2 | FACTORES AMBIENTALES
La RA es una de las enfermedades más comunes en el mundo, con una incidencia de 10%-40% en la población. Los síntomas clínicos incluyen obstrucción nasal, rinorrea, estornudos y prurito nasal. Las guías sobre RA y su Impacto en el Asma clasificaron a la rinitis alérgica como una enfermedad intermitente de acuerdo con la presencia de síntomas de RA por menos de 4 días a la semana o menos de 4 semanas; o como una enfermedad persistente basada en la presencia de síntomas que duran más de 4 días a la semana por más de 4 semanas. Por otro lado, la RA puede dividirse en RA estacional (RAE) o RA perene (RAP) según el tipo de alérgenos. Respecto a esto, los alérgenos extramuros como el polen de pasto o árboles, son de manera habitual los principales alérgenos sensibilizadores para la RAE, mientras que los alérgenos intramuros, como los alérgenos del ácaro del polvo son los principales alérgenos sensibilizadores para la RAP. Estudios recientes encontraron que diferentes alérgenos son prevalentes en diferentes regiones del mundo. Por ejemplo, el polen del pasto y del abedul son los dos alérgenos más comunes en Dinamarca, el polen de cedro japonés es el más común en Japón, y el polen de artemisa es el principal alérgeno en el norte de China. En algunas regiones, la ambrosía es el alérgeno sensibilizador más común. Por lo tanto, basado en la evidencia de estos estudios, es necesario determinar los alérgenos apropiados para definir la RA y confirmar su diagnóstico con el o los alérgenos con las pruebas correspondientes de provocación nasal. Además, ya que es probable que las diferencias en el ambiente y los alérgenos en diferentes regiones impacten el diagnóstico clínico de los pacientes con RA, esto puede de manera consecuente llevar a las diferencias en la prevalencia de la RA. Por ejemplo, la prevalencia de RA es alta y va en aumento en Japón y en Mongolia Interior en China.
También se encontró que la prevalencia de enfermedades alérgicas es diferente en zonas urbanas y rurales. Por ejemplo, un estudio más reciente que evaluó la relación entre los factores ambientales y dietéticos y las enfermedades alérgicas en niños de zonas rurales y urbanas en Sudáfrica demostró que la exposición a los animales de granja durante el embarazo confiere un efecto protector frente al desarrollo de enfermedades alérgicas en los niños y sus madres en poblaciones rurales. En niños de áreas urbanas, el nacimiento vía cesárea se asoció con alergia alimentaria, y el consumo de productos lácteos fermentados se asoció con reducción del asma y la dermatitis atópica. En ocasiones, los factores ambientales quizá no sólo induzcan la RA, sino que también la agravan. En particular, un aumento de los contaminantes aéreos en el ambiente se encontró que se asocia con mayor incidencia de enfermedades alérgicas respiratorias; donde un estudio en niños demostró que la exposición a contaminantes oxidantes en el aire conlleva a un riesgo mayor de desarrollar RA en estos niños. Existe evidencia que la exposición a materia particulada (PM2.5) en el medio ambiente puede incrementar el grado de metilación del ADN en el cuerpo. Así mismo, los factores ambientales también pueden conducir a cambios genéticos fenotípicos que promueven el incremento de las enfermedades alérgicas.
3 | MECANISMOS
3.1 | Proteínas
La asociación entre ciertas proteínas y la RA recibe de manera reciente mucha atención. Algunos estudios demuestran aumento de la permeabilidad y barreras epiteliales defectuosas/alteradas en los pacientes con RA, donde la actividad de la histona deacetilasa (HDAC) se considera como un desencadenante importante de la inflamación alérgica y la disfunción de las uniones celulares estrechas. Se sugiere que el aumento en la actividad de la HDAC quizá sea un mecanismo subyacente importante de daño del tejido epitelial y celular de las vías respiratorias, y que al bloquear la actividad de la HDAC quizá se restaure la integridad de la barrera epitelial. Se observó que el déficit de la mucina 1 (MUC1) también promueve la disfunción de la barrera epitelial nasal en pacientes con RA. Existe evidencia de que la disfunción grave de la barrera epitelial puede permitir que los alérgenos entren de manera fácil a la submucosa, lo que resulta en la activación de monocitos y desencadena de manera subsecuente una serie de reacciones alérgicas. Las inmunoglobulinas (Ig), en particular la IgE, también desempeñan un rol importante en la patogénesis de varias enfermedades alérgicas. Un estudio reciente probó que la frecuencia y la función de las células T circulantes en pacientes con RA se relacionaron de manera inversa con los niveles de IgE específica al antígeno y la gravedad de la enfermedad. De manera más reciente, también se sugirió que la periostina es importante en la RA. Puede transducir enfermedades alérgicas mediante una serie de señales y puede secretarse con el moco. Por tanto, algunos estudios sugieren que la periostina también podría ser útil como un nuevo biomarcador de enfermedades alérgicas. De manera similar, como se vieron niveles elevados de proteína C reactiva en sujetos con obesidad, es posible que la proteína C reactiva quizá también tenga un papel inflamatorio subyacente en la RA.
