Setenta años después del premio Nobel de Hench: revisitar el uso de glucocorticoides en el lupus eritematoso sistémico

Introducción A mediados de la década de 1930, Edward Kendall y Tadeus Reichstein aislaron los corticosteroides, llamados así por la corteza suprarrenal de la que se obtuvieron. Una década más tarde, en 1948, el reumatólogo Philip Hench le dio la primera inyección intramuscular del compuesto E, más tarde conocido como cortisona, a una mujer de 29 años, en silla de ruedas con artritis reumatoide. Un par de dosis después, ella fue capaz de caminar de nuevo. Hench, Kendall y Reichstein fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1951 y se generalizó el uso de este compuesto casi milagroso. Setenta años después, todavía aprendemos a lidiar con esta poderosa pero también de manera extremada peligrosa arma terapéutica, los glucocorticoides.

Mecanismos de acción

Los glucocorticoides actúan por medio de dos maneras diferentes. De manera inicial, se pensó que los mecanismos genómicos mediaban la mayoría de las acciones farmacológicas de los glucocorticoides; sin embargo, se demostró que la forma no genómica desempeña un papel inmunorregulador muy relevante.

Efectos genómicos

Los efectos genómicos están mediados por el receptor glucocorticoide citosólico (RGc). Después de pasar la membrana celular, los glucocorticoides se unen al RGc, que sufre un cambio de configuración al liberar un complejo multiproteína limitado que se transloca en el núcleo, donde se llevan a cabo dos acciones diferentes. Por un lado, el complejo glucocorticoides-RGc inhibe la actividad de factores de transcripción como la proteína activadora 1 (AP-1) y el factor nuclear kappa potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-κB). El resultado de esta llamada transrrepresión es una reducción en la síntesis de citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL)-6 y TNF-α. Además, el complejo glucocorticoides-RGc se une de manera directa a ciertas secuencias de ADN denominadas elementos de respuesta a glucocorticoides, al activar la transcripción de genes específicos−es decir, la transactivación.

Se creía que la mayoría de las acciones inmunorreguladoras de los glucocorticoides estaban mediadas por la transrrepresión, mientras que los efectos metabólicos no deseados eran una consecuencia de la transactivación. Ahora se sabe que ésta es una explicación simplista. Por ejemplo, la IL-10, que regula las citocinas proinflamatorias, es inducida por la transactivación, y algunos efectos secundarios podrían deberse a la transrrepresión. De cualquier manera, la transrrepresión y la transactivación se vinculan de manera profunda, por lo que al depender de cualquiera de los dos mecanismos, la toxicidad relacionada con los glucocorticoides aumenta en paralelo con la potencia antiinflamatoria a medida que la forma genómica se activa más.

Efectos no genómicos

La forma no genómica funciona por medio de tres mecanismos diferentes, ya sea mediados por el RGc, por el receptor de glucocorticoides unido a la membrana (RGm) o por interacciones no específicas con membranas celulares. En el primer caso, el complejo glucocorticoides-RGc, mediante un mecanismo independiente de la transcripción, bloquea de manera directa la activación de la fosfolipasa A2, al detener así una liberación de ácido quitónico. A nivel de la membrana celular, el RGm puede activarse de manera rápida por glucocorticoides lo que conduce a una transducción de señal en la célula por medio de la proteína cinasa activada por mitógenos p38 (MAP), con el ion reductor de la actividad de linfocitos. Las interacciones no específicas con las membranas celulares de las células inmunitarias resultan en la reducción del ciclo transmembranal de calcio y sodio y la inhibición de la producción de trifosfato de adenosina (ATP), con la disminución posterior de la actividad. El resultado final es una acción antiinflamatoria rápida y potente libre de toxicidad mediada por la genómica. Además, la activación del RGm también puede modificar la expresión génica, al preparar así las células inmunitarias para los próximos efectos genómicos.

Activación diferencial de las formas genómica y no genómica: una cuestión de dosificación 

Un número de condiciones influyen en los efectos clínicos de los glucocorticoides, entre ellos la tasa de absorción y la afinidad de los receptores de glucocorticoides específicos a los glucocorticoides. Sin embargo, el principal determinante del equilibrio entre los efectos antiinflamatorios y no deseados es la activación diferencial de las formas genómica y no genómica, que depende de la dosis.

