1 | INTRODUCCIÓN
2 | VÍAS RESPIRATORIAS PEQUEÑAS EN EL ASMA
La afectación de las vías respiratorias pequeñas está presente en todas las etapas de la enfermedad asmática y afecta 50%-60% de las personas que padecen esta enfermedad. Se describieron varias anomalías específicas de las vías respiratorias pequeñas en el asma, como infiltración celular de las paredes bronquiolares, alvéolos y espacios perivasculares, hiperplasia de células caliciformes del epitelio, acumulación de moco y células inflamatorias que obstruyen la luz de las vías respiratorias, engrosamiento del músculo liso y la remodelación submucosa.
Las vías respiratorias pequeñas presentan una mayor resistencia en pacientes con asma moderada a grave, pero de manera habitual se dilatan en respuesta a la inspiración profunda, en especial en presencia de obstrucción del flujo de aire documentada por espirometría. Esta respuesta funcional sugiere que, en pacientes asmáticos, también es apropiado centrarse en las vías respiratorias pequeñas para lograr mejoras efectivas, ya que es probable que las vías respiratorias pequeñas permanezcan sensibles a las terapias broncoprotectoras.
De hecho, como lo destaca un documento de Interasma y la Organización Mundial de Alergias respaldado por la Rinitis Alérgica y su Impacto en el Asma y la Red Global Europea de Alergia y Asma, el papel de las vías respiratorias pequeñas en el asma se considera cada vez más como un objetivo potencial para optimizar el control de la enfermedad. En realidad, la hiperinflación dinámica resultante de la inflamación de las vías respiratorias pequeñas, que es muy prevalente en el asma moderada a grave y se relaciona con resultados importantes del paciente asociados con su vida diaria, como peor control del asma y calidad de vida, y riesgo mayor de exacerbaciones, es un objetivo importante para el tratamiento del asma.
3 | ACETILCOLINA Y NERVIOS PARASIMPATÉTICOS EN LAS VÍAS RESPIRATORIAS PEQUEÑAS ASMÁTICAS
3.1 | Inervación contráctil y relajante del músculo liso de las vías respiratorias
Los nervios parasimpáticos transportados en el nervio vago son activos de forma tónica en reposo, producen un tono básico estable y reversible del músculo liso de las vías respiratorias (MLVR). Sus respuestas pueden modularse mediante la activación de aferentes vagales después de un estímulo mecánico o químico en las vías respiratorias. No hay inervación simpática directa del MLVR, aunque el sistema vascular de las vías respiratorias recibe inervación simpática. Sin embargo, se documentó la entrada simpática a los ganglios parasimpáticos y, además, existen receptores adrenérgicos (RA) β2 que se encuentran ubicados en el MLVR de manera amplia.
La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor del sistema nervioso parasimpático. Se libera del vago y activa los receptores muscarínicos de la ACh (RmACh) ubicados de manera postsináptica en el MLVR, donde los RmACh M2 y M3 representan la población principal de los RmACh. La contracción del MLVR se media de forma principal por la activación de los RmACh M3 acoplados a Gq, que también son los receptores predominantes que median la secreción de moco y participan en la dilatación de los vasos sanguíneos de las vías respiratorias. La activación de RmACh M3 se sigue por la activación de la fosfolipasa C que libera inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y, por lo tanto, aumenta los niveles de calcio intracelular. También los RmACh M2, que se acoplan a la proteína Gαo/i, se expresan en gran medida en el MLVR y su activación contrarresta la relajación mediada por el adrenorreceptor β2 (RA-β2) debido a la fosforilación de la proteína Gs, con la consiguiente inhibición de la adenilil ciclasa (AC) y la reducción del ciclo de generación y acumulación de monofosfato de adenosina (cAMP) (Figura 1). Su papel en la contracción del MLVR es insignificante, pero los RmACh M2 también se encuentran en las membranas previas a la unión de las uniones neuromusculares del MLVR, donde regulan la retroalimentación negativa para reducir la liberación de ACh en los ganglios parasimpáticos y las terminales nerviosas. Los RmACh de M2 incluso se expresan de manera amplia en los fibroblastos de las vías respiratorias.
