Se desarrollaron varios conjuntos de criterios de clasificación. En 2012, las Clínicas Colaboradoras Internacionales de Lupus Sistémico (SLICC) desarrollaron un conjunto de criterios que demostraron tener una mayor sensibilidad que los criterios revisados del Colegio Americano de Reumatología (1997), aunque con una especificidad menor. En 2017, la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y el Colegio Americano de Reumatología (ACR) desarrollaron los criterios de clasificación ACR EULAR. Los estudios compararon el rendimiento de los criterios SLICC (sensibilidad entre 85% y 96.7%; especificidad 76% y 83.6%) y ARC-EULAR (sensibilidad entre 87% y 96.3%; especificidad 74% y 93.4%). Ambos criterios obtuvieron peores resultados en uno de los estudios, esto, según los autores, debido a una población más seleccionada con varios factores de confusión. Por lo tanto, en situaciones más desafiantes, cuando los criterios de clasificación pueden ser más útiles, el rendimiento puede ser subóptimo.
El tratamiento del LES se basa en el uso de antimaláricos, que demostraron ser beneficiosos en la mayoría de los pacientes con LES, glucocorticoides (GC) e inmunosupresores (IS). El tratamiento se individualiza en cierta medida, de acuerdo con la afectación de los órganos y al tener como objetivo principal la remisión de los signos y síntomas de la enfermedad para prevenir el daño orgánico. La remisión clínica e inmunológica completa (sin actividad clínica con anticuerpos de ADN-ds normales y niveles de C3, sin tratamiento con corticoesteroides o inmunosupresores) es limitada. En un estudio de más de 600 pacientes con LES, seguidos durante más de 30 años, sólo 14% logró la remisión completa durante 3 años y 20% recayó a partir de entonces. Por lo tanto, de acuerdo con las pautas más recientes de EULAR, otro objetivo de tratamiento ahora es un estado de actividad baja de la enfermedad, definido por una puntuación del índice de actividad de la enfermedad de LES (SLEDAI) ≤3, en antipalúdicos, o de manera alternativa ≤4 [Puntuación del índice de enfermedad de lupus eritematoso sistémico (SLEDAI)], evaluación global del médico (PGA) ≤1 con tratamiento con glucocorticoides ≤7.5 mg de prednisona y agentes IS bien tolerados.
La medicina de precisión consiste en un enfoque personalizado para cada paciente, basado en singularidades genéticas y epigenéticas, que influyen en la fisiopatología de la enfermedad y la respuesta a los fármacos. La medicina de precisión en el LES trata de abordar la necesidad de evaluar a los pacientes con LES de manera óptima, predecir el curso de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en el momento del diagnóstico. Lo ideal sería que cada paciente se sometiera a una evaluación inicial que perfilara su enfermedad, y valorar la principal vía fisiopatológica por medio de biomarcadores, para predecir así el riesgo de daño específico orgánico, el tratamiento más adecuado, y permitir un mejor seguimiento y predicción de brotes.
En esta revisión, se describen los procesos patológicos en el lupus en términos generales con especial énfasis en la afectación neuropsiquiátrica y renal. También se consideran aspectos epigenéticos, microbiológicos y ambientales. Se aborda el enfoque de tratamiento actual y se prevé una perspectiva para desarrollar la precisión con respecto a la evaluación clínica de la actividad y el manejo de la enfermedad. Existe un campo interesante para mejorar la precisión en la atención del lupus, pero es poco probable que se logre este objetivo universal a corto plazo.