Dosis equivalentes a 7.5 mg/día de prednisona (dosis bajas) saturan receptores de glucocorticoides inferiores a 50%. La saturación del receptor de glucocorticoides aumenta de manera progresiva y entre 7.5 y 30 mg/día (dosis medias) está por encima de 50%. La saturación casi completa se produce en dosis entre 30 y 100 mg/día (dosis altas). La saturación al máximo de los receptores de glucocorticoides es con dosis superiores a 100 mg/día (dosis muy altas) y, además, una activación significativa de la forma no genómica comienza en este punto, y alcanza su máximo a dosis de 250 mg/día o superior (dosis de pulso).

Este rango de activación dependiente de la dosis de las formas genómica y no genómica tiene implicaciones clínicas (Tabla 1). Dosis bajas (hasta 7.5 mg/día) tienen potencia antiinflamatoria baja, pero también una tasa baja de efectos adversos. Tanto la potencia como la toxicidad aumentan de manera constante hasta que las dosis de prednisona llegan a más de 30 mg/día; después de este punto, con la forma genómica casi saturada por completo, la toxicidad es cercana al máximo, así como los efectos antiinflamatorios dependientes de la genómica. Sin embargo, todavía hay espacio para efectos terapéuticos adicionales con la activación de mecanismos no genómicos en dosis de prednisona superiores a 100 mg/día, de manera interesante, sin un aumento significativo en la toxicidad. Por lo tanto, cuando se administran dosis entre 250 y 500 mg/día durante un período corto de tiempo (terapia de pulsos, por lo general de 3 a 5 días), se obtiene una acción inmunomoduladora muy rápida y potente, con la ventaja adicional de potenciar las células mononucleares para los efectos genómicos de las dosis subsecuentes.

Las lecciones clínicas adicionales pueden derivarse de la base molecular de los efectos glucocorticoides: en primer lugar, excepto para aquellos pacientes fuera del rango de peso habitual, no parece necesaria la adaptación de la dosis de prednisona por kilogramo (que se recomienda de manera amplia); en segundo lugar, la terapia de pulsos de más de 500 mg por dosis no ofrece beneficios adicionales. Por último, la dexametasona y la metilprednisolona tienen cinco y tres veces más potencia, de manera respectiva, que la prednisona/prednisolona para poner en juego mecanismos no genómicos, lo que los convierte así en los fármacos preferidos para la terapia de pulsos.

Efectos clínicos de los glucocorticoides en el LES

El uso clínico de glucocorticoides en enfermedades autoinmunes y, de manera específica, en el lupus eritematoso sistémico (LES) está marcado por el empirismo. Las dosis recomendadas en las guías y libros de texto se basan más en la costumbre que en la evidencia clínica. Sin embargo, dada la activación diferencial de las formas genómica y no genómica, es plausible que se modifique el equilibrio entre los efectos deseados y no deseados.

Toxicidad relacionada con los glucocorticoides: la dosis es la pista

Los muchos efectos adversos relacionados con el uso a largo plazo de los glucocorticoides se conocen de manera amplia. Sin embargo, se puede determinar una diferencia entre los eventos asociados con una serie de características distintas de la prescripción de glucocorticoides: la dosis más alta de glucocorticoides orales en un intervalo de tiempo, la duración total del tratamiento con glucocorticoides, la dosis diaria media, la dosis de alta corta glucocorticoides (terapia de pulsos) o la dosis total acumulativa de glucocorticoides. Estas diferencias aún no se estudian por completo, ya que era una práctica común en la mayoría de los estudios categorizar la variable de glucocorticoides como sí/no o actual/previo. De manera afortunada, algunos datos recientes ayudan a enmarcar el tema, tanto en términos de toxicidad y eficacia: es una cuestión de dosificación.

Osteonecrosis y osteoporosis

La osteonecrosis es una de las complicaciones más temidas del LES, que afecta a 10% de los pacientes. La osteonecrosis asocia casi de manera invariable con los glucocorticoides. Sin embargo, algunos autores afirman que los glucocorticoides en dosis altas podrían ser un marcador subrogado de la enfermedad activa. Una revisión sistemática reciente encontró asociaciones de osteonecrosis con el uso de glucocorticoides, la dosis acumulada total, la dosis diaria promedio, la dosis más alta y el uso de pulsos de metilprednisolona, pero también con manifestaciones de LES activo como artritis, vasculitis, nefritis o enfermedad neuropsiquiátrica. Como sólo se realizó análisis univariado, no fue posible dividir los efectos de los glucocorticoides de los de la actividad lupus.

