1. Introducción; La vasculitis sistémica primaria (VSP) es una enfermedad autoinmune crónica que causa inflamación y destrucción de los vasos sanguíneos y se caracteriza por morbilidad y mortalidad altas. En los últimos años, se llevaron a cabo numerosos estudios genéticos e inmunológicos para identificar genes y biomarcadores implicados en la patogénesis de la vasculitis, así como predictores potenciales de la respuesta al tratamiento. A pesar del considerable progreso en el descubrimiento de biomarcadores involucrados en la fisiopatología de la VSP, en la actualidad existen pocos biomarcadores clínicos y serológicos que predicen resultados clínicos, y ninguno de estos biomarcadores demuestra guiar de manera confiable las decisiones de tratamiento. Esta revisión aborda si los datos existentes pueden orientar la medicina personalizada en la VSP.
2. Estudios genéticos en VSP
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) que se centran en subgrupos de pacientes con VSP proporcionan información sobre la patogénesis de la vasculitis al mismo tiempo que perfilan a los pacientes para adaptar el tratamiento de forma individual. Existen varios GWAS en pacientes con diferentes tipos de vasculitis, como vasculitis por IgA (púrpura de Henoch Schönlein), enfermedad de Kawasaki (EK), vasculitis asociada a ANCA (VAA), arteritis de Takayasu (AT) y enfermedad de Behcet (EB).
Los GWAS en vasculitis por IgA implicaron al HLA clase II en la patogenia de esta enfermedad. Los autores observaron valores de p de relevancia potencial para las posiciones 11 y 13 de HLADRB1. Sin embargo, en la actualidad, los resultados de GWAS en vasculitis por IgA no tienen una relevancia sustancial para el manejo personalizado.
Los resultados de más de 10 GWAS en EK pueden modificar la práctica médica, ya que ayudan a definir a los pacientes que tienen riesgo de desarrollar resistencia a las inmunoglobulinas intravenosas y/o compromiso coronario. Lv y colaboradores, revisaron todos los genes que tienen asociaciones con EK y demostraron que la hemostasia del calcio celular, las respuestas inmunes e inflamatorias fueron las principales categorías funcionales que representan genes asociados. Los GWAS en VAA proporcionaron datos convincentes sobre la predisposición genética a desarrollar enfermedades. En el primer GWAS en VAA, Lyons y colaboradores demostraron que los pacientes con GPA y PAM tienen una predisposición genética a desarrollar ANCA y la enfermedad. Las asociaciones genéticas más fuertes resultaron con el serotipo ANCA, no con el fenotipo clínico (GPA contra PAM). Los pacientes positivos para PR3-ANCA se asociaron con HLA-DP y los genes que codifican PR3 (PRTN3) y su principal inhibidor alfa1-anti-tripsina (SERPIN1). Por el contrario, los pacientes positivos para MPO-ANCA se asociaron con HLA-DQ. Sin embargo, la fuerza de estas asociaciones no permite que estos polimorfismos genéticos se utilicen para identificar poblaciones de riesgo alto que podrían apuntar para el cribado, ni se pueden utilizar para el diagnóstico de vasculitis, ni para determinar el pronóstico o la elección del tratamiento. Un GWAS reciente en granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA) mostró que la GEPA comprende dos síndromes genéticos y distintos de forma clínica. De manera similar a los pacientes con poliangeítis microscópica, los pacientes con GEPA que dan positivo a MPO-ANCA se asocian de forma genética con HLA-DQ. Por el contrario, la GEPA negativa para ANCA se asoció con genes asociados con eosinofilia (IL-5) y disfunción de la barrera mucosa (GPA33). Estos dos subtipos, diferentes de manera genética y serológica, de GEPA se traducen en dos fenotipos diferentes de forma clínica. Un análisis de cohortes independientes demostró que la GEPA positiva para MPO-ANCA se asocia con una tasa mayor de glomerulonefritis y neuropatía, mientras que la GEPA negativa para ANCA muestra una prevalencia mayor de infiltrados pulmonares y compromiso cardíaco. Esta diferencia puede tener implicaciones para el tratamiento, ya que la GEPA positiva para ANCA parece responder mejor a la terapia de disminución de células B con rituximab, mientras que los pacientes con GEPA negativa para ANCA asociada con el gen IL-5 y eosinofilia pueden ser candidatos para la terapia de bloqueo de IL-5. En resumen, los estudios AGC demostraron demostraron de forma clara que GPA, PAM y GEPA son enfermedades poligénicas y síndromes distintos de forma genética y clínica.