Los RmACh se encuentran de manera principal en los bronquios, pero su densidad disminuye de los bronquios segmentarios a los subsegmentarios (Figura 2). Según algunos investigadores, las vías respiratorias pequeñas no parecen estar inervadas por neuronas colinérgicas extrínsecas o intrínsecas. Sin embargo, los RmACh M3, pero no los RmACh M2, se expresan y activan en las vías respiratorias pequeñas por la llamada ACh no neuronal, que se libera por las células epiteliales que expresan colina acetiltransferasa (ChAT) en respuesta a estímulos inflamatorios. El transportador 1 de alta afinidad de la colina media la absorción de la colina en las células y la ACh se sintetiza a partir de la colina y la acetilcoenzima A por la ChAT. La ACh recién sintetizada se transporta por el transportador vesicular de ACh a las vesículas, se almacena allí y luego se libera en el espacio extracelular. El tabaquismo o los estímulos inflamatorios inducen la liberación de ACh de las células epiteliales de las vías respiratorias. La ACh liberada estimula a los RmACh en las células epiteliales y las células circundantes de manera autocrina o paracrina (Figura 3). Sin embargo, investigaciones más recientes sugieren que las vías respiratorias pequeñas están inervadas en un grado similar al de las vías respiratorias grandes. De hecho, se demostró que la atropina redujo de manera significativa las contracciones de las vías respiratorias pequeñas humanas después de la estimulación repetida del campo eléctrico (EFS) de cortes de pulmón cortados con precisión. Además, los estudios de imágenes sugieren que incluso las vías respiratorias pequeñas están inervadas, al igual que las vías respiratorias más grandes. Los RmACh M3 pero no los RmACh M2 están ausentes en el parénquima pulmonar.
Por el contrario, los RA-β2 aumentan en número a lo largo de las vías respiratorias y su densidad en los bronquios subsegmentarios y el parénquima pulmonar es alrededor del doble que la de los RmACh M3 en la misma región (Figura 2). Al utilizar tejidos humanos, se observó que los antagonistas de los RmACh eran más efectivos en las vías respiratorias centrales mientras que los agonistas de los RA-β2 funcionaron mejor en las vías respiratorias periféricas, pero ambas clases de broncodilatadores fueron capaces de inducir la relajación del músculo liso de todo el árbol bronquial.
De forma independiente de la distribución de los receptores en el pulmón, el tono simpático débil es incapaz de contrarrestar la actividad parasimpática. Sin embargo, existe una interrelación complicada entre las vías parasimpática y simpática, quizás a nivel presináptico y sin duda a nivel postsináptico que regula el tono básico del MLVR (Figura 1). A nivel postsináptico, la transmisión de señales de los RA-β2 reduce la producción de IP3 mediada por los RmACh M3 mediante varios mecanismos distintos que pueden involucrar a la proteína cinasa A (PKA). Por el contrario, la activación de los RmACh M3 estimula la desensibilización del RA-β2 de manera dependiente de la proteína cinasa C. Además, la activación postunión de los RmACh M2 limita el efecto de transmisión de señales y broncorrelajante de los RA-β al antagonizar la activación de RA-β2/G de la adenil ciclasa, aunque, como ya se mencionó, la activación de los RmAch M2 expresados de forma presináptica en las terminaciones nerviosas parasimpáticas ejerce una retroalimentación negativa sobre la liberación neuronal de la ACh, lo que limita la broncoconstricción. En las vías respiratorias pequeñas, es probable que la diafonía se produzca sólo entre los RA-β2 y los RmACh M3, si es cierto que a ese nivel no hay RmACh M2 en el músculo liso y la inervación parasimpática está ausente.
3.2 | Acetilcolina y músculo liso de las vías respiratorias asmáticas
La investigación actual sugiere que la ACh, que actúa por medio de los RACh, es una molécula clave de la fisiopatología del asma (Figura 3). En un modelo múrido de asma, los pulmones tenían más ACh de forma significativa que los controles. La ACh se secretó a todo el pulmón de manera independiente de su ubicación central o periférica. Además, la incubación de bronquios humanos aislados con IgE potenció la contracción bronquial inducida por la estimulación del campo eléctrico y la liberación de ACh mediante una disfunción de los RmACh M2, sin afectar las respuestas a la ACh aplicada de forma exógena. También hay evidencia de que un anticuerpo activador de IgE provocó una contracción fuerte en las vías respiratorias pequeñas humanas sensibilizadas. Desde luego, el aumento de la constricción de las vías respiratorias se debió la activación inducida por ACh de los RmACh M3 en el MLVR.
3.3 | Plasticidad y remodelación neuronal
Como ya se mencionó, la ACh aumenta la broncoconstricción al activar los RmACh M3 en el MLVR, pero también contribuye a la inflamación y la remodelación de las vías respiratorias y regula el crecimiento del MLVR. En un modelo múrido de asma, el aumento de la liberación de ACh se acompañó de una infiltración intensa de eosinófilos incluso en ausencia de una deficiencia de acetilcolinesterasa. La distribución cuantitativa de ACh en el tejido pulmonar se asoció de manera fuerte con la gravedad del asma, lo que implica que los niveles de células inflamatorias afectan en potencia los niveles de ACh en la patología del asma. Las células inflamatorias como los macrófagos, los linfocitos y los granulocitos, así como las células estructurales de las vías respiratorias, incluidos los fibroblastos y las células cebadas, son otras fuentes no neuronales de ACh y los RmACh de M3 se expresan en varios tipos de células inflamatorias. Sin embargo, también están presentes los RA-β2 en células inflamatorias como células cebadas, monocitos, eosinófilos, linfocitos T y neutrófilos, y es posible una intercomunicación entre RmACh M3 y RA-β2 incluso a este nivel.