En un estudio nacional de Taiwán, los autores identificaron 11,288 pacientes con un nuevo diagnóstico de LES y al menos una receta de glucocorticoides sistémicos. El estudio encontró un riesgo creciente de osteonecrosis, ya que aumentaron tanto la dosis prescrita del glucocorticoide como la adherencia a la terapia (medida como la proporción de posesión de medicamentos). Los pacientes prescritos con más de 10 mg/día y con una proporción de posesión de medicamentos superior a 80% tenían un riesgo 9 veces mayor de experimentar osteonecrosis. Este fue un estudio ajustado por la puntuación de propensión, que controla así el grado de actividad del LES.

Dosis acumulativas altas, en particular dentro de unos meses, parecen ser un predictor importante para la osteonecrosis. En un estudio turco de cohorte, la dosis acumulada más alta de prednisolona en 4 meses se asoció de manera fuerte con osteonecrosis. Del mismo modo, en un estudio observacional de la Cohorte Lupus Cruces, la dosis inicial de prednisona fue el principal predictor de osteonecrosis.

En cuanto a la osteoporosis, la incidencia aumenta en pacientes con LES. El riesgo de fracturas vertebrales puede no sólo relacionarse con glucocorticoides en dosis altas, sino también con la duración larga de la terapia y las dosis acumulativas. Dos estudios recientes identificaron dosis de prednisona superiores a 7.5 mg/día como el punto más allá del cual el riesgo de fractura aumenta de manera significativa. Sin embargo,  el umbral de seguridad real a largo plazo podría ser inferior a 5 mg/día en tratamientos crónicos.

Efectos metabólicos/ateroesclerosis

La relación entre los glucocorticoides y la aterosclerosis acelerada en el LES es controvertida. Aunque muchas variables diferentes relacionadas con la ingesta de glucocorticoides pueden explicar de manera parcial tales resultados no concluyentes, el tratamiento con glucocorticoides a dosis altas a largo plazo promueve el aumento de peso, diabetes, hipertensión y dislipidemia. En un metaanálisis de 2016, los pacientes con LES tuvieron una mayor prevalencia de aterosclerosis subclínica que los controles. Tanto los factores tradicionales de riesgo cardiovascular como los factores relacionados con el lupus, incluidos los glucocorticoides, tuvieron una influencia significativa en el grosor de la íntima media carotídea. En una segunda revisión sistemática, los glucocorticoides en dosis altas, ya sea dosis actuales o acumulativas, se asociaron de manera significativa con eventos cardiovasculares, aumento del grosor de la íntima media carotídea y placas, calcificaciones coronarias y aumento de la rigidez arterial. Los datos de la cohorte Lupus Hopkins mostraron un riesgo cinco veces mayor de eventos cardiovasculares en pacientes que toman más de 20 mg/día, al ser el uso actual de glucocorticoides un predictor más fuerte que el uso acumulativo. Cabe destacar que un estudio de cohorte que evaluó el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes bajo tratamiento con glucocorticoides encontró un riesgo casi tres veces mayor en pacientes con características Cushingoides. Por otro lado, la reducción de la dosis oral de glucocorticoides demostró disminuir el daño cardiovascular en pacientes en el seguimiento a largo plazo de la cohorte Lupus-Cruces.

Infecciones

Las infecciones son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad entre los pacientes con LES. Los glucocorticoides aumentan el riesgo de infección por su interferencia con todas las células inmunitarias, incluidos neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos. Se demostró que la supresión prolongada de la inmunidad mediada por linfocitos T comienza alrededor del día 21 de la terapia con glucocorticoides.

Un estudio de la cohorte Toronto Lupus encontró que el uso de glucocorticoides y las dosis máximas de prednisona fueron factores predictivos para infección. Sin embargo, sólo el uso constante de glucocorticoides fue un predictor independiente en el análisis multivariado. En un estudio anidado de casos y controles dentro de la cohorte longitudinal de Lupus-Cruces, el tratamiento con prednisona dentro de los 3 meses anteriores al punto de estudio se asoció con infecciones importantes, con una dosis mediana de prednisona de 7.5 mg/día en pacientes con infecciones importantes frente a 2.5 mg/día en aquellos sin.