De manera reciente, Bashford-Rogers y colaboradores, compararon el repertorio del receptor de células B (RCB) en seis enfermedades inmunomediadas (EIM: lupus eritematoso sistémico [LES], enfermedad de Crohn [EC], VAA, BD, VIgA, GEPA) por el análisis de la clonalidad del RCB, el uso de genes de región variable de cadena pesada de inmunoglobulina (RVIG) y, en particular, el uso de isotipos. Un aumento en la clonalidad en el LES y la enfermedad de Crohn en la que dominó el isotipo IgA, junto con el uso sesgado de los genes RVIG en estas y otras enfermedades, sugirió una contribución microbiana a la patogénesis. Los diferentes tratamientos inmunosupresores tuvieron efectos específicos y distintos sobre el repertorio; las células B que persistieron después del tratamiento con rituximab se cambiaron de isotipo de forma predominante y se expandieron de manera clonal, mientras que en las células B que persistieron después del tratamiento con micofenolato mofetilo ocurrió lo contrario. Estos resultados revelan una profunda variación en muchos aspectos del repertorio del RCB entre las EIM, tanto en el momento del diagnóstico como después del tratamiento. De manera sorprendente, se detectó una similitud inesperada en la patogénesis del LES, la EC y la GEPA, lo que sugiere que pueden compartir impulsores desconocidos, quizás dentro del microbioma de la mucosa, dadas las afinidades conocidas de la RVIG por los antígenos microbianos. La GEPA también mostró una expansión de IgG3 y un cambio desproporcionado a IgE. Se esperó la asociación de IgE, y continúa como incierto si un uso mayor del isotipo IgG3 es importante en la patogénesis de GEPA. La VIgA se asoció con un mayor uso del isotipo de IgA y afectación de la mucosa, pero no mostró evidencia de expansión clonal de IgA o uso anormal de los genes de la RVIG−consistente con la patogenia de la VIgA que es distinta de la de la EC. En conjunto, este análisis genético del repertorio del RCB mediante de enfermedades inmunomediadas, en especial VAA, VIgA y GEPA, revela una arquitectura compleja de las células B y ayuda a explicar su patogénesis y a diseñar nuevas estrategias terapéuticas.
Las vasculitis monogénicas forman un subgrupo de vasculitis que son causadas por alteraciones de un solo gen y el descubrimiento de estos trastornos puede permitir terapias dirigidas en estos pacientes. Los defectos de un solo gen tienen un impacto importante en la vía inflamatoria, lo que provoca un fenotipo que a menudo imita una vasculitis conocida. Las vasculitis asociadas a la fiebre mediterránea familiar (FMF) son la enfermedad autoinflamatoria más común causada por mutaciones del MEFV. Las mutaciones en este gen se asocian con una mayor producción de IL-1. La vasculitis más común asociada con FMF es IgA/HSP (de forma aproximada 3%) y PAN. Las vasculitis monogénicas definidas de forma reciente son la deficiencia de adenosina desaminasa 2 (DADA2), vasculopatía asociada al estimulador de los genes del interferón (VAEGI) con inicio en la infancia y la haloinsuficiencia de A20 (HA20). La asociación de VSP con estas enfermedades monogénicas afecta la forma de tratamiento de estos pacientes. Por ejemplo, en pacientes con FMF se debe iniciar colchicina además del tratamiento convencional de la vasculitis y se pueden considerar terapias anti-IL-1 en caso resistente.