Inmunobiología del LES
Como se indicó de forma previa, el LES es una enfermedad compleja cuya fisiopatología precisa es aún incierta. Es el resultado de una interacción de susceptibilidad genética, modificación epigenética del genoma, factores endocrinos y uno o más desencadenantes. Un concepto central en la patogénesis del LES es un desequilibrio entre la producción de células apoptóticas y la eliminación ineficaz de material apoptótico, mediante el aumento de la producción y/o la disminución del aclaramiento. Los factores conocidos de riesgo, como la exposición a la luz ultravioleta, las toxinas y las infecciones, conducen a un aumento de la carga apoptótica, lo que respalda esta hipótesis. Las micropartículas son pequeñas vesículas de membrana que circulan en la sangre y que se desprenden de las células apoptóticas. Estas partículas contienen componentes celulares derivados de manera principal de plaquetas activadas. Las micropartículas de células nucleadas contienen cromatina que puede reaccionar con anticuerpos anti-ADN para formar inmunocomplejos (IC). Las micropartículas también existen en individuos sanos, aunque se notaron diferencias, en comparación con los pacientes con LES. Estas partículas pueden proporcionar los autoantígenos nucleares que inducen anticuerpos antinucleares (ANA) y respaldan la teoría del desequilibrio en el material apoptótico en la génesis del LES. Los neutrófilos también participan en la fisiopatología del LES. Estas células, en pacientes con LES, mostraron tener una capacidad defectuosa de fagocitosis que podría contribuir a la susceptibilidad incrementada a la infección en estos pacientes. Los neutrófilos tienen una vida útil corta y contribuyen en gran medida a la carga de células apoptóticas. La producción defectuosa de especies reactivas de oxígeno (ROS) puede contribuir al LES, y un estudio correlacionó su producción con la gravedad de la enfermedad y el daño orgánico. Los pacientes con LES tienen un subconjunto anormal de neutrófilos que exhiben un aumento de NETosis. Este mecanismo de muerte celular ocurre en respuesta a varios estímulos y consiste en la extrusión de material citoplasmático y nuclear, entonces llamado trampa extracelular de neutrófilos (NET). La NETosis contribuye a la respuesta INF tipo 1, que estimula su producción por CDp, por medio de TLR9. Las citocinas INF tipo 1 también inducen NETosis, lo que sugiere un ciclo de retroalimentación positiva. El material nuclear extruido proporciona antígenos que pueden resultar en la producción de anticuerpos.
Uno de los avances más importantes en el conocimiento del LES es el descubrimiento de la participación del sistema inmunológico innato. Se reconoció que los ácidos nucleicos y los ácidos nucleicos que contienen IC están en el medio intracelular, fuera del núcleo, vía TLR y sensores de ácidos nucleicos independientes de TLR y pueden desencadenar la producción de INF tipo 1 y otras citocinas.
Varios estudios implicaron la participación de la familia del receptor tipo Toll (TLR) en la patogénesis del LES. Los TLR se expresan tanto por células inmunes (macrófagos, células B y T, células dendríticas) como no inmunes (células epiteliales y fibroblastos). TRL3, TLR7, TLR8, TLR9 se almacenan en el retículo endoplásmico y pueden viajar a los endosomas donde ejercen su función de reconocimiento. Tanto TLR9 como TLR7 desencadenan una fuerte respuesta de interferón (INF). TLR7 reconoce ARN monocatenario y se demostró que está implicado en la producción de anticuerpos reactivos al ARN y el desarrollo de glomerulonefritis (GN) en un modelo de ratón. TLR9 reconoce ADN que contiene motivos no metilados de secuencia de CpG. Se demostró que los pacientes con LES activo desarrollan un mayor número de células B y macrófagos que expresan TLR9, en contraste con los pacientes con LES de actividad baja, y los niveles de estas células se correlacionan con los niveles de anticuerpos de ADN-ds.
Se cree que varias células del sistema inmunológico participan en la patogénesis del LES, y algunas de ellas pertenecen al sistema inmunológico innato. Las células dendríticas (CD) son células presentadoras de antígenos eficaces y el mal funcionamiento de este paso en la respuesta inmune puede causar la pérdida de la autotolerancia de las células B y T en enfermedades autoinmunes. En los pacientes con LES, la población de CD presenta anomalías bien establecidas, por lo que existe un aumento de la población de CD plasmocitoides (CDp), que producen INF tipo 1 en respuesta al ácido nucleico mediante la activación de TLR7 y TLR 9, una población de CD convencional reducida que, en el LES, promueve la autorreactividad en lugar de la autotolerancia.
