías respiratorias, que son interfaces conocidas para la exposición a influencias ambientales.
3. siguiendo el punto anterior: consideración de la utilidad de cada compartimento corporal o sitio para la toma de muestras microbianas. Aunque las consideraciones principales son la accesibilidad y la reproducibilidad, se sabe que existen diferencias entre las vías respiratorias superiores e inferiores, entre los hisopos nasales y el esputo, y entre las muestras fecales y mucosas intestinales. Además, cada compartimento puede contribuir a una parte diferente de la narrativa general.
4. consideración de otras ascendencias más allá de la europea: los loci de riesgo discutidos de forma anterior tienen patrones variables de vinculación y frecuencia de alelos entre diferentes poblaciones, y algunas de estas poblaciones emergieron de forma reciente de entornos rurales a altamente urbanizados. Las diferentes poblaciones también pueden exhibir diferentes interacciones entre los genes y el medio ambiente;
5. consideración de la medicina personalizada y cómo se pueden personalizar las opciones terapéuticas y de manejo futuras para hacer uso de las interacciones gen-microbianas;
6. consideración de endotipos y subfenotipos del asma, que de forma probable tengan distintos mecanismos de fisiopatología y, por lo tanto, pueden involucrar diferentes interacciones gen-ambiente e inmunidad microbiana;
7. la cuantificación de las contribuciones genéticas versus ambientales a los fenotipos de asma y alergia en diferentes momentos y edades; y
8. estándares en torno a los métodos de análisis y conjuntos de datos que permitan mejor la multiómica integradora en la investigación del asma.
Un tema fundamental en la integración de análisis de genoma y microbioma es el alcance amplio de hipótesis y factores a considerar, que a su vez disminuyen el poder estadístico disponible para probar estas hipótesis. Para hacer frente a esto, los métodos para reducir la dimensionalidad son útiles: por ejemplo, “puntuaciones de riesgo poligénico” para los datos genómicos, “índices de asociación microbiana” para los datos del microbioma o análisis de conglomerados para otros tipos de datos. Estos métodos condensan grandes conjuntos de datos en variables derivadas que luego se pueden transferir a otros análisis con mejor potencia. Pero, de forma independiente del método, los investigadores deben considerar los factores ambientales y otros factores del huésped lo mejor que puedan al construir estos modelos. Por ejemplo, puede ser que cada ascendencia tenga un puntaje específico de riesgo poligénico que prediga y represente mejor el riesgo de asma, o puede ser que cada subtipo de asma (por ejemplo, alérgico versus no alérgico; inicio en la niñez versus inicio en la adultez) tenga un puntaje distinto de riesgo poligénico que depende de la presencia de ambiente protector, sensibilización a alérgenos, infección por RV y otras variables. Además, el papel de las variables no descubiertas o mal comprendidas deberá inferirse de forma inicial de las variables no ajustadas o datos de forma parcial ajustados. Por último, el asma es muy heterogénea y es difícil llegar a la mejor manera de representar o encapsular de forma adecuada este espectro amplio de variación. Se tendrá que proceder con cuidado, y en este caso puede ser útil un diálogo intergrupal e interdisciplinario adicional.
DECLARACIONES FINALES
Todavía existen muchas incógnitas sobre el papel de la genética y la microbiota en la patogénesis del asma. Aunque se realice un avance significativo en la comprensión de los “jugadores” clave: el medio ambiente y la microbiota del huésped, y cómo interactúan con los genes clave de riesgo de asma, queda mucho por descubrir acerca de los roles precisos de cada uno de estos actores: las “líneas” que leen y las “instrucciones de la etapa” que siguen mientras interactúan entre sí en la etapa que es la enfermedad asmática. Muchos de los esfuerzos de investigación, a menudo por limitaciones estadísticas o de recursos, se limitaron en su alcance a apreciar sólo unos pocos actores a la vez. Se debe continuar el esfuerzo y encontrar formas de inferir y encapsular mejor los roles de los actores a veces “invisibles”, para comprender mejor las interacciones en juego.
The intersect of genetics, environment, and microbiota in asthma—perspectives and challenges
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. María del Carmen Zarate Hernández Profesor
Dra. Tania Gisela Delgado Guzmán Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.