3. Biomarcadores en VSP
Los estudios de biomarcadores en la VSP se centran por lo general en encontrar marcadores no invasivos para el diagnóstico y la predicción de la actividad, el curso, el pronóstico de la enfermedad y las opciones de tratamiento. Se reportaron numerosos estudios de biomarcadores potenciales en la VSP y los biomarcadores actuales detectados en la VSP se resumen en la Tabla 1. Los biomarcadores más estudiados en VAA se discuten por separado.
De forma reciente, Rodríguez-Pla A y colaboradores evaluaron los biomarcadores circulantes potenciales de la actividad de la enfermedad en la arteritis de células gigantes (ACG), la arteritis de Takayasu (AT), la poliarteritis nodosa (PAN) y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA, Churg-Strauss). Se probó un panel de 22 proteínas séricas en pacientes inscritos en los estudios longitudinales del Consorcio de Investigación Clínica de Vasculitis de ACG, AT, PAN o GEPA. En ACG, BCA-1/CXCL13, VSG, IP-10/CXCL10, sIL-2Rα y TIMP-1 mostraron diferencias significativas (p <0.05) entre los estados de la enfermedad. En GePA, G-CSF, GM-CSF, IL-6, IL-15 y sIL-2Rα mostraron aumentos significativos durante la enfermedad activa, al igual que BCA-1/CXCL13, pero sólo después del ajuste para el tratamiento. En la PAN, la VSG y la MPM-3 mostraron diferencias significativas entre los estadios de la enfermedad. Las diferencias en los niveles de biomarcadores entre enfermedades fueron significativas para 11 marcadores y fueron más llamativas (todas p <0.01) que las diferencias relacionadas con la actividad de la enfermedad. Una combinación de valores más bajos de TIMP-1, IL-6, INFɣ y MPM-3 clasificó de forma correcta 87% de las muestras con ACG inactiva. En conjunto, este sólido estudio identificó nuevos biomarcadores de actividad de la enfermedad en ACG y GEPA, y mostró que las diferencias en los niveles de biomarcadores entre las enfermedades, de forma independiente de la actividad de la enfermedad, fueron más evidentes que las diferencias relacionadas con la actividad de la enfermedad. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar si estas proteínas séricas tienen potencial de uso clínico para distinguir la enfermedad activa de la remisión o para predecir resultados a largo plazo.
Varios de los biomarcadores detectados de forma reciente sirven como dianas terapéuticas para una terapia eficaz en las VSP. Los estudios de biomarcadores en la vasculitis por IgA se centran en la detección de marcadores de diagnóstico y pronóstico de nefritis y afectación gastrointestinal. Se observó una disminución de la actividad del factor de coagulación XIII en niños durante la fase aguda de vasculitis por IgA, y este biomarcador pronóstico para síntomas gastrointestinales graves puede ser el objetivo de la terapia. Se demostró que el tratamiento de pacientes con concentrado de factor XIII mejoró las molestias gastrointestinales en unos pocos casos.
Se realizaron muchos estudios sobre biomarcadores relacionados con la actividad de la enfermedad en la EB y algunas de estas moléculas se dirigen al tratamiento de los pacientes. Se detectaron niveles elevados de varias citocinas (es decir, IL-1, -2, -6, -17, -23) en pacientes con EB. Varias de estas citocinas y vías de señalización (JAK1/Stat3) se dirigieron con éxito en la terapia de la EB mediante el uso de fármacos biológicos como infliximab (anti-FNT), tocilizumab (anti-IL-6), secukinumab (vía IL-23/IL-17), etc.
Diferentes biomarcadores como IL-2, -3, -4, -6, -8, FNT-α, IFN-γ, MPM, etc., se asociaron con la actividad de la enfermedad en la AT, pero ninguno de ellos se utiliza en la práctica clínica habitual. Sin embargo, algunos de estos biomarcadores como FNT-α e IL-6 sirven como objetivos para tratamientos efectivos en pacientes con AT.
En resumen, los datos existentes sobre el papel de los biomarcadores como dianas para el tratamiento deben confirmarse en estudios multicéntricos grandes.