El sistema de complemento también participa en LES. El consumo de complemento es uno de los marcadores de la actividad del LES ya que la inflamación conduce a la activación del sistema del complemento y, entre otras funciones, a la opsonización de los IC. Los déficits genéticos del complemento, en particular el de C1q, se relacionan con una enfermedad similar al lupus. Esta molécula del complemento es responsable del inicio de la vía clásica y del aclaramiento celular apoptótico, sin iniciar una respuesta inflamatoria. Los autoanticuerpos contra el complemento también se relacionaron con el LES. Se demostró que el complemento interactúa con las células B, durante su desarrollo, y selecciona de manera negativa aquellas que reaccionan con los autoantígenos. Gran parte de la interacción entre el complemento y las células B se produce por medio del receptor del complemento 2 (CR2), expresado en las células B. Los polimorfismos en este receptor pueden alterar la autotolerancia. Esta expresión de receptor es menor en pacientes con LES. Además, la producción de respuestas de INF tipo 1 de las CDp es menor cuando los IC están recubiertos con C1q. Además, C1q también ayuda en la eliminación de NET por macrófagos. Por tanto, la evidencia apunta a un posible papel del complemento en la fisiopatología del LES.. Otros déficits de proteínas del complemento relacionados con el LES incluyen C2 y C4.
Con respecto al sistema inmunológico adaptativo, los linfocitos T se relacionan de manera estrecha con las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y, por lo tanto, se consideran fundamentales para la fisiopatología del LES. La pérdida de la autotolerancia por las células T es fundamental en todas las enfermedades autoinmunes y puede ocurrir en el timo o de manera periférica. Los defectos en la transmisión de señales de los linfocitos pueden alterar la educación tímica. Las células T en pacientes con LES tienen una transmisión aberrante de señales del receptor de células T (TCR) que no es intrínseca de la célula, puede ser inducida por IgG sérica de LES. Las células T de lupus expresan el ligando CD40 después de la activación (una importante molécula coestimuladora) y mantienen esta expresión durante más tiempo que las células T de control. Estas células T hiperactivas se polarizan a Th17. La producción de IL-2 también está alterada y las células Treg, que son dependientes de IL-2, son deficientes o defectuosas. Se observó una expansión de las células T cooperadoras foliculares (ThF) que producen IL-21, una citocina que promueve la diferenciación de las células B. Las células ThF se pueden encontrar dentro de agregados linfoides en muestras de biopsia renal de GN lúpica activa, y los títulos de anticuerpos, en estos pacientes, se correlacionan con células ThF activadas. Las interacciones entre las células T y B también se alteran en pacientes con LES. Estos encuentros ocurren fuera de sus ubicaciones habituales, en órganos linfoides secundarios.
Las células B, que son responsables de la respuesta antigénica, la regulación de otras células, la producción de anticuerpos y citocinas, también tienen un papel central en el LES. Se sabe que dirigirse a las células B, con belimumab por medio del bloqueo de BLyS/BAFF, o el agotamiento de las células B con rituximab, es una forma eficaz de tratar a los pacientes con LES. Los estudios que se dirigen a las células B del LES encontraron que su regulación está alterada. Tanto el estado de activación inicial como la respuesta a la estimulación del antígeno se alteran, en comparación con controles sanos. Las células B LES activadas son capaces de promover la presentación de autoantígeno a las células T. Las células B inmaduras tempranas muestran una mayor autorreactividad en pacientes con LES, lo que plantea la cuestión de si la pérdida de tolerancia ocurre en las células B centrales. Algunas citocinas, en particular BLyS, también pueden inducir pérdida de tolerancia. Además, las células B que secretan IL-10, una citocina reguladora, está deterioradas a nivel funcional. La pérdida de tolerancia no es un fenómeno de todo o nada, ya que se demostró que los “anticuerpos contra el lupus” se pueden desarrollar hasta 10 años antes de las manifestaciones clínicas del LES. Estos anticuerpos tienen niveles bastante constantes y son refractarios a las terapias inmunosupresoras, incluida la disminución de células B. Se cree que los anticuerpos anti-DNAds y anti-fosfolípidos son producidos por las células plasmáticas circulantes y los plasmablastos. Estos anticuerpos fluctúan con el tiempo y, en la mayoría de los pacientes, los anticuerpos anti-DNAds se relacionan con la actividad de la enfermedad. El agotamiento de las células B reduce sus niveles de manera eficiente. Sin embargo, la fisiopatología precisa del lupus no está establecida de manera completa y varía de un órgano a otro. La siguiente sección, se centrará en dos órganos para discutir la fisiopatología representativa.
Fisiopatología de la nefritis lúpica
La glomerulonefritis (GN) significativa se desarrolla hasta en 50% de los pacientes con LES y es una causa importante de morbilidad y mortalidad. Los pacientes afrocaribeños tienen más probabilidades de contraer nefritis lúpica (NL).
La clasificación de GN de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS) se centra de manera principal en las lesiones glomerulares. Estas clases se asocian con el pronóstico y dictan el tratamiento hasta cierto punto. Las clases I y II se refieren a la nefritis mesangial. Debido a la alta capacidad regenerativa de las células mesangiales, estas clases de GN tienen mejor pronóstico que las de tipo III y IV. La GN proliferativa es clase III (focal) y IV (difusa), ocurre con el depósito subendotelial de IC de los capilares glomerulares, lo que lleva a la activación endotelial. También existe formación de centros germinales. En la clase V, el depósito membranoso de IC en el espacio subepitelial provoca inflamación local y, en última instancia, daño a los podocitos. La inflamación tubulointersticial no siempre coexiste con las lesiones glomerulares. La gravedad de la inflamación tubulointersticial se correlacionó mejor con el resultado renal. Varios estudios abordaron las lesiones tubulointersticiales en pacientes con NL.
Existe una compleja red de procesos que conducen a la NL. La activación endotelial mediante daño directo o especies reactivas de oxígeno (ROS) provoca la activación del complemento y el reclutamiento celular. El análisis reciente del transcriptoma unicelular muestra que múltiples linajes de células innatas y adaptativas están activas de manera loca en el parénquima renal. Las células B se activan a nivel local y experimentan hipermutación somática, expansión clonal y producción intrarrenal de autoanticuerpos. La coestimulación mediante interacciones de CD, macrófagos, células B y T es esencial en la red patógena de la NL. Los interferones tipo 1 se producen por células residentes y se reclutan en el lupus renal y se asocian con daño. Los complejos inmunes y los anticuerpos anti-ADN se agregan a lo largo de la membrana basal tubular y se unen a los podocitos. Se cree que el ADN libre puede involucrarse en la unión del anticuerpo a partir de la NETosis defectuosa. De manera reciente, se implicaron microARN. Se encontró que un nivel bajo de un microARN en NL causa una desregulación del citoesqueleto de los podocitos y otra causa de deficiencia en E-cadherina y adhesión intercelular.
La inflamación crónica conduce a la muerte celular. La regeneración celular y el depósito de material fibrótico conduce a la glomeruloesclerosis. En la NL, cualquier célula del riñón puede dañarse, incluidos los podocitos. Varios estudios de lesión de podocitos en NL encontraron que la lesión de podocitos se correlacionó con el grado de proteinuria y el resultado renal. De manera morfológica, estas lesiones de podocitos son similares a la enfermedad de cambios mínimos o la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Estas biopsias muestran lesión extensa de podocitos, sin evidencia de depósito de IC.
Concomitante con la inflamación glomerular, la rarefacción vascular y el infarto tubular también contribuyen a la glomeruloesclerosis. Este proceso conduce a una enfermedad renal en etapa terminal. Varias lesiones vasculares se observan de manera común en las biopsias de NL: depósitos de IC inmunes vasculares, arteriosclerosis, microangiopatía trombótica (MAT), vasculopatía necrotizante no inflamatoria y vasculitis renal verdadera. Los estudios que compararon el daño vascular en biopsias renales encontraron que el tipo de lesión vascular se correlacionó con el resultado renal y que la vasculopatía se correlacionó con la actividad de la enfermedad.
LES neuropsiquiátrico
Fisiopatología
El LES neuropsiquiátrico (LESNP) comprende un grupo de síndromes del sistema nervioso central y periférico, y su diagnóstico puede plantear un desafío clínico. Las manifestaciones de LESNP varían desde síntomas comunes inespecíficos (dolores de cabeza, trastornos del estado de ánimo, disfunciones cognitivas) que pueden ser difíciles de atribuir al LESNP, hasta síndromes raros (como disfunción autónoma). Las convulsiones y la psicosis son las manifestaciones más graves del SNC que a menudo ocurren en presencia de actividad en otros órganos/sistemas.
La fisiopatología de la LESNP es poco conocida. Varios posibles mecanismos fisiopatológicos que incluyen vasculitis y anticuerpos de reacción cruzada contribuyen al daño del sistema nervioso. En general, la NPSE puede dividirse en daño del sistema nervioso central (SNC), que puede ser focal o difuso, y daño del sistema nervioso periférico (SNP). El daño focal es secundario de manera frecuente a enfermedad cerebrovascular, principalmente debido a aterosclerosis acelerada y/o síndrome antifosfolípido (SAF). Se cree que el daño difuso del SNC se debe principalmente al depósito/formación de IC in situ. Se cree que la entrada de (auto)anticuerpos, células inmunitarias activadas y citocinas en el SNC implica una disfunción de la barrera hematoencefálica (BHE) o pérdida de integridad, ya que de manera normal es impermeable a los anticuerpos. Sin embargo, tanto las meninges como el plexo coroideo, donde se produce el líquido cefalorraquídeo (LCR), están muy vascularizados y pueden ser otro punto de interacción inmunitaria.
Los anticuerpos antifosfolípidos se correlacionan con enfermedad cerebrovascular y LESNP focal. Un subconjunto de anticuerpos anti-DNAds reacciona de forma cruzada con el receptor N-metil-D-asparto (NDMAR) y su presencia en el LCR se asocia de manera frecuente con daño difuso del SNC. También se encontraron que los anticuerpos antiproteína P ribosómica se relacionan con LESNP en algunos reportes, pero no en todos. También se demostró que los anticuerpos anti-Sm reaccionan de forma cruzada con la proteína P ribosómica. La inflamación inducida por células también podría contribuir al LESNP. Las microglías residentes en el SNC son potentes productores de citocinas INF tipo 1 y se encontraron aberrantes en modelos de ratón. Varias citocinas que participan en la inflamación (como TNF, IL1, IL4, IL17, INFγ) también tienen funciones de modulación sináptica, en condiciones homeostáticas normales, y se involucran en funciones neurológicas superiores (como la adquisición de memoria, habilidades sociales). Algunos estudios demuestran que la elevación patológica de estas citocinas induce disfunciones neurológicas (principalmente en modelos de ratón). Los estudios de LCR del LESNP indican que INFα e IL6 se relacionan con el daño difuso del SNC.
Genética y epigenética del LES
Aunque siempre fue evidente una fuerte asociación genética, poco se sabía de la genética del LES hasta el desarrollo de los estudios de asociación del genoma amplio (GWAS). Estos estudios son pruebas de detección del genoma sin hipótesis que vinculan loci de genes con el fenotipo de enfermedad en enfermedades multifactoriales, como LES. Antes de GWAS, se sabía que algunos genes se asociaban al LES, como es el caso de los haplotipos del antígeno leucocitario humano (ALH). El gen más antiguo asociado con el LES es el ALH, de manera específica los loci DRB1 y BQA1, que codifican parte de las proteínas CMH de clase II. Varios estudios demostraron asociación positiva de haplotipos con LES (ALH -DR3; DR9; DR15; DQA1*0101), con LN (DQA1*0101; DR3; DR15) y posibles asociaciones negativas, por lo tanto, posibles haplotipos protectores (ALH-DR4, DR11, DR14). Es probable que los eventos epigenéticos desempeñen un papel importante en la fisiopatología del lupus. En particular (la metilación del ADN de CpG, las modificaciones de histonas y los ARN no codificantes es probable que se involucren de manera critica. La mayoría de los genes que se asocian con el LES, con función conocida, se pueden subdividir de acuerdo con una de las cuatro vías moleculares clave: genes que afectan la activación de linfocitos; genes relacionados con la activación y transmisión de señales inmunes innatas; genes relacionados con el manejo de desechos apoptóticos, cromatina e IC; genes relacionados con un daño orgánico específico en el LES. Algunas variantes genéticas pueden pertenecer a más de una categoría.
Las exacerbaciones en el lupus se relacionan de manera probable con el desequilibrio epigenético de una manera multifacética y con múltiples efectos. Los estudios de metilación del ADN encontraron una metilación reducida de la isla CpG en el lupus en genes de interferón tipo 1 y loci GWAS, incluidos genes CMH. Por el contrario, se requiere una mayor metilación de IL-2 y FOXP3 para la maduración de las células T reguladoras. La metilación del ADN tiene una característica tisular distinta. En el lupus, en el que se produce un direccionamiento selectivo de los sistemas de órganos, se puede inferir que la metilación diferencial, ya sea local en el tejido o como metilación de novo, causa selectividad de órganos en el lupus. Los microARN se ligan de manera intima a la metilación del ADN. Se vinculan de manera mecánica a la metilación de novo y se expresan de manera diferencial en individuos con lupus activo, inactivo y sanos. Un ejemplo es miR-146a, que se vincula a la expresión del gen del interferón tipo 1. La modificación de histonas y otros cambios arquitectónicos de la cromatina tienen una asociación establecida con el estado patológico del lupus. La conformación del ADN y la accesibilidad de los factores de transcripción determinan la regulación génica a nivel celular y tisular. En pacientes con LES, las células CD4+ son de manera global H3 y H4 hipoacetiladas. La hipoacetilación se asocia con la cromatina activa. También se encuentran modificaciones específicas de histonas en genes inmunorreguladores importantes.
Se propuso que el medio ambiente interactúe a nivel epigenético en el lupus. La exposición a los rayos ultravioleta se asocia con una expresión reducida de DNTM1 en los pacientes con LES. Existen asociaciones extensas con la vitamina D que correlacionan los niveles séricos y los sitios de unión genómica del receptor de vitamina D. La viremia por virus de Epstein-Barr ocurre en pacientes con lupus. La proliferación de células B impulsada por este virus puede inducir una respuesta autoinflamatoria estimulada y algunos lo atribuyen a la respuesta clínica y, a menudo, a la remisión de la enfermedad después del tratamiento con rituximab o belimumab. El estrés oxidativo puede tener un papel en la estimulación de la proliferación celular por medio de la vía del objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR). mTOR es un actor clave en la supervivencia, proliferación y activación de las células T. Se demostró que la ciclofosfamida aumenta la metilación del ADN mediante la inducción de DNMT1, aunque su acción principal es mediante la alquilación y la detención del ciclo celular.
Microbiota intestinal y LES
Existen avances recientes en la comprensión del microbioma en el lupus. Se encontró que los pacientes con LES y Sjögrens tienen microbiota intestinal diferencial. El trabajo en ratones sugirió que el intestino tiene fugas en modelos de enfermedades similares al lupus. Se encontró un enterococo translocado al hígado y que desencadena la expresión de interferón y anticuerpos anti-DNAds. La hiperreactividad a la flora intestinal ocurre en un modelo de ratón que tiene sobreexpresión de TLR4 y desarrolla lupus. La deficiencia del receptor de estrógeno altera la transmisión de señales de TLR4 y reduce la actividad en ratones propensos al lupus. En ratones MRL/lpr, las especies de lactobacillus se reducen y la suplementación con lactobacillus provocó un aumento de la barrera de la mucosa intestinal, una reducción de la inflamación intestinal y nefritis. Se descubrió que los comensales del intestino bacteriano producen una variante del antígeno Ro60 que estimula las células inmunes. La dieta modifica el intestino con aceites de pescado al reducir las citocinas proinflamatorias. La ingestión de ácidos grasos poliinsaturados y polifenoles se asocia con cambios beneficiosos en los microorganismos presentes en el tracto gastrointestinal. La septrina, las tetraciclinas y las pencilinas pueden desencadenar el lupus. Sigue existiendo la sospecha de que los cambios en la flora intestinal pueden interactuar con las células reguladoras inmunitarias como las Treg.
Tratamiento actual del lupus
La evaluación clínica de los pacientes dicta el manejo. Las herramientas de diagnóstico ayudan a definir el sistema de órganos afectado. La afección es heterogénea y puede presentarse de formas inusuales. La mayoría de los pacientes reciben hidroxicloroquina y prednisolona acompañadas de inmunosupresores. En la Tabla 1 se indica el esquema general para el manejo del LES en el tratamiento de diferentes órganos y sistemas. Esto se adaptó de la guía BSR sobre LES.
El uso del sistema de puntuación del Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG) proporciona un enfoque integral para el manejo de los pacientes con lupus. El evaluador debe definir la actividad para distinguir con precisión las características clínicas debidas a la actividad, distintas de los daños o complicaciones previas de la terapia para capturar de manera correcta la enfermedad activa. Las facetas multimodales del BILAG permiten la clasificación de enfermedad leve, moderada y grave. La enfermedad leve incluye afectación de órganos que no pone en peligro la vida, equivalente a SLEDAI <6 con uno o más puntajes de grado C o un solo grado B. El tratamiento puede incluir esteroides tópicos, esteroides orales en dosis bajas y/o hidroxicloroquina. Por el contrario, los pacientes con enfermedad moderada requieren una supresión más fuerte del sistema inmunológico y siempre tendrían puntuaciones BILAG de 2 Bs o más. La enfermedad más grave BILAG A implica altas dosis de esteroides (≥20 mg/día; intravenoso u oral, y otros agentes inmunosupresores. Otras terapias descritas en la Tabla 2 (que designa los tratamientos según la gravedad de la enfermedad) incluyen la anticoagulación o la terapia antiplaquetaria en pacientes con antifosfolípidos y el uso de rituximab o ciclofosfamida como tratamientos de segunda línea para inducir la remisión. Los pacientes con enfermedad limitada a la piel por lo general responden a un tratamiento no intensivo que incluye esteroides tópicos y orales e hidroxicloroquina. De manera reciente se reportó sobre el uso de rituximab en el lupus cutáneo grave y se mostró que algunos tipos de lupus [por ejemplo, LE cutáneo agudo] responde mejor que otras formas [por ejemplo, subagudo y crónico]. El lupus grave que puede ser mortal con afectación renal o neuropsiquiátrica se trata con agentes potentes, de manera notable ciclofosfamida. La calificación BILAG y el seguimiento del patrón durante el transcurso del tiempo ayuda a determinar el grado de inmunosupresión. El uso de marcadores sanguíneos como los niveles de anticuerpos anti-DNAds [que aumentan con la enfermedad activa] o los niveles de C3 [que disminuyen cuando la enfermedad está activa] ayudan al médico a evaluar la actividad de la enfermedad. La puntuación se determina en función de categorías nuevas, mejoradas, peores y similares. El arte del médico consiste en identificar de manera clínica las características de la actividad y aplicar el tratamiento adecuado. El lupus renal, en raras ocasiones, puede estar activo sin la presencia de otra enfermedad implicada del LES. El lupus cerebral se puntúa en 20 secciones separadas desde las convulsiones hasta la desmielinización. En pacientes con presentaciones subagudas, puede ser difícil evaluar y tratar. Los anticuerpos anti-DNAds y el complemento pueden ser normales en una proporción de casos.
Los sistemas de puntuación SLEDAI son más limitados en la representación de las características del lupus que están presentes. Proporcionan una puntuación global en lugar de distinguir los sistemas de órganos y no distinguen a los pacientes que responden de manera parcial de aquellos cuya actividad no cambió o empeoró. Tanto SLEDAI como BILAG se validaron. La actividad de la enfermedad se evalúa de forma más exhaustiva por BILAG y demostró ser fiable y sensible al cambio. Las manifestaciones como enfermedades gastrointestinales y anemia hemolítica no se capturan en absoluto en SLEDAI.
La precisión del cuidado del lupus en el siglo XXI se centró en minimizar el uso de medicamentos potentes y los efectos secundarios que causan, mientras se trata de manera proactiva la autoinmunidad y se previene el daño. El uso de rituximab se incrementa, pero belimumab (un monoclonal anti-BAFF) en la actualidad sólo se permite por el Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) para enfermedades de la piel y las articulaciones sólo en el Reino Unido en los centros BILAG. De manera reciente se informó sobre los predictores de respuesta. Estos incluyen la puntuación BILAG y la afectación renal. Las enfermedades más graves se beneficiaron más del agotamiento de las células B. Los pacientes necesitan un cuidadoso equilibrio de inmunosupresión que controle la enfermedad sin hacerlos demasiado susceptibles a las infecciones y los riesgos a largo plazo, como un mayor riesgo cardiovascular. Este enfoque, como se detalla en la Tabla 1, no ayuda a distinguir subgrupos de pacientes para metotrexato o azatioprina. Las herramientas moleculares para esto están en su camino a la clínica. En la artritis reumatoide, se demostró que la característica genética ayuda a predecir la respuesta.
En el tratamiento actual del lupus, la remisión clínica e inmunológica a largo plazo solo se logra en una proporción de pacientes. La complejidad fisiopatológica inherente del lupus descrita a nivel celular y molecular no puede subestimarse. El uso de la terapia con medicamentos dirigidos y la mejora de la evaluación clínica persiste como vital para mejorar el control de la enfermedad y los resultados de los pacientes.
El desafío de avanzar hacia la medicina de precisión en LES
Como el texto anterior confirmó, los aspectos fisiopatológicos del LES son muy diversos y la combinación de factores que conducen a enfermedad de la piel, los riñones y la enfermedad renal son muy diferentes. A pesar de estas diferencias, un conjunto bastante restringido de esteroides, inmunosupresores e hidroxicloroquina [ver Tablas 1 y 2] se usa con cierto éxito para tratar estas características clínicas “inducidas de manera diversa”. Dado que las cifras de mortalidad por lupus mejoraron del 50% de supervivencia a los 4 años en 1950 al 90% de la supervivencia a los 10 años, estos fármacos estándar son beneficiosos. Existen algunas pistas modestas para la focalización de precisión con los medicamentos convencionales. Por tanto, se demostró que los pacientes de raza negra con lupus no responden tan bien a la ciclofosfamida como los caucásicos. Existe un debate sobre si un paciente sano con un nivel de anticuerpo de DNAds en aumento y una C3 en descenso se deba tratar de manera profiláctica ya que estos marcadores anticipan una exacerbación. Sin embargo, como se argumentó en otra parte, la mejora en la supervivencia se estancó en gran medida y es probable que se necesiten fármacos biológicos capaces de atacar moléculas individuales para proporcionar el tipo de enfoque preciso que la medicina de precisión justifica. De manera lamentable, el LES está muy por detrás de los enfoques de precisión disponibles para el tratamiento de la artritis reumatoide donde en la actualidad existen cinco fármacos biológicos/de moléculas pequeñas [anti-TNF, anti-CD20, que bloquean el vínculo entre la célula presentadora de antígeno y la célula T, anti-IL6/receptor de IL6 e inhibición de JAK-STAT] están aprobados para el tratamiento. En el LES, la aprobación por la Administración Federal de Medicamentos de Benlysta [anti-BAFF] en 2012 persiste como el único biológico que se permite en la enfermedad en los EE. UU. En el Reino Unido, el NHS de Inglaterra permite el uso de rituximab, pero tanto el Colegio Americano de Reumatología como la Liga Europea contra el Reumatismo recomiendan su uso en el lupus renal. Las observaciones [no publicadas] son que a menudo funciona de manera rápida para corregir problemas hematológicos [trombocitopenia o anemia hemolítica], pero es mucho más lento para beneficiar la enfermedad renal.
Las perspectivas de otros enfoques como el uso de anifrolumab que bloquea el interferón α y el atacicept que bloquea dos factores de activación de células B [BAFF y APRIL] también abren las posibilidades de un enfoque más preciso para el tratamiento del LES.
La predicción de la respuesta al tratamiento podría mejorarse en el futuro. En el caso de belimumab, puntuación SLEDAI alta y poliartritis. Se obtuvo información más precisa con BAFF o APRIL, aunque su utilidad es preclínica. Para rituximab, el tipo de firma de interferón ayuda a distinguir la respuesta. Vital y sus colegas encontraron dos firmas; A y B. La firma B es un conjunto de genes de interferón no clásicos que predecían mejor la respuesta. El inductor débil de apoptosis similar al TNF (TWEAK) es una citocina proinflamatoria de la superfamilia del TNF que se une de forma monógama a su receptor Fn14. En un estudio de 110 pacientes, fue un predictor útil de la respuesta a la terapia de inducción en la nefritis lúpica. Para el micofenolato, no existe un marcador claro de respuesta de una revisión sistemática. Estos estudios fomentan la opinión de que, en última instancia, el LES será susceptible de un enfoque de medicina de precisión.
Conclusiones
Se analizaron las facetas recientes de la base patológica e inmunogenética del lupus. La red de factores que impulsa la selectividad de órganos y cómo la precisión dentro de los individuos conspira para causar las diversas características clínicas persiste como un misterio. El tratamiento actual puede abordarse de una manera más precisa y sistemática como se sugiere en este artículo. La atención futura involucrará diagnósticos moleculares durante todo el transcurso del tiempo del paciente para impulsar la combinación de terapias menos tóxica. La evidencia reciente sugiere que un cambio de paradigma está en camino, pero es difícil predecir qué tan rápido llegará.
REVIEW
Towards Precision Medicine in Systemic Lupus Erythematosus
Authors Lever E, Alves MR, Isenberg DA
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dra. Elma Isela Fuentes Lara Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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