Se encontraron resultados similares en un análisis de 33,560 pacientes con LES inscritos en Medicaid, en los que el uso constante de glucocorticoides fue un predictor significativo de infección. Del mismo modo, en una revisión sistemática de 32 ensayos clínicos en los que participaron 2611 pacientes con nefritis por lupus, la tasa más alta de infecciones graves se asoció con glucocorticoides en dosis altas, mientras que las tasas de infección asociadas con tacrolimus, micofenolato de mofetilo o azatioprina fueron más bajas de manera significativa. Un estudio de nuevo usuario que incluyó datos clínicos de 3030 pacientes con LES de manera reciente encontró un riesgo de infección grave de cuatro veces para pacientes con glucocorticoides orales de 15 mg/día o menos sin antipalúdicos, en comparación con los pacientes sólo con antipalúdicos. Este efecto se revirtió con el tratamiento concomitante con antipalúdicos; sin embargo, la tasa de infecciones graves en pacientes con prednisona superior a 15 mg/día fue mucho mayor y no influyó en el uso antipalúdicos. Esto sugiere que la prednisona mayor que 15 mg/día supera los efectos protectores de la hidroxicloroquina contra la infección.

En el registro español transversal RELESSER, el tratamiento actual con glucocorticoides de 10 mg/día o superior se asoció con un 27% más de riesgo de infecciones graves, y 45% de los pacientes que murieron a causa de una infección estaban con prednisona 10 mg/día o más, comparado con 9% de los supervivientes. La dosis media de prednisona superior a 30 mg/día durante el primer mes y más de 7.5 mg/día durante el primer año predijo de manera independiente infecciones mayores dentro del primer y segundo año de seguimiento, de manera respectiva, en 282 pacientes de la cohorte de inicio multicéntrica española RELES. Se observaron resultados similares en la cohorte latinoamericana GLADEL, con 1243 pacientes en seguimiento longitudinal. Con una incidencia de 13.6% de infecciones graves, los pacientes tratados con prednisona presentaron un riesgo creciente según la dosis más alta recibida: mayor de 15 mg/día a 60 mg/día, razón de riesgo (HR) 4.18; superior a 60 mg/día, HR 4.17. Dosis máximas de hasta 15 mg/día no confirieron un riesgo mayor de manera independiente.

Daño global por acumulación y mortalidad

Se demostró de manera consistente que los pacientes con lupus que reciben tratamiento con glucocorticoides a largo plazo son más propensos a la acumulación de daño. En la cohorte inicial de Toronto, los daños atribuidos a la terapia con glucocorticoides aumentaron con el tiempo, lo que constituyó la mayor parte del daño total acumulado durante un seguimiento de 15 años. Del mismo modo, en la cohorte Hopkins Lupus, cualquier incremento de 1 mg/día en la dosis de prednisona se asoció con un riesgo 2.8% mayor de desarrollar daño a nuevos órganos. Más de manera reciente, en un estudio de cohorte que incluyó 132 pacientes con un seguimiento medio de 4 años, la acumulación de daño se pudo encontrar en 42% de los pacientes expuestos con glucocorticoides frente a 15% de los pacientes no expuestos. En este caso, se encontró daño permanente incluso a dosis entre 4.5 y 7.5 mg/día, en dominios del Índice de Daño SLICC (SDI) tanto de manera tradicional como no tradicional relacionados con glucocorticoides. Cabe destacar que un estudio de cohorte que incluyó 803 pacientes chinos con un seguimiento medio de 10 años encontró que la prednisona superior a 0.6 mg/kg/día durante al menos 4 semanas se asoció con un riesgo ajustado por la propensión de mortalidad por todas las causas superior a 14 veces.

Toxicidad de los pulsos de metilprednisolona

La revisión sistemática de Hussein et al identificó a los pulsos de metilprednisolona como un factor causal de osteonecrosis. Sin embargo, era imposible saber si esta asociación era independiente del uso de glucocorticoides orales en dosis altas o de una actividad alta del LES. Por otro lado, los datos de la cohorte longitudinal Lupus-Cruces demostraron que en el subgrupo que recibe más pulsos de metilprednisolona (siempre 500 mg/día durante 3 días) combinado con dosis más bajas de prednisona oral, no se observaron casos de osteonecrosis después de un seguimiento medio de 8 años. La metilprednisolona en pulsos no se asoció de manera independiente con osteonecrosis u osteoporosis en cohortes observacionales.