4. Vasculitis asociada a ANCA
4.1. ANCA como biomarcador para el diagnóstico, la actividad de la enfermedad y para la elección del tratamiento
En las VAA, los ANCA son los biomarcadores más estudiados. En la actualidad, las pruebas ANCA son parte de la investigación laboral de rutina de los pacientes con sospecha de vasculitis necrosante y/o glomerulonefritis idiopática. Mientras que la utilidad diagnóstica de los ANCA como biomarcadores de la VAA es en gran medida irrefutable en el contexto clínico adecuado, su valor diagnóstico en condiciones no vasculíticas es muy limitado. Por lo tanto, un resultado positivo en la prueba de ANCA de inmunoensayos específicos de antígeno respalda el diagnóstico de VAA, pero no puede suplantar la necesidad de una evaluación crítica de todos los hallazgos, incluidos el historial del paciente, los resultados clínicos y de imagen, así como otros resultados de laboratorio. Además, el diagnóstico histológico de tejidos es el estándar de oro y debe realizarse en todos los pacientes.
Los ANCA son biomarcadores de diagnóstico y su uso para monitorizar la actividad de la enfermedad es controvertido. La utilidad de ANCA para monitorear la actividad de la enfermedad y orientar las decisiones de tratamiento en las VAA se debate desde hace mucho tiempo. En un metaanálisis se encontró que el aumento o la persistencia de ANCA en pacientes que alcanzaron la remisión no se asocia con recaídas. Estas observaciones llevaron a la conclusión de que el valor de las mediciones seriadas de ANCA en pacientes en remisión es limitado. En estudios recientes, dos grupos demostraron que las pruebas seriadas de ANCA para monitorizar la actividad de la enfermedad pueden ser útiles para predecir la recaída de vasculitis de vasos renales pequeños y/o pulmonares, pero no para la inflamación granulomatosa. Kemna y colaboradores, encontraron que los aumentos de ANCA se correlacionaron con recaídas en pacientes con VAA que presentaron afectación renal (RM, 11.9; intervalo de confianza de 95% IC, 5.01 a 24.55], mientras que las recaídas en pacientes con enfermedad no renal se asociaron de forma semanal con un aumento de valores de ANCA (RM, 2.79; IC de 95%, 1.30 a 5.87). Un estudio de Fussner y colaboradores evaluó las mediciones seriadas de ANCA en el ensayo rituximab contra ciclofosfamida para vasculitis asociada a ANCA (RCVA). Los autores encontraron que los aumentos en los títulos de ANCA durante el seguimiento de los pacientes con VAA no son un predictor muy sensible o específico de recaída en general, observaron que el aumento del nivel de PR3-ANCA durante la remisión completa conlleva un mayor riesgo de recaída entre los pacientes con vasculitis renal (RM 7.94) o hemorragia alveolar (RM 24.19) y los tratados con rituximab (pero no los tratados con ciclofosfamida y azatioprina). Los autores sugirieron que las mediciones seriadas de PR3-ANCA pueden ser informativas en estos fenotipos de la enfermedad, pero el riesgo de recaída debe sopesarse de forma cuidadosa contra los riesgos asociados con la terapia.
Con respecto al papel de ANCA como biomarcador para la elección del tratamiento, en un estudio reciente subsidiario de RCVA, Unizony y colaboradores mostraron que los pacientes con PR3-ANCA responden mejor a rituximab que los pacientes tratados con ciclofosfamida y azatioprina. Los autores sugieren que PR3-ANCA se puede utilizar para guiar la terapia inmunosupresora en la VAA. Sin embargo, las recomendaciones de EULAR para el tratamiento de la VAA establecen que las decisiones de tratamiento durante el seguimiento del paciente deben basarse más bien en la evaluación clínica y no en los cambios de los niveles de ANCA.
