Aproximadamente entre 5% y 10% de los pacientes con asma tienen una enfermedad grave. Estos pacientes experimentan el mayor deterioro del estado de salud y consumen la mayor proporción de recursos sanitarios. A pesar de los avances en las terapias durante las últimas dos décadas, la carga desproporcionada del asma grave persiste en la actualidad. Se propusieron varios fenotipos de asma grave basados en varias características del paciente como la función pulmonar, la edad de inicio del asma, el estado atópico, los eosinófilos en el esputo, la fracción exhalada de óxido nítrico y otras características. Uno de estos fenotipos es el asociado con una aparente pérdida permanente de la función pulmonar. La identificación de las características que predisponen a la obstrucción fija del flujo de aire (OFA) en el asma puede identificar mecanismos para prevenir o tratar este subgrupo agobiado de asma grave.
La obstrucción fija del flujo de aire (OFA) es una característica común del asma grave. El asma con OFA también se asocia con una menor calidad de vida en comparación con el asma sin OFA o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un grado similar de obstrucción. El asma con OFA también se asocia con un aumento de la mortalidad. El asma con OFA presenta mayor inflamación de las vías respiratorias, como lo indican los leucocitos en el esputo y la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO). Las biopsias endobronquiales de las vías respiratorias demuestran un aumento del área del músculo liso de las vías aéreas (MLVA) que se correlaciona de forma negativa con el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1). El momento de la remodelación de las vías respiratorias es incierto, pero el aumento de la masa del MLVA se documentó también en niños de entre 8 y 12 años y se asocia a una función pulmonar más baja.
Este estudio buscó caracterizar el control del asma y la inflamación de las vías respiratorias y las evaluó de manera repetitiva a lo largo del tiempo, así como la remodelación de las vías respiratorias, de acuerdo con el estado de la OFA a largo plazo en una cohorte bien caracterizada de asma moderada a grave. Además, se buscó comparar la proporción de grupos de fenotipos de asma descritos con anterioridad, definidos por las variables clínicas disponibles, de acuerdo con el estado de la OFA a largo plazo. Se planteó la hipótesis de que aquellos con OFA, ya sea persistente o incidente, tendrían un peor control de la enfermedad en términos de tasas más altas de exacerbación, puntuaciones más bajas de calidad de vida y una mayor proporción de grupos de fenotipos graves, en comparación con aquellos sin OFA. Sin embargo, el grupo de OFA incidente no tendría evidencia de remodelación de las vías respiratorias según lo definido por el aumento del MLVA al ingresar al estudio, en contraste con la obstrucción fija persistente del flujo del aire, pero se espera que tenga una pérdida de la función pulmonar en comparación con aquellos sin la OFA. Se postuló que demostrarían evidencia de inflamación mediada por Th2 elevada, como eosinófilos en el esputo y FeNO elevados al entrar al estudio, lo que sugeriría que la inflamación mediada por Th2 desempeña un papel importante en el desarrollo de la remodelación de las vías respiratorias.
2 | MÉTODOS
Se llevó a cabo un estudio de seguimiento a largo plazo de adultos tres o más años después de completar el Estudio del Asma Difícil en el Instituto del Tórax de Montreal del Centro de Salud de la Universidad McGill y en el Hospital del Sagrado Corazón, Montreal, Canadá, que se describió en detalle en otra parte. Un subconjunto de estos pacientes también se sometió a biopsia endobronquial para el análisis del músculo liso de las vías respiratorias, como se reportó en estudios previos de esta cohorte. Los protocolos se revisaron y aprobaron por juntas de revisión institucionales de ambas instituciones, y se obtuvo el consentimiento informado.
2.1 | Muestra del estudio
Los pacientes con un diagnóstico de asma moderada o grave realizado por un neumólogo y respaldado por una mejora en el VEF1 de 12% o más con un aumento absoluto de al menos 200 ml después de la administración de un agonista β-adrenérgico, o variabilidad con el tiempo, y con una demostración de al menos 70% de cumplimiento con cuatro inhalaciones de fluticasona (1000 μg) y salmeterol (200 μg) por día durante un período de preinclusión de 1 mes, fueron elegibles para la inscripción en el estudio original. Todos los sujetos eran no fumadores o exfumadores de al menos 2 años con un historial de tabaquismo de <15 paquetes-año.
El asma grave se basó en el Taller para el Asma Refractaria de la Sociedad Americana del Tórax (ATS) y requirió al menos un criterio principal: (a) tratamiento con esteroides orales diarios durante más de 50% de los 12 meses anteriores o (b) tratamiento con dosis de esteroide inhalado (≥1000 μg de fluticasona o equivalente por día) y al menos otro tratamiento complementario (agonista β de acción prolongada, antagonista del receptor de leucotrienos o teofilina) de forma continua durante los 12 meses anteriores. Además, debían estar presentes al menos 2 o más criterios menores: (a) uso diario de β-agonista de acción corta; (b) obstrucción persistente del flujo de aire, documentada con un volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) previo al broncodilatador de <70% y una relación VEF1/capacidad vital forzada de <80% del valor predicho; (c) 1 o más visitas de atención de urgencia en los 12 meses anteriores; (d) 3 o más cursos cortos de esteroides en los 12 meses anteriores; (e) deterioro inmediato con la reducción de la dosis de esteroides <25%; o (f) un episodio de asma casi mortal en los últimos 3 años.
El asma moderada requiere (a) asma bien controlada con al menos 200 μg/d de fluticasona o equivalente pero que no exceda los 1000 μg/d, con o sin el uso de un β-agonista de acción prolongada; (b) 2 o menos ciclos cortos de esteroides en los últimos 12 meses y ninguno en los últimos 3 meses (el número total de días que toma esteroides orales no puede exceder los 30 días en los últimos 12 meses); (c) VEF1 >70% del valor predicho y >90% de la mejor marca personal de los 2 años anteriores; y (4) no más de 1 visita al consultorio o atención de urgencia no programada en los 12 meses anteriores.
2.2 | Mediciones basales
El Estudio del Asma Difícil incluyó evaluaciones clínicas cada mes para el asma grave y cada 3 meses para el asma moderada durante un período de 1 año. Cada visita incluyó el Cuestionario de Control del Asma (ACQ) y el Cuestionario de Calidad de Vida del Asma (AQLQ), junto con la espirometría y la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO), ambos realizados de acuerdo con los estándares de la ATS. El diferencial de leucocitos de esputo se evaluó en cada visita mediante el esputo expectorado inducido por solución salina hipertónica y se procesó en 2 horas.
Las medidas basales de ACQ, espirometría, FeNO y porcentaje de neutrófilos en esputo se distribuyeron de modo normal. Por lo tanto, la media y la variabilidad de estas medidas de referencia repetidas se calcularon como la media aritmética y la desviación estándar (DE), de manera respectiva. La distribución de eosinófilos en el esputo (porcentaje) se sesgó y, por tanto, se estratificó como <3%, 3% -10% y >10%, y la variabilidad se cuantificó como rango intercuartílico. La respuesta broncodilatadora VEF1 se definió como incrementos de 200 ml y 12% en el VEF1 o la CVF 10-15 minutos después de después de dos inhalaciones de dosis medidas de salbutamol por medio de un dispositivo espaciador.
Las pruebas cutáneas de alergia se realizaron en una visita para 13 aeroalérgenos (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, gato, perro, caballo, ambrosía, mezcla de pasto, mezcla de árboles, mezcla de malezas, mezcla de plumas, Alternaria, Aspergillus y Cladosporium), así como un resultado positivo de histamina y control diluyente negativo. La atopia se definió mediante una prueba cutánea positiva a cualquiera de los aeroalérgenos.
Los participantes se clasificaron de acuerdo con el fenotipo del asma mediante un algoritmo de agrupación descrito por Moore y sus colegas para el Programa de Investigación del Asma Grave (SARP) al utilizar el VEF1 inicial (porcentaje predicho), el VEF1 máximo (porcentaje predicho) durante los 12 meses de seguimiento y la edad del estudio inicial al inicio del asma.
Se realizó una broncoscopia con biopsias endobronquiales de las vías respiratorias del pulmón derecho en varias carinas segmentarias y subsegmentarias en un subconjunto de sujetos en una sola visita. Los tejidos se fijaron en formaldehído y se embebieron en parafina antes de cortar secciones de 5 μm, y la tinción se realizó al utilizar un método basado en peroxidasa. El MLVA se identificó con el uso de un anticuerpo α-actina específico del músculo liso humano (Novocastra Laboratories Ltd), y el área se cuantificó mediante el sistema Image Pro-Plus 4.0 (Media Cybernetics) a partir de imágenes grabadas con una cámara de vídeo en color CCD (Sony) montada en un microscopio óptico convencional (Olympus Optical Co.) con un objetivo de 4 aumentos. El área del MLVA se cuantificó en 2 secciones de 2 muestras de biopsia para cada sujeto.
2.3 | Medidas de seguimiento a largo plazo
Los participantes inscritos en el Estudio del Asma Difícil tres o más años antes se contactaron por teléfono o por correo y se les invitó a regresar para una única evaluación del estudio de seguimiento a largo plazo. La evaluación ocurrió, mientras que el participante no estaba en exacerbación e incluyó ACQ, y espirometría según los estándares de la ATS.
En las evaluaciones iniciales y de seguimiento a largo plazo, la edad, el sexo, el tabaquismo, el inventario de medicamentos y el historial de exacerbaciones se evaluaron mediante un cuestionario administrado por el entrevistador. Una exacerbación se definió como un empeoramiento de los síntomas del asma que requirió el inicio o el aumento de corticoesteroides. La altura y el peso corporal se midieron mediante un protocolo estandarizado. El índice de masa corporal (IMC) se calculó como el peso en kilogramos dividido por la altura al cuadrado en metros.
2.4 | Trayectorias de la obstrucción fija del flujo de aire (OFA)
Los participantes con una relación VEF1/CVF posbroncodilatador por debajo de 0.70 en cada evaluación durante el Estudio del Asma Difícil de 12 meses basales y en la evaluación de seguimiento a largo plazo se clasificaron como con OFA persistente a largo plazo (n = 18). Los participantes que no exhibieron la OFA durante el período del estudio de referencia, pero tenían una VEF1/CVF posbroncodilatador <0.70 en la evaluación de seguimiento a largo plazo se clasificaron con obstrucción fija del flujo de aire incidente a largo plazo (n = 16). Los participantes restantes se clasificaron como sin OFA (n = 28). Ningún participante de la OFA durante el período de estudio inicial mostró una relación VEF1/CVF superior a 0.70 en la evaluación de seguimiento a largo plazo.
2.5 | Análisis estadístico
Las variables dicotómicas se presentan como proporciones y las continuas como medias con desviación estándar a menos que se indicara lo contrario. El análisis primario utilizó regresión lineal para estimar las diferencias en la puntuación ACQ de línea basal, medidas de espirometría, FeNO, diferencial de esputo, así como la variabilidad de estas medidas entre participantes con OFA persistente a largo plazo, OFA incidente a largo plazo, al usar aquellos sin OFA como grupo de referencia. La puntuación ACQ de seguimiento a largo plazo, las medidas de espirometría y los cambios a largo plazo desde el inicio se compararon de manera similar mediante regresión lineal para ajustar los intervalos de seguimiento variables. Los análisis secundarios compararon el grupo de fenotipos basales del SARP entre los grupos mediante la prueba exacta de Fisher. Las diferencias en el MLVA inicial se calcularon mediante regresión lineal entre los grupos de obstrucción fija del flujo de aire en el subconjunto de participantes que se sometieron a broncoscopia. Las interacciones de género se evaluaron en una escala multiplicativa. Un análisis de sensibilidad post hoc estratificó a los participantes libres de OFA al inicio del estudio de acuerdo con un umbral de VEF1 de 80% del predicho. Los cálculos estadísticos se realizaron mediante SAS 9.3 (Cary, NC). Se consideró que un valor de P de dos colas < .05 indicaba significación estadística.
3 | RESULTADOS
De los 90 participantes que completaron los 12 meses basales del Estudio del Asma Difícil y fueron elegibles para el seguimiento a largo plazo, 62 regresaron para la evaluación (intervalo medio de 7.9 años; IQR: 5.4-8.8 años) y se incluyeron en el presente análisis. La edad inicial media de los participantes que regresaron fue de 48 ± 11 años, 50% eran mujeres, el IMC medio fue 28.5 ± 6.7 kg/m2, 63% tenía asma grave, 87% eran atópicos y la duración media del asma fue 24 ± 14 años. Los participantes que fueron elegibles pero que no regresaron para la evaluación de seguimiento a largo plazo tenían características clínicas similares (Tabla A1). Todos los pacientes que regresaron para seguimiento continuaron como no fumadores. Trece sujetos eran dependientes de corticoesteroides sistémicos, según se define como que requirieron prednisona oral durante 4 o más meses consecutivos.
Las características de los participantes según el estado de la OFA se resumen en la Tabla 1. Veintiocho participantes no tenían OFA al inicio o al seguimiento a largo plazo; 18 tenían OFA de forma basal y en el seguimiento a largo plazo (OFA persistente a largo plazo); y 16 tuvieron OFA incidente a largo plazo, con una mediana de intervalos de seguimiento a largo plazo de 8, 7.4 y 8 años, de manera respectiva (p = 0.49). La edad, el sexo, la altura, el IMC, el estado atópico, la edad al inicio del asma, el inicio del asma infantil y la duración del asma fueron similares entre los tres grupos (Tabla 1). La proporción de exfumadores entre los participantes con OFA persistente a largo plazo (17%) fue menor que aquellos con OFA incidente a largo plazo (44%), o aquellos sin OFA (50%). La prevalencia del estado basal de asma grave entre los participantes sin OFA fue 36% y fue mayor de manera significativa entre aquellos con OFA persistente a largo plazo (94%; razón de momios 30.6; IC de 95%: 3.5-265; P = .002) y aquellos con obstrucción fija del flujo de aire incidente a largo plazo (75%; razón de momios 5.4; IC de 95%: 1.4-21; P = .016).
3.1 | Control del asma y calidad de vida
Al inicio, los participantes sin OFA tenían una puntuación ACQ media de 1.2 ± 0.7, que era más baja en comparación con los participantes con OFA persistente a largo plazo (1.7 ± 0.7; P = .030), y también tendía a ser más baja que aquellos con OFA incidente a largo plazo (1.7 ± 1.1; P = .168). Los cambios a largo plazo en las puntuaciones del ACQ fueron pequeños (Tabla 2) y similares según el estado de la OFA (P ≥ .14). Los cambios basales y a largo plazo en las puntuaciones de AQLQ no difirieron de manera significativa según el estado de la OFA (Tabla 2; P ≥ .12).
3.2 | Frecuencia de exacerbación
La frecuencia de las exacerbaciones a los doce meses al inicio del estudio y en el seguimiento a largo plazo se resume de acuerdo con el estado de la OFA en la Tabla 2. En comparación con los participantes sin OFA, la frecuencia de las exacerbaciones durante el período basal del estudio fue mayor entre los participantes con OFA persistente a largo plazo (coeficiente de regresión de Poisson: +0.7 IC de 95% +0.1 a +1.2; P = .022) y entre los participantes con OFA incidente a largo plazo (coeficiente de regresión de Poisson: +0.7 IC de 95% +0.1 a +1.3; P = .019). Las frecuencias de exacerbación se mantuvieron más altas en el seguimiento a largo plazo para aquellos con OFA persistente a largo plazo (coeficiente de regresión de Poisson: +1.5 IC de 95% +0.8 a +2.1; P < .001) y para aquellos con OFA incidente a largo plazo (regresión de Poisson coeficiente: +1.1 IC de 95% +0.4 a +1.7; P = .003).
3.3 | Obstrucción del flujo de aire
El VEF1 basal (porcentaje predicho) por estado de la OFA se resume en la Tabla 2. En comparación con los participantes sin OFA, el porcentaje predicho del VEF1 basal fue menor entre los participantes con OFA persistente a largo plazo (diferencia media: −28% IC de 95%: −38 a - 18%; P < .001) y entre los participantes con OFA incidente de larga duración (diferencia media: -10% IC de 95%: -20 a +0.2%; P = .06). En comparación con los participantes sin OFA, aquellos con OFA incidente a largo plazo tuvieron más variabilidad en el VEF1 durante el período basal del estudio (DE: 9.3; P = 0.002), mientras que la OFA persistente a largo plazo mostró una variabilidad del VEF1 similar a aquellos sin OFA (DE: 5.3; p = .982). El cambio a largo plazo en el VEF1 (Figura 1) entre los participantes sin OFA fue pequeño (-1 ± 14%) y fue similar entre los participantes con OFA persistente a largo plazo (-1 ± 9%). Por el contrario, los participantes con OFA incidente a largo plazo experimentaron una disminución en el VEF1 (-13 ± 22%), que difirió de forma significativa de aquellos sin OFA (diferencia media: -13% IC de 95%: -23 a -3%; P = .011). Se observaron resultados similares para VEF1 en L y VEF1/CVF.
3.4 | Citología del esputo
La media y la desviación estándar de los neutrófilos en el esputo medidos de manera repetitiva durante el período basal del estudio se resumen de acuerdo con el estado de la OFA en la Tabla 2. En comparación con los participantes sin OFA, el contenido de neutrófilos en el esputo fue mayor entre los participantes con OFA persistente a largo plazo (diferencia media: +11% % IC: +0.1 a +22%; P = .048), pero no diferente entre los participantes con OFA incidente a largo plazo (diferencia media: -3.2% IC de 95%: -15 a 8%; P = .59). Las proporciones iniciales de eosinófilos en el esputo se presentan en la Tabla 2. En comparación con los participantes sin OFA, aquellos con OFA incidente a largo plazo mostraron proporciones más altas de eosinófilos en el esputo (tendencia P = .03). Los participantes con OFA persistente a largo plazo tendían a tener un mayor contenido de eosinófilos en el esputo en comparación con aquellos sin OFA, pero estas diferencias no fueron significativas de manera estadística (P = .10).
3.5 | Fracción exhalada de óxido nítrico
Los valores medios de FeNO medidos de manera repetitiva durante el período basal del estudio se resumen en la Tabla 2 y no difirieron de forma significativa entre los participantes con OFA incidente a largo plazo o persistente a largo plazo en comparación con los participantes sin OFA (P ≥ .86).
3.6 | Músculo liso de las vías respiratorias
Un subconjunto de participantes (n = 22) se sometió a biopsia endobronquial con cuantificación del MLVA durante el estudio inicial (Tabla 2 y Figura 1). En comparación con los participantes sin OFA (n = 8), el contenido de MLVA fue mayor entre los participantes con OFA persistente a largo plazo (n = 6; diferencia media: +0.2 mm2, IC de 95%: 0.1-0.3 mm2; P = .002), pero similar a aquellos con OFA incidente a largo plazo (n = 8; diferencia media: 0 mm2, IC de 95%: -0.1 a 0.1; P = .76). Si bien no hubo evidencia de interacción por género, observaron que, entre toda la muestra, el área basal más alta de MLVA entre las mujeres se asoció con un aumento a largo plazo en el VEF1 (aumento de 10.3% por incremento de 1-DE en el área de MLVA; P = .007), pero no entre los hombres (aumento de 2.1% por incremento de 1-DE en el área del MLVA; P = .81).
3.7 | Grupos de fenotipos de asma del SARP
La prevalencia de los fenotipos del SARP al inicio del estudio difirió de manera significativa según el grupo de OFA (Tabla 2; P < .001). Los participantes sin OFA consistieron principalmente en los fenotipos del grupo 2 (61%) y del grupo 3 (25%). Aquellos con OFA persistente a largo plazo incluyeron de manera predominante los grupos fenotípicos 2 (19%), 4 (27%) y 5 (50%). Los participantes con OFA incidente a largo plazo consistieron principalmente en los grupos fenotípicos 2 (28%) y 4 (56%).
3.8 | Análisis de sensibilidad
Entre los 44 participantes libres de OFA al inicio del estudio, 11 (25%) tenían VEF1 <80% del predicho. En comparación con los participantes sin OFA al inicio del estudio con VEF1 de 80% o más, aquellos con VEF1 <80% del predicho no difirieron de manera significativa con respecto a la edad, el sexo, el IMC, el estado de atopia o el tabaquismo (P ≥ .32), pero eran más propensos a tener asma grave (OR 9.14, IC de 95%: 1.95, 42.89; P = .005), de inicio más tardío (diferencia media: 13 años IC de 95%: 2, 23; P = .019), y tenían más probabilidades de desarrollar OFA incidente a largo plazo (OR 5.04; IC de 95%: 1.14, 22.30; P = .033).
Restringir la comparación entre los participantes sin OFA y los participantes con OFA incidente a aquellos con un VEF1 de 80 o más arrojó resultados similares a los del análisis principal (puntuación ACQ de referencia [P = .18], puntuación AQLQ [P = .16], porcentaje predicho VEF1 [P = .16], FeNO [P = .66], neutrófilos en el esputo [P = .71], eosinófilos en el esputo [P = .010], puntuación ACQ de seguimiento a largo plazo [P = .64] y el porcentaje de VEF1 predicho [P < .0001] y el cambio desde el inicio hasta el largo plazo en el porcentaje de VEF1 predicho [P < .0001]). Los coeficientes de regresión de Poisson de frecuencia de exacerbaciones iniciales y a largo plazo fueron similares en magnitud a los del análisis principal (+0.6 y + 1.1, de manera respectiva), pero no significativos de manera estadística (0.094 y 0.055, de manera respectiva).
4 | DISCUSIÓN
Entre los adultos de mediana edad con asma de moderada a grave, la OFA persistente a largo plazo y la OFA incidente a largo plazo eran comunes y tenían características clínicas y biológicas distintas en comparación con los participantes sin OFA. El grupo de OFA persistente a largo plazo mostró un peor control del asma, mayor frecuencia de exacerbaciones y contenido de neutrófilos en el esputo, evidencia de remodelación de las vías respiratorias y un VEF1 inicial más bajo, mientras que el cambio a largo plazo en el VEF1 fue pequeño y similar al grupo sin OFA. El grupo de OFA incidente a largo plazo, aunque también experimentó un peor control del asma y una mayor frecuencia de exacerbaciones, mostró un mayor contenido de eosinófilos en el esputo, variabilidad inicial del VEF1 y disminución longitudinal del VEF1, pero carecía de evidencia de remodelación de las vías respiratorias al inicio. Estos hallazgos sugieren la existencia de endotipos de la OFA de asma distintos o secuenciales, que no son discernibles de modo fácil por el control del asma o la historia de exacerbaciones.
Pocos estudios examinaron los resultados a largo plazo y la OFA en adultos con asma de moderada a grave después de los 12 meses. De acuerdo con los hallazgos, estos estudios encontraron que la OFA se asocia con un aumento de la tasa de exacerbaciones y que la OFA incidente se precedió por una disminución de la función pulmonar. Un estudio de cohorte poblacional del asma reportó una prevalencia de OFA de 11.4% y una incidencia de OFA de 17.6% durante 28 años. Las características iniciales que predecían la OFA incidente eran el sexo masculino, la edad avanzada y el tabaquismo, mientras que la obesidad era protectora. En contraste con estos hallazgos, se observó una prevalencia (29%) y una incidencia (36.4% durante 8 años) de OFA mucho más altas y no observaron asociaciones con el sexo, la edad, el tabaquismo o el IMC. Es probable que estas diferencias se deban, en parte, a diferencias en el diseño del estudio: se estudió un espectro más grave de gravedad del asma, donde la OFA es más común y donde los fenotipos de asma asociados con la obesidad y la mujer son más comunes. También se excluyeron a los fumadores intensos para evitar una clasificación errónea del asma con EPOC.
Hasta donde se sabe, éste es el primer estudio en el que el estado de la OFA a largo plazo se correlacionó con la inflamación y la remodelación basales de las vías respiratorias en el asma moderada a grave. Se observaron distintos perfiles inflamatorios para la OFA incidente y persistente a largo plazo, lo que sugiere al menos dos endotipos diferentes o secuenciales de OFA. Si bien ambos grupos experimentaron un peor control y exacerbaciones frecuentes, el grupo de OFA persistente exhibió inflamación y remodelación neutrofílica de las vías respiratorias, pero una función pulmonar estable de forma relativa. Por el contrario, el grupo de OFA incidente exhibió inflamación eosinofílica de las vías respiratorias sin (o antes) remodelación de las vías respiratorias, seguida de una pérdida significativa de la función pulmonar. El asma eosinofílica se relacionaba con anterioridad con exacerbaciones recurrentes asociadas con una disminución de la función pulmonar. Sin embargo, en este último estudio la disminución se atenuó por la budesonida inhalada, mientras que en la muestra actual los esteroides inhalados en dosis altas no previnieron el incidente de la OFA. Investigaciones más recientes implican inflamación refractaria de las vías respiratorias tipo 2 y eosinofilia del esputo en el asma resistente a los esteroides, que puede estar mediada por células linfoides innatas (por ejemplo, CLI2). La asociación entre un subgrupo de asma con resistencia a los esteroides, eosinofilia en el esputo y la OFA incidente subraya la necesidad de identificar los mecanismos moleculares de la eosinofilia en el esputo resistente a los esteroides y determinar si este subgrupo pasa a una inflamación neutrofílica con vías respiratorias remodeladas. De manera alternativa, estos pueden representar distintos endotipos no superpuestos.
El papel causal potencial de los eosinófilos en la remodelación de las vías respiratorias tiene plausibilidad biológica. Varios aspectos importantes de la remodelación, como el crecimiento del músculo liso de las vías respiratorias y la fibrosis, pueden estar mediados por el eosinófilo. Los eosinófilos sintetizan cisteinil leucotrienos, moléculas de la cascada del receptor de crecimiento epidérmico, conocido por causar remodelación de las vías respiratorias impulsada por alérgenos en modelos animales. Los eosinófilos también son una fuente de citocinas fibrogénicas que también pueden involucrarse en el proceso de remodelación de las vías respiratorias. El hallazgo de que la OFA en la evaluación inicial se asoció con la neutrofilia en el esputo plantea la cuestión del papel que podrían desempeñar los neutrófilos en la OFA. El hecho de que este subconjunto no evolucione sostiene además que es poco probable que el neutrófilo sea el causante de la pérdida permanente de función. Se necesitan estudios adicionales para determinar si estos grupos son de hecho dos manifestaciones separadas del asma o si existen en un continuo en el que el grupo eosinofílico de forma eventual se volverá neutrofílico y se estabilizará luego de un período de deterioro y remodelación de la función pulmonar.
La FeNO no difirió de manera significativa entre los participantes con OFA incidente en comparación con aquellos sin OFA, en contraste con los eosinófilos de esputo. Se demostró una mala correlación entre la FeNO y los eosinófilos en el esputo entre los participantes con asma dependiente de corticoesteroides orales. La prevalencia de 38% del uso de corticoesteroides orales en el grupo de la OFA incidente, combinada con un tamaño modesto de muestra, puede explicar las asociaciones discordantes entre la FeNO y los eosinófilos en el esputo en el presente estudio.
Los grupos de fenotipos de asma del SARP, derivados de variables clínicas con un enfoque estadístico no sesgado, difirieron por grupo de la OFA. Cuarenta y cuatro por ciento de los participantes con OFA incidente a largo plazo pertenecían a grupos de fenotipos más leves (1 o 2), lo que sugiere una heterogeneidad importante dentro del grupo o una posible clasificación errónea cuando se basa sólo en variables clínicas. sin embargo, fue el grupo 4, lo que sugiere que este subgrupo de asma se identifica de modo fácil y tiene un riesgo mayor de perder la función pulmonar. El grupo 5, asociado con la duración más prolongada del asma representó a la mayoría de los participantes con OFA persistente a largo plazo. Se requiere una observación más prolongada, de manera ideal desde la primera infancia, para determinar si la OFA observada a largo plazo en la edad adulta es adquirida o congénita.
Los puntos fuertes del presente estudio incluyen la evaluación del cumplimiento basal para minimizar la clasificación errónea de la gravedad de la enfermedad; medidas de referencia repetidas, no invasivas, de la gravedad de la inflamación de las vías respiratorias y su variabilidad durante 12 meses; y una mediana de seguimiento a largo plazo de 8 años. Este estudio tiene limitaciones. Primero, el seguimiento incompleto de algunos participantes en el estudio basal que, si regresaban, pudieran alterar los hallazgos. Sin embargo, se cree que esto es poco probable, ya que las características iniciales fueron similares entre los participantes que regresaron para una evaluación a largo plazo y los que no. En segundo lugar, la muestra del estudio bien caracterizada era de tamaño modesto y, por lo tanto, es posible que algunas diferencias con relevancia clínica no alcanzaran significación estadística. En tercer lugar, la frecuencia de las exacerbaciones autonotificadas es susceptible de errores de memoria. Se cree que es poco probable que se produzcan errores sustanciales, ya que los registros médicos del subgrupo de participantes seguidos de forma clínica en la institución de los autores fueron consistentes con los eventos autorreportados. Cuarto, los endotipos definidos por distintos mecanismos moleculares o la respuesta a la farmacoterapia dirigida no se evaluaron en este estudio y, por lo tanto, los hallazgos sugieren, pero no confirman nuevos endotipos. Por último, esta evaluación de seguimiento a largo plazo consistió en una única visita a pesar de la variabilidad temporal conocida de los síntomas del asma y la obstrucción del flujo de aire, lo que pudo dar lugar a una clasificación errónea de la OFA. Para minimizar este sesgo, se evaluaron a los sujetos sin exacerbación.
En resumen, el seguimiento a largo plazo de adultos con asma de moderada a grave reveló que casi un tercio tenía OFA persistente caracterizada por inflamación neutrofílica del esputo, vías respiratorias remodeladas y VEF1 bajo pero estable. Otra cuarta parte, que desarrolló OFA incidente, mostró un mayor contenido de eosinófilos en el esputo al inicio del estudio y una mayor disminución del VEF1, pero no mostró remodelación de las vías respiratorias al inicio del estudio. Estos hallazgos sugieren al menos dos endotipos distintos de la OFA con posibles implicaciones terapéuticas: primero, las terapias dirigidas a la inflamación neutrofílica son necesarias para una proporción sustancial de pacientes con asma de moderada a grave. En segundo lugar, las terapias dirigidas a la inflamación eosinofílica en los pacientes adecuados pueden ayudar a prevenir la OFA incidente antes de que se produzca la remodelación de las vías respiratorias. Se necesitan ensayos terapéuticos guiados por endotipos para probar estas hipótesis.
CLIN EXP Allergy 2021 Jan;51(1):39-48.
doi: 10.1111/cea.13714.Asthma and fixed airflow obstruction: Long-term trajectories suggest distinct endotypes
- PMID: 32706916
- DOI: 10.1111/cea.13714
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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