La evidencia experimental sugiere que la exposición a alérgenos en los primeros años de vida provoca un aumento en la inervación parasimpática del MLVR y la liberación de ACh. Se trata de una regulación alterada de los RmACh M3 con la consiguiente desregulación de la expresión de los genes implicados en la maduración funcional del MLVR que, a su vez, provoca el fenotipo hipercontráctil del MLVR.
El aumento de la actividad neuronal puede ser la consecuencia de la plasticidad neuronal y la remodelación que de manera probable se impulsó por células inmunes/inflamatorias, como eosinófilos y células cebadas, o por proteínas que inducen y promueven el crecimiento y la función nerviosos deteriorados, como las neurotrofinas. La plasticidad se manifiesta por un aumento en la densidad de los ganglios parasimpáticos, lo que resulta en una liberación adicional de ACh. El aumento de la señal activada por la ACh provoca un aumento adicional de la densidad de los nervios colinérgicos, para crear así un círculo vicioso.
La remodelación de las vías respiratorias es una característica patológica observada en el asma. Puede afectar tanto a las vías respiratorias grandes como a las pequeñas. La patología limitada a las vías respiratorias pequeñas es infrecuente. Los ciclos de broncoconstricción y mecanotransducción son un mecanismo plausible para su origen.
En efecto, incluso en ausencia de estímulos inflamatorios, la compresión mecánica por sí sola es suficiente para inducir un patrón molecular similar al del asma en las células epiteliales de las vías respiratorias no asmáticas. El uso de ratones que carecen de una expresión genética combinado con reto con ovoalbúmina (OVA) permitió demostrar que la ACh contribuye a la remodelación inducida por alérgenos y a la masa del músculo liso de las vías respiratorias mediante los RmACh M3 y no por medio de los RmACh M1 o M2. No se observó ningún papel estimulante de los RmACh M3 en la inflamación alérgica, lo que sugiere que el papel de la ACh en la remodelación es independiente de la respuesta inflamatoria alérgica y puede implicar broncoconstricción.
La broncoconstricción sin inflamación adicional induce la remodelación de las vías respiratorias en pacientes con asma. De manera fundamental, las vías colinérgicas y el factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1) interactúan para inducir la transición de los miofibroblastos. En los fibroblastos de pulmón humano, tanto el carbacol como el TGF-β1 aumentaron la expresión de las proteínas de los RmAChm M1 y M3 y redujeron la expresión de los RmACh M2 después de 48 horas de exposición. Además, la activación de los RmACh provocó la síntesis de colágeno e indujo la transición de fibroblastos a miofibroblastos mediante un aumento en la fosforilación de la cinasa regulada por señal extracelular (ERK) 1/2, la formación del miembro de la familia del homólogo Ras A-guanosina 5′-trifosfato y una disminución en los niveles de AMPc. El pulmón distal es un sitio importante de remodelación de la matriz extracelular en el asma fatal, con un desequilibrio entre el colágeno I y III (aumento del colágeno I y disminución del contenido de colágeno III) y contenido de fibronectina y metaloproteinasa de matriz.
La remodelación inducida por broncoconstricción sin inflamación adicional es de suma importancia al momento de establecer el tratamiento para pacientes asmáticos. De hecho, aunque el tratamiento del componente inflamatorio del asma es el enfoque de primera línea para el control de la enfermedad, la hiperreactividad bronquial a menudo no se normaliza con la terapia con corticoesteroides inhalados (CEI), de manera particular en pacientes con asma más grave, y se requiere terapia adicional.
4 | FUNDAMENTOS DEL USO DE ANTAGONISTAS RMACH EN EL ASMA
La importancia de la alteración del tono de la vía aérea en pacientes con asma es un concepto cada vez más aceptado. El tono de las vías respiratorias se altera debido a un aumento de la actividad vagal causada por varios mecanismos que se centran de manera principal en la expresión amplificada y la función mejorada de las moléculas de la vía de transmisión de señales esenciales para la contracción del MLVR mediada por los RmACh M3 y en la disfunción de los RmACh M2 que actúan como autorreceptores.
La elección como blanco a los RmACh M3 tiene el potencial de prevenir cambios dañinos en la expresión génica y, por lo tanto, revertir la hipercontractilidad del MLVR desencadenada por la exposición a alérgenos en los primeros años de vida. Sin embargo, este enfoque terapéutico nunca se probó y, por lo tanto, persiste sólo como una hipótesis. En cambio, el uso de antagonistas de los RmACh en pacientes asmáticos es realista, aunque todavía se desconocen de modo parcial los mecanismos de contracción de las vías respiratorias pequeñas.
Un estudio experimental examinó la relajación de las vías respiratorias pequeñas al utilizar pulmones obtenidos de sujetos sometidos a resección pulmonar y mostró que un pretratamiento de cortes pulmonares con tiotropio, 4-DAMP, que es un antagonista selectivo de RmACh M3, o AF-DX116, que es un antagonista selectivo de RmACh M2, inhibió la contracción inducida por carbacol de estas vías respiratorias de manera dependiente de la concentración. AF-DX116, galamina, que es otro antagonista selectivo de los RmACh M2, y la toxina de la tosferina, que es un inhibidor de la proteína Gi, aumentaron de manera significativa la relajación de las vías respiratorias pequeñas inducida por isoproterenol.
En conjunto, estos datos sugieren que el bloqueo de los RmACh en las vías respiratorias pequeñas humanas inhibe la contracción de las vías respiratorias mediante la inhibición directa de la contracción por medio de los RmACh M3 y por la inhibición de la respuesta de relajación mediada por los RmACh M2. La proteína Gi, mantiene la relajación del MLVR inducida por el agonista RA-β2 y apoya la actividad de la adenil ciclasa, aunque la inhibición de los RmACh M2 presinápticos puede incrementar la liberación de la ACh en el espacio sináptico. La regulación neural de la función pulmonar ocurre dentro del sistema nervioso central y se extiende a las vías respiratorias conductoras, lo que dificulta la diferenciación entre los efectos centrales y periféricos.
5 | EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS LAMA EN EL ASMA CONSIDERANDO TAMBIÉN LAS VÍAS AÉREAS PEQUEÑAS
Varios estudios experimentales, que utilizaron modelos animales o tejidos y/o células humanas, demostraron que existen beneficios potenciales en el uso de antagonistas de los RmACh, sobre todo antagonistas de los RmACh de acción prolongada (LAMA), en el asma. En particular, destacaron los efectos de esta clase de broncodilatadores en las vías respiratorias pequeñas.
5.1 | Modelos animales
En un modelo de asma de cobayo, la hiperreactividad inducida por antígenos se bloqueó por completo con el pretratamiento con tiotropio, pero sólo se bloqueó de forma parcial con el pretratamiento con atropina. El tiotropio bloqueó la broncoconstricción inducida por la ACh i.v, pero no inhibió la broncoconstricción mediada por el vago en los controles sensibilizados. Este hallazgo sugirió que el tiotropio no inhibe la hiperreactividad al bloquear el efecto sobre los RmACh de la ACh liberada por el vago. Más bien, el tiotropio pudo actuar por medio de un mecanismo antiinflamatorio, ya que inhibió la acumulación de eosinófilos inducida por antígenos en los pulmones y alrededor de los nervios o, de manera alternativa, previno la hiperreactividad de las vías respiratorias al bloquear la ACh liberada de fuentes no neuronales como las células epiteliales o los macrófagos.
Muy interesantes, aunque todavía difíciles de explicar, son los resultados de otro estudio experimental que documentó que mientras que las células inflamatorias y la producción de citocinas tipo T2 se redujeron en respuesta al tiotropio en un modelo múrido de asma crónica, estos efectos se revirtieron en un modelo múrido de asma aguda. En el modelo agudo, en el que los ratones se inmunizaron los días 0 y 7 mediante la administración subcutánea de OVA y se desafiaron con OVA intranasal los días 21, 23, 25 y 27, y se administró tiotropio por vía intranasal 0.5 horas antes del reto con OVA, el número total de células, macrófagos y eosinófilos en los líquidos de lavado broncoalveolar (LBA) aumentó de manera significativa en el grupo tratado con tiotropio en comparación con el grupo de control. Los RmACh M3 se expresaron más y los RmACh M2 se expresaron menos en el grupo OVA que en el grupo sin tratamiento previo. En el modelo crónico, en el que los ratones se inmunizaron con OVA una vez a la semana durante 1 mes y luego se sometieron a pruebas de OVA intranasal que comenzaron el día 31 y se repitieron dos veces por semana durante 3 meses y se administró tiotropio dos veces por semana durante 3 meses, el grupo de tiotropio tenía recuentos más bajos de células totales, macrófagos, eosinófilos y linfocitos en el LBA que el grupo de control. Además, en el modelo de asma aguda, el grupo de tiotropio mostró niveles aumentados de interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13 en comparación con el grupo de control, mientras que, en el modelo de asma crónica, en comparación con el grupo de control, la concentración de IL-5 en el LBA fue menor de forma significativa y las concentraciones de IL-4 e IL-13 mostraron una tendencia hacia una disminución en el grupo de tiotropio. También se observó que el tratamiento con tiotropio durante 3 meses tuvo un efecto protector contra los parámetros de remodelación de las vías respiratorias, incluida la fibrosis peribronquial y el engrosamiento del músculo liso, mediante la regulación diferencial de la expresión de RmACh M2 y RmACh M3. De hecho, el tratamiento con tiotropio redujo de forma significativa la expresión de los RmACh M3 y aumentó la de los RmACh M2 en comparación con el grupo de control. Por desgracia, no se estudió el mecanismo subyacente de un agravamiento de las células inflamatorias y las citocinas en el modelo de asma aguda. En consecuencia, es difícil explicar por qué el tiotropio aumentó el número de células inflamatorias en el LBA en el modelo agudo. Sin embargo, la importancia de este estudio es que sugirió que el tiotropio debe entenderse como un tratamiento para el asma crónica mientras que en el asma aguda es incluso dañino. Sin embargo, los estudios clínicos que confirmen esta hipótesis son necesarios de modo absoluto.
El tiotropio inhibió la remodelación de las vías respiratorias inducida por alérgenos en un modelo de cobayo de asma en curso. El MLVR, la contractilidad y la expresión de proteínas contráctiles se redujeron de forma total o parcial. Se sugirió que la relajación de las células del MLVR inducida por tiotropio puede prevenir la producción de matriz mediante la señal de β-catenina. La β-catenina es una proteína de función dual involucrada en la regulación y la coordinación de la adhesión célula-célula. La activación de la señal de la β-catenina tiene una función reguladora en la remodelación de las vías respiratorias. Participa en la regulación de la proliferación de células del MLVR, la transición epitelial a mesenquimal, la diferenciación de los miofibroblastos y la producción de matriz extracelular.
El glicopirronio ejerció un potente efecto supresor sobre la inflamación pulmonar y la remodelación de las vías respiratorias pequeñas inducida por la exposición subcrónica al humo del cigarrillo en ratones.
5.2 | Tejidos y/o células humanas
Se descubrió que el glicopirronio es más eficaz para relajar los anillos bronquiales humanos sensibilizados de forma pasiva con suero atópico que los tejidos no sensibilizados. El efecto relajante del glicopirronio también fue importante de forma más evidente en las vías respiratorias periféricas cuando se sensibilizaron de manera pasiva.
El aclidinio, un antagonista de los RmACh M3, inhibió, de forma dependiente de la dosis, la transición del fibroblasto de pulmón humano a un fenotipo contráctil de miofibroblasto causado por la estimulación del carbacol y TGF-β1 y también redujo la proliferación y la migración de los fibroblastos. Además, el pretratamiento con aclidinio evitó el aumento de la expresión de los RmACh M1 y los RmACh M3, pero no la disminución de la expresión de los RmACh M2 inducida por carbacol o TGF-β1.
Además de los alérgenos, el humo del cigarrillo también puede inducir respuestas inflamatorias en las células epiteliales bronquiales humanas y participar en la remodelación pulmonar. En particular, el humo del cigarrillo activa los RmACh en los fibroblastos bronquiales humanos mediante un sistema colinérgico no neuronal, un mecanismo que participa en el aumento de la expresión de los marcadores de miofibroblastos. El tratamiento con glicopirronio suprimió las respuestas inflamatorias inducidas por el extracto del humo del cigarrillo en las células epiteliales bronquiales humanas y la proliferación y la producción de colágeno en los fibroblastos pulmonares humanos. Se reportó que otro LAMA, el aclidinio, revirtió los marcadores de fibroblastos inducidos por el humo de cigarro por medio de la inhibición de especies reactivas de oxígeno, generación, agotamiento de AMPc, fosforilación de ERK1/2 y sobreexpresión de ChAT inducida por el humo del cigarrillo.
Existe documentación experimental de que los LAMA, como el glicopirronio y el tiotropio, redujeron la liberación de ACh de los bronquios humanos aislados cuando se probaron en concentraciones bajas. La eliminación del epitelio resultó en la inhibición de este efecto.
5.3 | Estudios experimentales con LAMA combinados con corticoesteroides y/o agonistas de los RA-β2
Los corticoesteroides inhalados persisten como la terapia antiinflamatoria de primera línea para el asma persistente de todos los niveles de gravedad. Por tanto, toda esta información generada en estudios in vitro e in vivo planteó la necesidad de dilucidar las posibles interacciones entre los corticoesteroides y los antagonistas de los RmACh. Estas interacciones pueden proporcionar la justificación farmacológica para el uso de LAMA/CEI como combinación dual o como parte de una terapia de combinación triple que incluye un agonista de los RA-β2 para el tratamiento de pacientes que padecen asma.
Al comparar la capacidad del tiotropio y la budesonida para inhibir la remodelación de las vías respiratorias inducida por alérgenos, fue posible documentar que los efectos antiremodelación del tiotropio no eran, en esencia diferentes a los de la budesonida. Al igual que la budesonida, el tiotropio redujo de manera parcial la acumulación de eosinófilos en los compartimentos submucosos de las vías respiratorias cartilaginosas y no cartilaginosas en cobayos sensibilizados a OVA y estimulados con OVA durante 12 semanas. Sin embargo, la budesonida fue más eficaz para prevenir el engrosamiento del MLVR en las vías respiratorias no cartilaginosas y anuló el aumento de la acumulación de proteínas contráctiles, mientras que el efecto inhibidor del tiotropio fue parcial, pero el tiotropio redujo la contractilidad del músculo liso traqueal en mayor medida que la budesonida.
Sin embargo, en otro modelo de asma crónica, el engrosamiento del MLVR en las vías respiratorias no cartilaginosas se redujo tanto con el tratamiento con tiotropio como con ciclesonida. No se observó remodelación de la microcirculación pulmonar. La eosinofilia de las vías respiratorias inducida por OVA se redujo de una manera dependiente de la dosis por el tratamiento con tiotropio y ciclesonida, pero este efecto inhibidor fue más marcado en la submucosa de las vías respiratorias cartilaginosas. Sin embargo, el tratamiento combinado con tiotropio y ciclesonida tuvo efectos antiinflamatorios profundos en comparación con los animales desafiados con OVA, lo que inhibió de manera significativa la eosinofilia de las vías respiratorias en las vías respiratorias tanto cartilaginosas como no cartilaginosas. Además, inhibió la masa de MLVR inducida por OVA en 81%.
Un estudio que investigó de forma farmacológica la interacción entre beclometasona y glicopirronio en el tono del MLVR humano no pudo detectar una interacción sinérgica en las vías respiratorias no sensibilizadas, pero la combinación beclometasona/glicopirronio mejoró de forma sinérgica la relajación de las vías respiratorias medianas y pequeñas sensibilizadas de manera pasiva. En las vías respiratorias pequeñas, la combinación pudo aumentar la relajación del MLVR 2.5 veces en comparación con los monocomponentes. La interacción sinérgica se asoció con un aumento de las concentraciones de AMPc.
Cuando se evaluó la interacción entre el bromuro de glicopirronio, el CEI dipropionato de beclometasona y el agonista de RA-β2 fumarato de formoterol en vías respiratorias humanas aisladas, se demostró que esta combinación triple causaba un efecto sinérgico muy fuerte sobre la relajación de los bronquios medios y sinergia media a muy fuerte en las vías respiratorias pequeñas. La sinergia se relacionó con la activación de los receptores de glucocorticoides intracelulares y la subunidad Gsα de la proteína G de los RA-β2, lo que condujo a la modulación de la vía PKA dependiente de AMP cíclico.
6 | EFECTOS DE LOS LAMA EN LAS VÍAS RESPIRATORIAS PEQUEÑAS DE LOS PACIENTES ASMÁTICOS
La utilidad de un LAMA para mejorar la permeabilidad de las vías respiratorias pequeñas, incluso en el contexto de la terapia triple, se documentó en pacientes asmáticos. En el estudio IRIDIUM, que evaluó una combinación de CEI/LABA/LAMA de inhalador único una vez al día, de forma específica, mometasona/indacaterol/glicopirronio en dosis media y alta administrada por medio de Breezhaler en pacientes con asma mal controlada, se observó una mejora en el flujo espiratorio mínimo forzado en 25%-75% de la capacidad vital (FEF25% -75%), que es un parámetro muy sensible para evaluar la función de la vía aérea periférica, de 69 y 41 ml después de 26 y 52 semanas, de manera respectiva, cuando se agregó glicopirronio a dosis medias de mometasona más indacaterol, y de 81 y 95 ml después de 26 y 52 semanas, de manera respectiva, cuando se agregó glicopirronio a dosis altas de mometasona más indacaterol. Breezhaler es un inhalador convencional de partículas gruesas y administra partículas con un diámetro de masa media aerodinámica (DMMA) >2.0 μm, pero sólo las partículas menores de 2 μm, denominadas partículas extrafinas, pueden penetrar las vías respiratorias pequeñas o, al menos, dar como resultado en mejor depósito en las vías respiratorias pequeñas. No obstante, no se definió de forma clara el tamaño óptimo de partícula para que un fármaco inhalado alcance y se deposite de forma eficaz en las vías respiratorias pequeñas y, en todo caso, existe una curva de distribución normal del tamaño de partícula alrededor del DMMA, por lo que es prácticamente inevitable que una pequeña cantidad de partículas extrafinas llegará a las vías respiratorias pequeñas, incluso con una formulación de partículas gruesas.
La dosificación crónica con terapia triple que comprende olodaterol/tiotropio por medio del inhalador Respimat de neblina suave agregado al dipropionato de beclometasona de hidrofluoroalcano extrafino fue superior a la terapia dual con CEI/LABA para los efectos a concentración mínima sobre los resultados de las vías respiratorias pequeñas en un grupo pequeño de pacientes con asma que fumaban. El DMMA para el Respimat es ∼2 μm. Después de la dosificación crónica, los resultados a concentración mínima de la oscilometría de impulso, excepto para la resistencia a 20 HZ (R20), que representa la resistencia de la vía aérea central, mejoraron de forma significativa con CEI/LABA/LAMA en comparación con CEI/LABA. Además, los resultados mostraron que el FEF, pero no el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1), también fue sensible para detectar una mejor respuesta en los tratamientos que comparan concentración mínima.
En otro grupo pequeño de pacientes, una terapia triple con un solo inhalador de una formulación extrafina de beclometasona/formoterol/glicopirronio (con un DMMA de ∼1.1 μm) indujo una broncodilatación máxima a nivel de las vías respiratorias pequeñas de los pacientes asmáticos graves después de 2 semanas de tratamiento. Se realizó una oscilometría de impulso para evaluar la resistencia de las vías respiratorias pequeñas a 5-19 Hz (R5-19), y se observó que, además de beclometasona/formoterol/glicopirronio, el salbutamol no mejoró R5-19 Hz de manera significativa ni en el pico ni en el mínimo.
Esta combinación triple se examinó en los ensayos TRIMARAN y TRIGGER, que fueron estudios doble ciego de 52 semanas que compararon la concentración media (TRIMARAN, beclometasona 100 μg) y la concentración alta (TRIGGER, beclometasona 200 μg) de beclometasona/formoterol/glicopirronio extrafinos con las respectivas concentraciones extrafinas de beclometasona/formoterol en adultos con asma no controlada y antecedentes de ≥1 exacerbación. Ambos estudios mostraron mejoras significativas en la función pulmonar y la frecuencia de exacerbaciones en pacientes con asma. Por desgracia, aunque esta combinación triple contiene una formulación extrafina con un DMMA de <2.0 μm, aún no se sabe cómo actuó esta combinación triple en las vías respiratorias pequeñas durante estos ensayos.
No hay duda de que los avances en la tecnología de los inhaladores son críticos para mejorar el rendimiento de aerosolización de las partículas del fármaco y su eficacia de suministro a las regiones periféricas de los pulmones. Se acumulan los datos que muestran que los medicamentos que también se dirigen a las vías respiratorias pequeñas muestran una eficacia clínica superior a la de los medicamentos convencionales para el asma con partículas de mayor tamaño, pero se necesitan pruebas más sólidas generadas por ensayos controlados aleatorizados. Los estudios de depósito pulmonar demostraron que los aerosoles de partículas pequeñas logran mejor depósito pulmonar, así como penetración efectiva en el pulmón periférico. La capacidad de liberar partículas pequeñas permite a los aerosoles tratar las vías respiratorias pequeñas en el asma.
7 | PREGUNTAS SIN RESPUESTA
Todavía hay preguntas abiertas a las que es difícil dar una respuesta debido a varios factores de confusión que pueden causar una estimación incorrecta de la relación entre los LAMA y las vías respiratorias pequeñas en el asma. En particular, aún no se sabe si un tratamiento prolongado y/o una condición patológica crónica pueden modificar el acceso del fármaco a los RmACh, y cómo estos receptores responden al fármaco. Además, conviene aclarar si el efecto de los LAMA en las vías respiratorias pequeñas de los pacientes asmáticos se limita a una acción broncolítica o implica también una actividad antiinflamatoria. Además, es importante evaluar si la suposición de una respuesta relacionada con el sexo al tratamiento farmacológico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se aplica también al uso de LAMA en el asma en general, y su impacto en las vías respiratorias pequeñas en particular.
Un estudio antiguo mostró que la exposición crónica a la atropina, que es un antagonista no selectivo de los RmACh, resultó en un aumento de la densidad de los RmACh M3 en las vías respiratorias que se asoció con una contracción mejorada del MLVR en conejos, lo que podría ser una razón para la hiperreactividad de rebote observada después de la inhalación crónica de antagonistas de los RmACh. Por otro lado, existe evidencia de que la densidad de los RmACh expresada por linfocitos de sangre periférica aumentó en pacientes con rinitis alérgica y también en pacientes asmáticos en comparación con controles sanos. El aumento se relacionó con el grado de hiperreactividad bronquial inducida por la metacolina. Aún no se sabe si este efecto también ocurre en las vías respiratorias pequeñas.