En cuanto a las infecciones, se sugirió un efecto dependiente de la dosis. El estudio realizado por Badsha y colaboradores en la evaluación de 55 pacientes con lupus encontró que los pacientes que recibieron pulsos a dosis altas (1 g/día durante 3 días) tenían infecciones más frecuentes que aquellos con dosis más bajas (1500 mg para los tres días consecutivos). Resultados similares se encontraron en un estudio reciente de Uruguay, que mostró tasas más bajas de infecciones entre los pacientes tratados con pulsos de 500 mg o menos cada uno en comparación con 1000 mg. En el estudio RELES, los pulsos de metilprednisolona no mostraron un efecto independiente sobre el riesgo de infección; sin embargo, lo hicieron en la cohorte GLADEL. Como la mitad de los pacientes tratados con pulsos en la cohorte RELES recibieron menos de 1000 mg/día durante 3 días, es posible que el uso de dosis diferentes de metilprednisolona explique la discrepancia.

Resumen de la toxicidad de los glucocorticoides

Los datos derivados de manera principal de estudios observacionales grandes respaldan que la toxicidad mediada por glucocorticoides depende en gran medida de la dosis y del momento de exposición. Aunque el límite para dosis “seguras” no se estableció de manera firme, parece ser alrededor de 5 mg/día a largo plazo. Por otro lado, el uso de dosis en el rango de activación completa de la forma genómica, que es más de 30-40 mg/día, se relacionó con la aparición de osteonecrosis, infecciones, daños e incluso la muerte. Pulsos de metilprednisolona a dosis de 500 mg/día o menos durante 3 días parecen de manera virtual libres de efectos secundarios graves que incluyen infecciones y acumulación de daño.

Eficacia clínica de diferentes dosis de glucocorticoides: entran en juego mecanismos genómicos y no genómicos

La toxicidad frecuente asociada con el uso de glucocorticoides está bien documentada y se conoce de manera amplia por los médicos tratantes. Sin embargo, como el LES puede ser una enfermedad grave, incapacitante e incluso letal, la toxicidad podría ser el precio por pagar para poner la enfermedad en remisión y evitar las terribles consecuencias del lupus activo. Este pensamiento fatalista estuvo detrás del uso histórico, principalmente empírico de los glucocorticoides. Sin embargo, la pregunta inmediata que surge es si la toxicidad de los glucocorticoides es inevitable de manera real para tratar de manera eficaz el LES. En otras palabras, ¿se podría mejorar el equilibrio entre efectos beneficiosos y no deseados? En la Tabla 2 se muestra un resumen de los estudios que analizan la eficacia de diferentes dosis de glucocorticoides.

Nefritis lúpica

El ensayo controlado aleatorizado myLupus comparó dos regímenes basados en micofenolato para tratar la nefritis clase III, IV o V confirmada por biopsia. Un brazo se trató con dosis iniciales de prednisona alrededor de 1 mg/kg/día con reducción a 5 o 10 mg/día según el peso de los pacientes; el otro brazo recibió la mitad de la dosis. Después de 24 semanas, las tasas de respuesta completa (19% vs 20.5%) y parcial (47.6% vs 35.9%) de los grupos de dosis estándar y reducida, de manera respectiva, fueron similares. Las infecciones, en particular el herpes zóster, fueron más frecuentes en el grupo de dosis estándar.

En un estudio observacional de la cohorte de Dusseldorf de pacientes con nefritis tratados con ciclofosfamida intravenosa y prednisona según sea necesario para controlar los síntomas extrarrenales, los autores compararon el grupo que recibió dosis iniciales de 20 mg/día o más y menos de 20 mg/día, con tasas de respuesta completas de 52.6% frente a 71.4%, de manera respectiva (P = 40.37). El curso a largo plazo de ambos grupos también fue comparable.

Dos estudios observacionales de la cohorte Lupus-Cruces analizaron la eficacia de dosis reducidas de prednisona en pacientes con nefritis lúpica clase III, IV y V confirmada por biopsia. El primero comparó a estos pacientes (n = 15) con controles históricos (n = 30). Los pacientes tratados con los nuevos protocolos recibieron dosis iniciales más bajas de prednisona (mediana 20 vs 50 mg/día), dosis acumuladas más bajas de prednisona (mediana 1.65 vs 4.2 g), más hidroxicloroquina (100% vs 33%) y más pulsos de metilprednisolona (mediana 8 vs 0 pulsos por paciente), y lograron remisión completa antes y en una proporción más alta, con menos efectos secundarios.