4.2. El papel de PR3-ANCA y MPO-ANCA en la clasificación de vasculitis de vasos pequeños
Las estrategias de clasificación actuales para la vasculitis de vasos pequeños se basan en el descubrimiento de que el tipo ANCA identifica distintos subconjuntos de pacientes dentro de las VAA. Se informó que los pacientes positivos para PR3-ANCA difieren de los pacientes positivos para MPO-ANCA con respecto a la base genética, epidemiológica, las manifestaciones clínicas, los hallazgos histológicos, la respuesta al tratamiento y la patogénesis. El uso de serotipos ANCA para la clasificación de enfermedades proporciona un diagnóstico inmediato basado en la presencia de PR3 y/o MPO-ANCA. Se demostró que la serotipificación de ANCA distingue distintas clases de enfermedad ANCA: vasculitis asociada a PR3-ANCA (PR3-VAA), vasculitis asociada a MPO-ANCA (MPO-VAA) y vasculitis negativa a ANCA.
El primer estudio de asociación de todo el genoma proporciona un importante paso adelante en la clasificación de la VAA. Los genes de susceptibilidad significativos de forma estadística asociados con los pacientes con PR3 o MPO-ANCA ya se identificaron (ver más arriba), lo que sugiere que se trata de dos trastornos diferentes. Las manifestaciones clínicas difieren entre PR3-VAA y MPO-VAA. Se encontró que las manifestaciones de órganos extrarrenales, la inflamación granulomatosa y una mayor tasa de recaídas son más frecuentes en pacientes con PR3-VAA. Por el contrario, los pacientes con MPO-VAA de forma más frecuente presentan una enfermedad renal limitada, presentan una cicatrización renal más grave y un peor pronóstico renal (RM 2.1 IC de 95% 1.11-3.80). Además, los pacientes con MPO-ANCA son más propensos a tener una patología renal clasificada como mixta o esclerótica y una fuerte asociación con fibrosis pulmonar en comparación con los pacientes con PR3-ANCA. Además, muchos estudios demuestran que la PR3-VAA difiere de MPO-ANCA con respecto a la respuesta al tratamiento, la tasa de recaída y el pronóstico.
Por tanto, la clasificación inmunológica de los pacientes por especificidad de ANCA (PR3 contra MPO-ANCA) proporciona criterios de diagnóstico prácticos mejor alineados con el fenotipo del paciente, los resultados y las respuestas al tratamiento que su clasificación por diagnóstico clínico (GPA contra PAM y GEPA). Además, la identificación de distintos subconjuntos de pacientes de PR3-ANCA y MPO-ANCA puede conducir a estrategias de tratamiento distintas y al desarrollo de medicamentos de precisión para VAA.
4.3. Biomarcadores derivados de neutrófilos
Existe evidencia de experimentos in vitro y estudios en animales que apoyan el papel patogénico de los neutrófilos en las VAA. Los neutrófilos son el infiltrado predominante dentro de las vasculitis, así como las lesiones granulomatosas. La comprensión de las funciones potenciales de los neutrófilos en las VAA se amplió con el descubrimiento de las trampas extracelulares de neutrófilos (TEN). Además, en las VAA, una mayor expresión de la firma genética de los granulocitos (es decir, la transcripción de PR3) se asocia con la actividad de la enfermedad y una menor respuesta al tratamiento. La fuente de esta firma, de manera probable, es que sean los granulocitos de densidad baja, un tipo de célula patógena potencial en las VAA. Las micropartículas de neutrófilos (MPN) y las TEN son biomarcadores que pueden ser objetivos de tratamiento en la VAA. Las MPN son vesículas de membrana que inducen daño endotelial en la VAA, liberadas por neutrófilos activados por ANCA. Hong y colaboradores, observaron que los neutrófilos estimulados por PR3-ANCA indujeron la liberación de MPN que expresaron una variedad de marcadores, incluidos los antígenos diana ANCA proteinasa 3 y mieloperoxidasa. Estas MPN indujeron un aumento en la expresión de la molécula de adhesión endotelial-1 (ICAM-1) y especies reactivas endoteliales (ERE), y estimularon la liberación de IL-6 e IL-8. La eliminación por filtración de estas MPN disminuyó la activación de las células endoteliales. Además, las MPN generadas a partir de la estimulación de neutrófilos con ANCA también pudieron generar trombina. Los pacientes con VAA con aumento de MPN y MP endoteliales, importantes biomarcadores de lesión endotelial, podrían beneficiarse de la terapia de recambio plasmático. Sin embargo, en la actualidad queda por investigar la utilidad clínica de las MPN.
Las TEN, compuestos de ADN, histonas y proteínas de neutrófilos, podrían representar un nuevo objetivo para el tratamiento en la VAA. De manera reciente, Lange y colaboradores, detectaron un aumento significativo en los niveles séricos de cfDNA en pacientes con GPA con PR3-ANCA en comparación con los Hc. La concentración de cfDNA se asoció con la actividad de la enfermedad. Estos hallazgos sugieren que la formación anormal y/o el aclaramiento insuficiente de las TEN pueden contribuir a aumentar los niveles de cfDNA en la GPA, lo que indica que las TEN/TENosis constituyen un vínculo importante entre cfDNA y GPA activa. La detección de los niveles de cfDNA puede servir como un marcador de la actividad de la enfermedad en la GPA positiva para PR3-ANCA y puede tener su razón en un aumento de TENosis en estos pacientes. Por el contrario, Wang y colaboradores estudiaron el papel potencial de las TEN circulantes como biomarcadores de la actividad de la enfermedad en pacientes con VAA y se encontró que los niveles circulantes de TEN no difirieron entre los pacientes con vasculitis activa y los pacientes en remisión. Diferentes métodos para acceder a la cantidad de cfDNA y diferentes cohortes de pacientes (pacientes asiáticos con VAA positivos para MPO-ANCA contra pacientes europeos positivos para PR3-ANCA con GPA) pueden explicar este desacuerdo. De forma reciente, Frangou y colaboradores revisaron la evidencia actual que apoya el papel de los neutrófilos y la TENosis en la lesión y disfunción tisular en la autoinmunidad sistémica al usar LES y VAA. Además, se discutió el papel potencial de los neutrófilos y las TEN como objetivos para una nueva terapia y el reposicionamiento de fármacos. Sin embargo, los estudios futuros deben intentar aclarar el papel potencial de las TEN como biomarcador de la actividad de la enfermedad o diana para el tratamiento en las VAA.
4.4. Biomarcadores urinarios
Los biomarcadores urinarios puedem proporcionar una forma no invasiva de monitorizar la vasculitis renal y otras patologías renales, y pueden mostrar la necesidad de repetir la biopsia en pacientes con sospecha de un brote de vasculitis renal. Tam y colaboradores demostraron que los niveles urinarios de MCP-1 pueden ser un biomarcador útil para evaluar la vasculitis y monitorizar su tratamiento. De manera reciente, O'Reilly y colaboradores sugirieron que el CD163 soluble en orina puede ser un biomarcador de vasculitis renal aún mejor que la MCP-1 urinaria. También encontraron que este biomarcador urinario puede ser útil para monitorear la actividad de la enfermedad en la vasculitis renal, pero no para el diagnóstico de vasculitis renal en primera instancia, ya que algunos de los pacientes con sepsis pueden tener niveles altos.
4.5. Otros biomarcadores
Existe una larga búsqueda de biomarcadores no invasivos que puedan predecir la recaída de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Monach y colaboradores midieron 28 proteínas séricas que representan diversos aspectos de la biología de VAA en el cribado y 6 meses después del tratamiento en 186 pacientes de VAA inscritos en el ensayo rituximab en VAA (REVA). Los niveles de VSG y PCR estuvieron disponibles para comparación. Evaluaron si estos marcadores fueron capaces de distinguir la VAA grave (Puntuación de Actividad de Vasculitis de Birmingham para granulomatosis de Wegener [PAVB/GW] ≥3 en el tamizaje) de la remisión (PAVB/GW=0 en el mes 6). Todos los sujetos tuvieron vasculitis activa grave (mediana de PAVB/GW=8) en el momento del tamizaje. En los 137 sujetos en remisión al mes 6, 24 de los 28 marcadores mostraron disminuciones significativas. La curva de características operativas del receptor (COR) indicó que los niveles de CXCL13 (BCA-1), metaloproteinasa de matriz-3 (MPM-3) y el inhibidor tisular de metaloproteinasas-1 (ITMP-1) discriminaron mejor la VAA activa de la remisión [área bajo la curva (ABC) >0.8] y de controles sanos (ABC >0.9). Las correlaciones entre estos marcadores con VSG o PCR fueron bajas. Por lo tanto, CXCL13, MPM-3 y ITMP-1 distinguieron la VAA activa de la remisión mejor que los otros marcadores estudiados, incluidos la VSG y la PCR. Estos biomarcadores deben validarse en cohortes independientes más grandes, es el siguiente paso para comprender su importancia y utilidad clínica.
Estudios recientes probaron numerosas citocinas para identificar herramientas prometedoras para identificar predictores de respuesta al tratamiento y recaída en pacientes con VAA. Los niveles séricos de S100A8/A9 (calprotectina) están elevados en pacientes con VAA activa en comparación con aquellos en remisión o con controles sanos, y S100A8/A9 séricas puede identificar a los pacientes positivos a PR3-ANCA en riesgo de recaída. Los niveles séricos de la proteína de caja 1 del grupo de alta movilidad (PCGAM1), una proteína típica de patrón molecular asociado al daño (PPMAD), son más altos de forma significativa en pacientes con GPA que en los controles.
Diferenciar las infecciones bacterianas de la actividad de la enfermedad es crucial en pacientes con VAA. Ni la presentación clínica ni los marcadores como la PCR o el recuento de leucocitos son útiles para distinguir estas dos condiciones. La procalcitonina (PCT) se considera un marcador específico de infecciones bacterianas graves y sepsis. De forma reciente, Herrmann y colaboradores propusieron evaluar los niveles de PCT en el contexto de la fiebre medicamentosa inducida por azatioprina (AZT), que es el tratamiento de mantenimiento más utilizado en VAA. Se demostró que el ensayo de PCT de alta sensibilidad es específico como para poder diferenciar de manera confiable la infección de la actividad de vasculitis en pacientes con VAA. La hipersensibilidad al fármaco es un diagnóstico diferencial importante en el contexto de niveles elevados de PCR y PCT en pacientes que reciben azatioprina. Sin embargo, este estudio tiene limitaciones metodológicas debido a su enfoque retrospectivo y al número limitado de pacientes y al hecho de que no se incluyeron pacientes con niveles normales de PCR.
Al inicio, no se pensó que el sistema del complemento estaba asociado con el desarrollo de VAA. Sin embargo, la evidencia acumulada de modelos animales y observaciones clínicas indica que la activación del sistema del complemento, y la vía alternativa en particular, es crucial para el desarrollo de VAA, y que la generación y activación de C5a tiene un papel central. Estos hallazgos llevaron al desarrollo de una molécula anti-C5aR, CCX168, (avacopan). Quintana y colaboradores demostraron que el inhibidor selectivo del receptor C5a administrado por vía oral es eficaz para reemplazar el tratamiento con corticoesteroides en dosis altas en la VAA.
5. Conclusión
Los estudios genéticos recientes y el descubrimiento de biomarcadores prometedores demuestran que la medicina personalizada será posible en la VSP. La identificación de distintos subconjuntos de pacientes en la VAA (categorías de enfermedad PR3 y MPO-ANCA) puede ser un primer paso hacia el desarrollo de medicamentos personalizados para las vasculitis de vasos pequeños. Sin embargo, los datos existentes deben validarse en grandes cohortes. Se requieren más estudios de proteómica y metabolismo para proporcionar mejores biomarcadores, predictores sólidos de la respuesta a los fármacos y del pronóstico de la enfermedad, y del desarrollo de fármacos dirigidos.
ReviewUsefulness of vasculitis biomarkers in the era of the personalized medicine
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. María del Rocío Salinas Díaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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