En el sujeto asmático, la obstrucción de las vías respiratorias y la hiperreactividad bronquial suelen afectar las partes centrales de los pulmones mientras que la inflamación puede distribuirse de forma más periférica. Esto implica la absoluta necesidad de diferenciar los efectos broncolíticos de los LAMA de sus efectos antiinflamatorios, y comprender mejor la interacción entre los LAMA y los corticoesteroides también en el contexto de una terapia triple que incluye un agonista de β2-AR, a diferentes niveles del árbol bronquial.
Algunos datos indican que las pacientes con EPOC del sexo femenino pueden ser más sensibles a los antagonistas de los RmACh (en términos del VEF1) que los pacientes con EPOC del sexo masculino, pero aún falta una documentación similar en los asmáticos. Se demostró que la afectación de las vías respiratorias pequeñas en el asma, como se refleja en el atrapamiento de aire inducido por metacolina en la tomografía computarizada, fue mayor en los hombres que en las mujeres, mientras que el óxido nítrico exhalado por los bronquios, que puede reflejar la inflamación de las vías respiratorias pequeñas, fue mayor en las mujeres que en los hombres. Esto indica que los varones muestran una afectación pequeña de las vías respiratorias que se debe a la reducción de la permeabilidad de estas vías respiratorias, mientras que en las mujeres la afectación se debe de manera principal a la inflamación de las pequeñas vías respiratorias. No obstante, se observó una mayor expresión génica pulmonar para los RmACh M3 en comparación con los RmACh M2 en los pulmones de las mujeres que en los de los hombres. Al menos, de forma potencial, este dimorfismo sexual en la expresión de los RmACh en las vías respiratorias puede modular diferentes respuestas terapéuticas a los LAMA basadas en el sexo. Por lo tanto, existe la necesidad de evaluar la capacidad de respuesta terapéutica basada en el sexo a los LAMA, y centrar también la atención en los efectos sobre las vías respiratorias pequeñas.
8 | CONCLUSIÓN
Hoy en día se dispone de evidencia experimental y clínica de la eficacia de los LAMA en pacientes asmáticos, lo que sugiere que esta clase de broncodilatadores tiene un papel en el asma, y también un vínculo entre las vías respiratorias pequeñas y el beneficio potencial de los LAMA en esta enfermedad. Sin embargo, como lo destacaron de forma adecuada Gosens y Gross, se necesitan más estudios para aclarar con más detalle el papel del control colinérgico en la fisiopatología del asma y, en opinión de los autores, también en el control de las vías respiratorias pequeñas. En particular, las áreas que requieren mayor investigación son la plasticidad neuronal en el asma y su contribución a la hiperreactividad y la remodelación de las vías respiratorias, los mecanismos subyacentes al control colinérgico de la inflamación, de manera principal la inflamación tipo T2 y la remodelación de las vías respiratorias, y la remodelación inducida por broncoconstricción. En particular, en lo que respecta a los LAMA, las áreas que deben explorarse en profundidad son su eficacia antiinflamatoria real en el asma, si tienen un papel en la inflamación tipo T2 y también su influencia en la plasticidad neuronal y la remodelación de las vías respiratorias. inducida por broncoconstricción.
Los antagonistas de los RmACh de acción prolongada nunca deben usarse como monoterapia en pacientes asmáticos y, de todos modos, hay evidencia escasa que demuestre que los CEI/ LABA pueden reemplazarse por CEI/LAMA. Por tanto, los LAMA siempre deben incluirse en el contexto de una terapia triple. Sin embargo, los LAMA pueden tener un papel en el enfoque de rasgos tratables que se propuso como un nuevo paradigma también para el manejo del asma. Se cree, de forma contundente, que la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas debe considerarse un rasgo tratable y, en consecuencia, la terapia triple debe comenzar antes de lo recomendado en la actualidad por la estrategia Iniciativa Global para el Asma para reducir la hiperinsuflación pulmonar, lo que significa un mejor control del asma, y también la posibilidad de influir en la plasticidad neuronal.
Desde luego, siempre se debe considerar la adición de un LAMA para el tratamiento de fumadores con asma que tienen deficiencias obstructivas más graves que los fumadores ocasionales y los que nunca fumaron con dosis similares de CEI, también debido a la mayor afectación de las vías respiratorias pequeñas. Además, a la espera de comprender si existe una respuesta sexual de los LAMA en el asma, la administración simultánea de un LAMA con un corticoesteroide más un LABA puede ser un enfoque empírico para superar las diferencias sexuales en el impacto patológico predominante del asma en las vías respiratorias pequeñas y en la expresión de los RmACh M3.
Long-acting muscarinic antagonists and small airways in asthma: Which link?
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González Profesor
Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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