Un segundo estudio comparó el curso de los pacientes de las cohortes Lupus-Cruces (n = 29) y Burdeos (n = 44). Las dosis máximas de prednisona (21 vs 42 mg/día), el número de semanas hasta 5 mg/día (12 vs 22) y la dosis media a 6 meses (8.3 vs 21 mg/día) fueron todas menores en la cohorte Cruces, mientras que la proporción de pacientes con hidroxicloroquina (100% vs 63%) y el número de pulsos de metilprednisolona por paciente (9.3 vs 2.3) fueron mayores. Más pacientes de la cohorte de Cruces lograron remisión renal completa a los 6 meses (69% vs 30%) y 12 meses (86% vs 43%). El número de pulsos de metilprednisolona fue un predictor independiente de la respuesta completa y de la toxicidad relacionada con los glucocorticoides.

Se utilizaron medicamentos adicionales para reducir las dosis de prednisona oral. El régimen de rituxilup, compuesto por rituximab más metilprednisolona, seguido de un tratamiento de mantenimiento con micofenolato de mofetilo y sin glucocorticoides orales, dio lugar a tasas altas de remisión en pacientes con nefritis lúpica clase III, IV y V. Después de más de 5 años de seguimiento, la mayoría de los pacientes estaban en remisión con función renal preservada. De manera más reciente, el ensayo clínico AURA-LV, que estudia el efecto de la adición de voclosporina en dos dosis diferentes al micofenolato, utilizó un protocolo de prednisona de dosis reducida a partir de 20-25 mg/día y destete a 2.5 mg/día a las 16 semanas, un objetivo alcanzado por 75% de los pacientes. Las tasas de remisión a las 48 semanas fueron 49.4% y 39.8% en ambos grupos de voclosporina.

Actividad no renal

En un grupo de 60 pacientes que presentan una puntuación del índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico (SLEDAI) de 6 o superior, sin o con formas leves de nefritis lúpica, el tratamiento inicial con prednisona inicial de 30 mg/día o menos resultó en una reducción similar en las puntuaciones de SLEDAI a un año y redujo el daño a 5 años en comparación con una dosis inicial de más de 30 mg/día. Los pulsos de hidroxicloroquina y metilprednisolona se utilizaron en 100% vs 33% y 34% vs 10% de los pacientes, de manera respectiva.

Un estudio comparativo reciente de las cohortes Lupus-Cruces y Lupus-Bordeaux se centró en el logro de la remisión clínica en el tratamiento en pacientes de inicio durante un período de 5 años. Los pacientes de Cruces recibieron más hidroxicloroquina, más metotrexato y más pulsos de metilprednisolona, con dosis reducidas de prednisona (dosis media durante el primer año 4.4 vs 15.9 mg/día). En el primer año, 84% vs 43% de los pacientes, de manera respectiva, habían logrado la remisión; se observaron condonaciones prolongadas de 5 años en 70% vs 28% de los pacientes, de manera respectiva (Tabla 2).

En la cohorte longitudinal multicéntrica de inicio RELES, el uso de pulsos de metilprednisolona fue un predictor de una reducción más rápida de las dosis de prednisona, de manera particular en pacientes con una puntuación SLEDAI de 6 o más. De manera muy reciente, Mathian y colaboradores publicaron un ensayo clínico aleatorizado que muestra que los pacientes con LES inactivo durante al menos un año con prednisona 5 mg/día eran más propensos a exacerbarse dentro de las 52 semanas si se retiraban los glucocorticoides (27% vs 7% de los que mantenían la terapia).  Ese estudio sugiere que los glucocorticoides a dosis bajas pueden ser necesarios para mantener la remisión en un subconjunto de pacientes. Sin embargo, es todavía un problema abierto si una retirada más gradual o una dosis de mantenimiento más baja serían más eficaces.

Efectos a largo plazo de los regímenes glucocorticoides en dosis reducidas

Un estudio observacional de pacientes diagnosticados después del año 2000 en comparación con los controles históricos, mostró que recibieron dosis máximas más bajas de prednisona (15 vs 36 mg/día), dosis medias más bajas durante 5 años de seguimiento (2.8 vs 9.4 mg/día) y se trataron con mayor frecuencia con hidroxicloroquina (100% vs 52%), pulsos de metilprednisolona (32% vs 12%) y medicamentos inmunosupresores tempranos (23% vs 13% en el primer año). El daño relacionado con el lupus fue similar en ambos grupos, pero el daño global y cardiovascular relacionado con glucocorticoides se redujo de manera significativa.