3.2 | Células y citocinas
Además de las proteínas importantes mencionadas antes, se observó que algunos tipos celulares y mediadores inflamatorios se involucran en el desarrollo de la RA (Fig. 1). Se reporta que las células linfoides innatas tipo 2 (CLI2), en especial las células dendríticas mieloides (CDm) y células dendríticas plasmacitoides (CDp), desempeñan un rol importante en las enfermedades alérgicas. Aunque la asociación entre las células dendríticas y la interleucina-2 (IL-2) en las enfermedades alérgicas, en especial en la RA, es aún incierta, un estudio reciente demuestra que mientras las CDm pueden promover la función de la IL-2 por medio de la vía IL-33/ST2 (estimulación del crecimiento expresada en el gen 2), la activación de las CDp inhibe la función de la IL-2 por medio de la vía de la IL-6. Otros estudios demuestran que la expresión del receptor tipo 1 de los cisteinil leucotrienos (CysLT1) se incrementa en las CLI2 en los pacientes con RA, y los antagonistas de los CysLT1 pueden afectar la actividad de las CLI2. Así mismo, las CDm homólogas y autógenas pueden activar las CLI2 en pacientes con RA para producir citocinas de linfocitos T cooperadores 2 (Th2), probablemente por medio de la activación subsecuente de eosinófilos, células B, células cebadas, macrófagos, fibroblastos y células epiteliales, lo cual resulta en el inicio y el mantenimiento de la inflamación de la vía aérea. Por lo tanto, de manera colectiva, estos estudios demuestran que las CLI2 son un componente importante de la respuesta inmune innata Th2 en la inflamación de la vía aérea. En efecto, el microambiente inmune mediado por las CLI2 se caracteriza por la producción de IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25 e IL-33 por las células Th2, células cebadas e histiocitos.
Un estudio más reciente que investigó acerca de la prevalencia de las CLI2 en el tejido de los cornetes nasales inferiores y los mecanismos de la activación de las CLI2 en pacientes con RA inducida por el ácaro de polvo doméstico, demuestra que la prostaglandina D2 (PGD2) y los cisteinil leucotrienos (CysLTs) inducen la producción de IL-5 e IL-13 de las CLI2; lo cual puede inhibirse de manera total por el ramatroban, una molécula quimioatrayente dual del receptor de células TH2 (CRTh2) y antagonista del receptor de tromboxanos, y el montelukast, un antagonista de los CysLT1, de manera respectiva. Los autores sugieren que los ejes PGD2-CRTh2 y CysLTs-CysLT1 pueden desempeñar un rol importante en la activación de las CLI2 residentes en los tejidos para producir citocinas Th2, lo que lleva al desarrollo de una inflamación alérgica en la RA. En efecto, los CysLT son un mediador inflamatorio efectivo que promueve la aparición de RAE. Un estudio reciente investigó acerca de la relación entre la fucosilación epitelial y la inflamación alérgica innata de las vías respiratorias en ratones, en particular cómo las células epiteliales del pulmón mostraron ser fucosiladas de manera fuerte por la fucosiltransferasa (FUT) 2 en modelos de asma inducida por el ácaro del polvo y el desarrollo de la inflamación alérgica se atenúa en animales con deficiencia de FUT 2. Los autores demostraron de manera adicional que la fucosilación de las células epiteliales mediada por FUT 2 conlleva a la producción local del complemento 3a (C3a). Por lo tanto, en la vía aérea de los ratones con deficiencia de FUT 2, la producción disminuida de C3a condujo a una disminución de la inflamación inducida por la IL-33 y acumulación de CLI2. También se confirmó el desarrollo gradual de una respuesta de células T reguladoras (Tregs). En pacientes con RA, la estimulación nasal con alérgenos mostró reducir las CLI2 en sangre periférica, lo que confirma que las células Th2 y los eosinófilos son factores importantes en la inflamación alérgica innata. Al mismo tiempo, un estudio encontró que cerca de 52% de los sujetos con RA liberaron vesículas extracelulares, debido a que contienen moléculas bioactivas complejas, y participan en la comunicación intercelular de acuerdo con la IgE específica al polen de pasto mediada por la activación de células cebadas específica a la IgE. Por ejemplo, los complejos inmunes expuestos a nanovesículas extracelulares de las células cebadas pueden amplificar la inflamación alérgica, lo cual también apoya este punto de vista.
3.3 | Otros factores de riesgo de RA
Aparte de los factores mencionados de forma previa, algunos otros fatores también quizá también desempeñen un papel importante en la RA. De forma clínica, los pacientes con RA con asma son más difíciles de tratar. En términos de factores genéticos, se encontraron hasta 160 loci susceptibles en estudios recientes de asociación amplia del genoma; donde la mayoría de estos genes son ricos en citocinas y vías de regulación inmune. Aunque los sitios genéticos de la RA comparten las mismas bases genéticas con el asma y la dermatitis alérgicas, la RA también tiene sus propios sitios de susceptibilidad genética, lo que refleja la especificidad de diferentes tejidos a los alérgenos. La edad también tiene un impacto importante en la RA. La restricción del crecimiento intrauterino tiene un efecto protector en las enfermedades alérgicas humanas, y el balance oxidativo fetal (los factores prenatales protectores contrarrestan a los factores de estrés oxidativos) quizá desempeñe un rol clave en la prevención del asma y las enfermedades alérgicas. Los niños nacidos vía cesárea y en especial aquellos que tuvieron un nacimiento asistido por partera, quizá tengan un riesgo mayor de asma y sensibilización en la infancia. La nutrición prenatal protectora (vitamina D y ácidos grasos poliinsaturados) también puede mejorar el riesgo de asma y enfermedades alérgicas en los adolescentes. La metilación del ADN, un mecanismo epigenético importante involucrado en la regulación de la transcripción, también demostró estar asociado con la sensibilización alérgica. Un estudio longitudinal reciente que investigó acerca de la metilación del DNA en el genoma completo en sangre periférica de individuos preadolescentes y postadolescentes encontró que la metilación en los sitios citocina-guanina 33 se asoció con la RA; la metilación de un sitio en particular (cg10159529) se correlacionó de manera fuerte con la expresión del gen IL-5a, y la metilación en otros 3 sitios (cg14121142, cg23842695 y cg26496795) se asoció con sensibilización en la RA en una manera específica para la edad. En efecto, muchos individuos adolescentes son asintomáticos y desarrollan RA durante la edad adulta. La dieta también se relacionan con la RA, y los estudios indican que los cambios dietéticos pueden llevar a un aumento de la incidencia de enfermedades alérgicas y asma. De manera similar, los cambios en los factores ambientales, tales como la temperatura y el cambio climático, pueden llevar a cambios en los alérgenos como el polen, lo cual puede inducir o agravar los síntomas de la RA.
4 | TRATAMIENTO
El manejo de la RA incluye la educación al paciente, la farmacoterapia, la inmunoterapia específica con alérgenos (ITA) y los biológicos. Algunos de los tratamientos novedosos para RA se resumen en la Tabla 1.
4.1 | Educación del paciente
La RA afecta de manera grave la calidad de vida (QoL) y el sueño, lo cual conlleva a ansiedad y depresión. De forma clínica, algunos médicos les explican a sus pacientes qué hacer, pero no por qué deben hacerlo. La comprensión inadecuada de los pacientes de sus opciones de tratamiento contribuye, hasta cierto punto, a una pobre adherencia. Por lo tanto, los médicos deben mencionarles a sus pacientes las diferentes opciones de tratamiento, e incluir los detalles de la vía de administración y los beneficios y los riesgos de los tratamientos existentes, e involucrar a los pacientes en la toma de decisiones. De igual manera, los pacientes deben comprender cómo funcionan los medicamentos para tomarlos de manera regular. Si los pacientes participan en su propio tratamiento y comprenden por completo el plan de tratamiento, tendrán un mejor apego.
La tecnología móvil de la salud puede mejorar el cumplimiento del tratamiento del paciente al recordarles la toma de medicamentos y mantener un registro de su consumo, lo cual es importante en pacientes de edad avanzada o pacientes ocupados, ya que puede ayudarles a tomar sus medicamentos de manera regular para mejorar la efectividad del tratamiento. Respecto a esto, el estudio Red Centinela Móvil de las Vías Aéreas (MASK) investigó de manera reciente la incidencia y el control de la multimorbilidad alérgica diaria y su impacto en la productividad laboral en una cohorte de 4,210 usuarios en 19 países, con una aplicación móvil (Diario de Alergia) para recolectar información de escalas visuales análogas (EVA) y demostró que la productividad laboral se correlacionó con los niveles medidos de la EVA global y con patrones de multimorbilidad. Así mismo, el estudio piloto MASK, evaluó de manera adicional el tratamiento de la RA en 2,871 pacientes con una lista de desplazamiento que incluye todos los medicamentos de prescripción o de venta libre para rinitis de manera personalizada para 15 países. Este estudio demostró que los pacientes tienden a aumentar el uso de su tratamiento al perder el control de los síntomas más que de una forma a diario. La aplicación móvil Diario de Alergia permitió, además, diferenciar entre los tratamientos dentro o entre las diferentes clases (corticoesteroides intranasales [CEIN] y antihistamínicos H1 por vía oral); y de esta manera, se confirma la utilidad de la aplicación móvil Diario de Alergia en la evaluación diaria de la RA.
4.2 | Farmacoterapia
La farmacoterapia de la RA incluye los glucocorticoides nasales/orales, los antihistamínicos, los antagonistas de los receptores de leucotrienos, los estabilizadores de la membrana de las células cebadas, los descongestionantes y los fármacos anticolinérgicos. Existen diversos avances en la farmacoterapia. En un modelo de asma alérgica en cuyos, la inhalación del inhibidor de la arginasa, el ácido 2(S)-amino-6-boronohexanoico (ABH), mostró una reducción en la hiperrespuesta de las vías respiratorias y protección contra las reacciones asmáticas tempranas y tardías inducidas por alérgenos y la inflamación de las vías respiratorias. Aunque no existen ensayos en humanos, estos hallazgos sugieren que el ABH quizá se use para promover el tratamiento del asma y la RA en el futuro. Como la L-arginina es un sustrato común para la actividad de la arginasa y la sintetasa del óxido nítrico (ONS), se sugirió que la inhibición de la arginasa puede conducir a un incremento en el metabolismo de la L-arginina por medio de la ONS y resultar en síntesis incrementada del óxido nítrico, lo que también se sabe que induce broncodilatación, e inhibe la inflamación de las vías respiratorias y la liberación de mediadores de las células cebadas. De manera similar, MP29-02, un aerosol nasal de combinación de hidrocloruro de azelastina y propionato de fluticasona demostró reducir los mediadores inflamatorios y la hiperreactividad nasal en la RA. De manera adicional, Yu et al encontraron que los glucocorticoides pueden disminuir los niveles de las CLI2 en pacientes con asma y pacientes con RA y asma, mediante la vía MEK/JAK-STAT, lo cual es un nuevo descubrimiento de los glucocorticoides en el tratamiento del asma o la RA.
4.3 | Inmunoterapia específica a alérgenos
Aunque la ITA es el único tratamiento dirigido contra la fisiopatología subyacente y que altera la historia natural de la RA, aún hay mucho que mejorar en las guías de inmunoterapia con alérgenos. La eficacia de la ITA se documentó en varios ensayos controlados aleatorizados, metaanálisis y revisiones sistémicas. Sin embargo, el tratamiento prolongado puede ser un inconveniente de la ITA. Un estudio mostró que dos años de tratamiento fueron efectivos, pero no el tiempo suficiente para conducir a una tolerancia a largo plazo, y que la respuesta de las células Th2 era paralela a los resultados clínicos transitorios, mientras que el bloqueo del anticuerpo IgE persistió de manera constante. Además, la ITA enfrenta varios desafíos, como la estandarización mundial, los efectos secundarios graves ocasionales, la adherencia baja por parte de los pacientes, y los costos elevados durante períodos prolongados. La ITA es eficaz en pacientes pediátricos, de manera similar que en los adultos y hay alguna evidencia de que la ITA previene la progresión de la RA al asma. En general, la ITA proporciona beneficios en el mundo real con efectos de larga duración posterior a su interrupción con una reducción significativa en el uso de medicamentos para la RA y el asma, así como reducción del riesgo de asma.
4.3.1 | Medicación ITA
A la fecha, se utilizaron en la ITA los extractos de alérgenos crudos, los alérgenos purificados o recombinantes y los alérgenos modificados como los alergoides, los péptidos purificados y los nuevos adyuvantes. En este sentido, la vacuna recombinante BM32 contra el polen de las gramíneas basada en epítopos de células B y los péptidos de Lolium perenne (LPP) demostraron ser eficaces, seguros y bien tolerados en el tratamiento de la RA. La principal desventaja de los LPP es que la relación riesgo/beneficio, en particular, de la inmunoterapia subcutánea-LPP (ITSC) aún permanece por evaluarse por completo en grandes poblaciones de pacientes con RA, sin embargo, los datos disponibles sugieren que la ITSC a corto plazo con LPP puede conducir a un mayor cumplimiento y eficacia del tratamiento, así como a menos reacciones sistémicas y cutáneas de fase tardía debido a las reactividad cruzada baja con los receptores de alta afinidad de la IgE, en comparación con la ITSC estándar que utiliza extractos convencionales de alérgenos. Se sugiere, que los alérgenos derivados de L. perenne pueden ser apropiados para el tratamiento de la alergia en general al polen de gramíneas mediada por IgE, esto basado en los estudios inmunológicos de reactividad cruzada entre los pólenes de gramíneas pertenecientes a diferentes especies.
4.3.2 | Rutas de administración
Se probaron diversas vías para la administración de alérgenos en la ITA como la ITSC tradicional y la inmunoterapia sublingual (ITSL) y vías novedosas como la intradérmica, la epicutánea, la intralinfática o la intranasal. Con la inmunoterapia intralinfática es posible completar el tratamiento dentro de 2 meses, mientras que con la ITSL y la ITSC por lo general se requieren períodos de tratamiento de aproximadamente 3 años. Mientras que se demostró que la persistencia y la adherencia a la ITA es similar para la ITSL y la ITSC, la ITSL se utiliza de manera frecuente debido al riesgo menor de anafilaxia y reacciones adversas graves, así como por su facilidad de administración y, por lo tanto, más pacientes están dispuestos a iniciar este tratamiento. Aunque los pacientes que reciben ITSL con frecuencia interrumpen el tratamiento antes del primer año comparado con los pacientes que reciben ITSC, posiblemente debido a los efectos adversos orales, los pacientes que están con ITSL tienen más probabilidades de entrar a un tratamiento de 3 años comparado con los de ITSC.
4.3.3 | Biomarcadores de eficacia de la ITA
Ya que los biomarcadores de respuesta clínica eficaz en la ITA podrían ser de ayuda para monitorear la eficacia y el control de la enfermedad, la búsqueda de dichos biomarcadores atrae mucha atención. Estudios recientes demostraron mecanismos novedosos que subyacen a la eficacia de la ITA. Un estudio indica que la ITA aumenta la expresión de las células Treg activadas específicas al alérgeno y disminuye la expresión de las células Treg disfuncionales. Además, el aumento de las células T CD4+ específicas al alérgeno secretoras de IL-22 pueden aliviar los síntomas alérgicos al inducir incremento en las células Treg específicas al alérgeno que secretan IL-10. Las células CD4+ST2+CD45RO+ reactivas al alérgeno o las células combinadas con las células CD4+IL-5+IL-13+CD27−CD161+ quizá sean biomarcadores útiles de la ITA ya que se demostró que disminuyen de manera significativa posterior al uso de ITSL. Mientras que la adquisición y el mantenimiento de las células Treg reguladoras activadas de memoria (Treg am) pudieran ser importantes para mantener el efecto antialérgico posterior al cese de la ITA, otro estudio sugiere que las células B de memoria que expresan la IgG2 o IgG4 quizá también desempeñen un papel, ya que éstas aumentan después de la inmunoterapia con alérgenos. El anticuerpo IgG4 específico al alérgeno quizá sea un nuevo biomarcador por medio del aumento en las secreciones nasales posterior a la ITSC y los niveles de expresión del gen de la IL-10 en la sangre quizá sean un biomarcador predictivo en el paciente que recibe ITSL contra el ácaro del polvo.
4.4 | Biológicos
En la actualidad existen muchos biológicos dirigidos a la inflamación tipo 2, como el omalizumab (mAb anti-IgE), mepolizumab y reslizumab (mAb anti-IL-5), benralizumab (mAb anti-IL5Ra) y dupilumab (mAb anti-IL4Ra); y de los cuales, omalizumab y dupilumab entraron en el mercado. Un estudio aleatorizado, doble ciego con grupo paralelo y controlado con placebo en fase clínica 2b demostró que utilizar dupilumab 300 mg cada 2 semanas, como una terapia suplementaria a corticoesteroides inhalados (CEI) a dosis medias a altas + agonistas β2 de acción prolongada, puede aliviar los síntomas nasales en pacientes con asma persistente no controlada y RA perenne comórbida. En efecto, Bachert et al demostraron que al añadir dupilumab a los CEIN también redujo la gravedad de la enfermedad y la QoL de adultos con rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN), una enfermedad inflamatoria nasal mediada por inflamación tipo 2 similar a la RA. Estudios que investigan el efecto del omalizumab demostraron que mientras su administración nasal no aumentó el nivel de IgE específica al alérgeno o total, su administración subcutánea causó una elevación significativa de la IgE total y el complejo IgE-omalizumab. Es probable que el complejo IgE-omalizumab aumente la vida media de IgE, en lugar de aumentar la producción de IgE, lo que resulta en una elevación en los niveles totales de IgE. Fel d 1, uno de los principales alérgenos de los gatos que provoca asma y rinitis, puede neutralizarse al añadir anti-Fel d 1 IgY en la comida para gatos, reduciendo así el Fel d 1 activo en la saliva del gato, pelo y caspa, lo que conduce a una reducción de los síntomas en personas sensibilizadas a los gatos. Esto rompe con el estereotipo de las personas que usan fármacos para controlar sus síntomas de AR o asma. Al añadir IgY anti-Fel d 1 a la comida para gatos, la producción de Fel d 1 se reduce, lo que no sólo les permite tener gatos a los pacientes con RA, sino también controlar la frecuencia y la gravedad sus síntomas sin utilizar medicamentos.
5 | CONCLUSIÓN
La RA es una enfermedad de las vías respiratorias superiores con una prevalencia alta en todo el mundo. Como un número creciente de estudios se centraron en los mecanismos subyacentes del desarrollo de la RA, la importancia de estas novedosas y complejas vías se volvió más clara. Desarrollos recientes destacan el papel de los diferentes alérgenos ambientales y los factores desencadenantes que influyen en las diferencias de la prevalencia y manejo de la RA en diferentes partes del mundo. Esta revisión destaca de manera adicional, el papel de las proteínas como la HDAC y la MUC1 en la integridad de la barrera epitelial, y la importancia de las CLI2 como componente de la respuesta inmunitaria innata Th2 en la RA. También se revisaron las terapias novedosas como los extractos de alérgenos purificados y altamente purificados, los alérgenos recombinantes, los alergoides, los péptidos y los nuevos adyuvantes para su uso en inmunoterapia específica a alérgenos, y los anticuerpos monoclonales específicos (biológicos) para bloquear los efectos de IgE, IL-4/IL-5 y sus receptores. Los nuevos hallazgos reportados en esta revisión de manera indudable aumentan la compresión de los mecanismos involucrados en la etiología de la RA y podrían ayudar a optimizar el tratamiento de ésta y posiblemente de otras enfermedades alérgicas, esto en términos del momento de intervención con enfoques farmacológicos y terapéuticos óptimos.
REVIEW ARTICLE
Free Access
Advances and novel developments in allergic rhinitis
Yifan Meng Chengshuo Wang Luo Zhang
First published: 09 September 2020 https://doi.org/10.1111/all.14586
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Ana Karen Chávez Ruíz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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