Resumen de la eficacia de los regímenes glucocorticoides en dosis reducidas

Los datos de estudios observacionales y dos ensayos clínicos apoyan la idea de que el lupus, incluidas formas graves como la nefritis por lupus, puede tratarse con éxito con dosis reducidas de glucocorticoides orales (dosis máximas <30 mg/día con una reducción rápida durante unas semanas a 2.5-5 mg/día). La asociación de pulsos repetidos de metilprednisolona y fármacos inmunosupresores tempranos, no sólo en pacientes con enfermedad grave, más la administración universal de hidroxicloroquina, contribuyó al control rápido y prolongado de la actividad del lupus con una reducción no sólo de los daños relacionados con los glucocorticoides, sino también de daños cardiovasculares y globales. Se pueden necesitar dosis bajas y de mantenimiento a largo plazo de glucocorticoides en varios pacientes con LES para prevenir exacerbaciones.

Lo que dicen las guías

Las recomendaciones sobre el uso de glucocorticoides se resumen en la Tabla 3. Se recomienda prednisona a 0.5-1 mg/kg/día para manifestaciones moderadas a graves, y pulsos de metilprednisolona restringidos a aquellos con enfermedad más grave. Las guías GLADEL/PANLAR son menos detalladas con respecto a las dosis de prednisona, sin mencionar mucho los pulsos de glucocorticoides. Por otro lado, los datos de eficacia de los estudios mostrados en el Cuadro 2 apoyaron cambios importantes en los documentos más recientes de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR). La actualización 2019 para el manejo de LES recomienda contra el uso de dosis de 1 mg/kg/día y aboga por el uso temprano de pulsos de metilprednisolona y fármacos inmunosupresores para ahorrar glucocorticoides orales. Del mismo modo, las guías recién publicadas de 2019 para el tratamiento de la nefritis lúpica también tienen como objetivo reducir las dosis iniciales de prednisona (0.3-0.5 mg/kg/día en las clases III IV y 20 mg/día en clase V) con una reducción más rápida a dosis de mantenimiento de 7.5-5 mg/día.

El protocolo Lupus-Cruces

Según la evidencia farmacológica y clínica que equilibra la eficacia y el riesgo, se pueden evitar glucocorticoides orales en dosis altas en el manejo de LES. Los brotes leves se pueden tratar con aumentos menores en la dosis de prednisona. Para exacerbaciones más graves, pulsos de metilprednisolona (125, 250 o 500 mg/día durante tres días consecutivos) son una forma potente, rápida y segura de tratar el lupus de manera inicial, seguido de prednisona 5-30 mg/día máximo, según la gravedad, con retirada rápida a dosis de 5-2.5 mg/día dentro de unas pocas semanas. Dicha retirada debe realizarse de manera independiente del grado de actividad, al utilizar combinaciones de medicamentos (inmunosupresores, biológicos si es necesario, hidroxicloroquina siempre) para evitar la exposición prolongada a dosis de glucocorticoides perjudicial333333333es de manera potencial. Los esquemas específicos propuestos en los diferentes escenarios clínicos se muestran en las Tablas 4 y 5. Puede encontrar información más detallada en la APP móvil Autoinmunes.

Conclusión

Setenta años después de su primer uso terapéutico, los glucocorticoides son la forma más rápida y poderosa de tratar enfermedades inflamatorias. Sin embargo, pueden aparecer efectos secundarios graves dependientes de la dosis dentro de sólo unas pocas semanas del tratamiento. Un uso diferente de glucocorticoides, basado en la terapia de pulsos y una combinación de fármacos con el fin de comenzar con dosis orales más bajas y destete de manera muy rápida al límite de seguridad de 2.5-5 mg/día, se puede implementar en el LES, con el resultado de menos efectos secundarios y una eficacia similar, si no mejor, para controlar la actividad de la enfermedad.

Seventy years after Hench’s Nobel prize: revisiting the use of glucocorticoids in systemic lupus erythematosus

Guillermo Ruiz-Irastorza, Amaia Ugarte, Ioana Ruiz-Arruza, Munther Khamashta

Lupus, vol. 29, 10: pp. 1155-1167. , First Published June 15, 2020.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC

Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL

Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor

Dra. Alejandra Canel Paredes Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor