El sistema de clasificación más utilizado para la vasculitis sistémica es el definido en la Conferencia Internacional de Consenso de Chapel Hill (CICC) de 2012, que estratifica la vasculitis según el tamaño del vaso (cuadro 1). La vasculitis asociada a anticuerpos (VAA) anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) se divide en 3 enfermedades clínicas (granulomatosis con poliangeítis [GPA], poliangeítis microscópica [PAM] y GPA eosinofílica [GPAE]). Cada una de estas condiciones se asocia de manera frecuente con un ANCA circulante, con los principales antígenos diana identificados, como proteinasa 3 (PR3), y con mieloperoxidasa (MPO).
Uno de los temas más controvertidos en la actualidad en la VAA es la definición de enfermedad según el fenotipo clínico (GPA comparada con PAM) ya que existe una superposición significativa en las características clínicas entre estas dos enfermedades. Se sugiere que la VAA se clasifique de acuerdo con la especificidad de los ANCA (enfermedad PR3-ANCA frente a enfermedad MPO-ANCA). Las tasas de recaída (más altas en PR3-ANCA) y los resultados clínicos (mortalidad más alta en MPO-ANCA) se asocian mejor con la especificidad de ANCA, y los estudios genéticos se relacionan de forma más estrecha con la especificidad de ANCA que con el fenotipo clínico. El CHCC 2012 abogó por agregar un prefijo al fenotipo clínico en un paciente dado con VAA (por ejemplo, GPA con PR3-ANCA o GPA con MPO-ANCA). Un gran estudio multinacional (>6,000 pacientes de 136 sitios en 32 países), el Estudio de los Criterios Diagnósticos y Clasificación en Vasculitis (ECDCV), recopila datos para desarrollar nuevos criterios diagnósticos y actualización de la clasificación de vasculitis sistémica.
Epidemiología de la VAA
La VAA es una enfermedad poco común con una incidencia aproximada de 20 por millón de habitantes por año en Europa y América del Norte. Hay una ligera preponderancia masculina. La incidencia aumenta con la edad, con un pico en el rango de edad de 60 a 70 años. La VAA es más común en las poblaciones blancas y asiáticas y menos común en las poblaciones afroamericanas. Existe una variación geográfica notable, donde la GPA es más común en el norte de Europa y Australia/Nueva Zelanda, mientras que la PAM es más común en el sur de Europa y Asia. No está claro si esto representa diferencias genéticas u otros factores ambientales como los niveles de vitamina D y la exposición al sol.
Las infecciones por Staphylococcus aureus pueden desencadenar episodios de VAA; en particular, la GPA es más común en los meses de invierno y el transporte nasal crónico de S. aureus se asocia con un mayor riesgo de recaída de la enfermedad. Además, un ensayo doble ciego controlado con placebo de trimetoprim en pacientes con GPA reportó menos infecciones del tracto respiratorio y una tasa de recaída menor de forma significativa. Otros factores ambientales incluyen la exposición al sílice, la exposición a hidrocarburos, pesticidas y medicamentos (consulte vasculitis inducida por fármacos).
Genética
Se describen formas familiares de VAA, pero son raras. Se identificaron asociaciones con algunos loci que generan susceptibilidad a VAA en dos estudios genómicos en poblaciones europeas y norteamericanas. La GPA se asocia con polimorfismos de un solo nucleótido en HLA-DP, PRTN3 (que codifica PR3) y SERPINA1 (que codifica α1-antitripsina, una proteasa que actúa como el principal inhibidor de PR3). Las variantes asociadas a la enfermedad de ANCA-PR3 en PRTN3 y SERPINA1 apoyan la hipótesis de que ANCA-PR3 no es sólo un epifenómeno en VAA, sino que desempeña un papel central en la patogénesis de esta enfermedad. Por el contrario, la PAM se asoció con polimorfismos HLA-DQ. Vale la pena señalar que la fuerza de estas asociaciones genéticas fue mayor con respecto a la especificidad ANCA (ANCA-PR3 o ANCA-MPO) que para el fenotipo clínico (GPA o PAM).
Anticuerpos ANCA
Los ANCA son autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos citoplasmáticos que se expresan en los gránulos primarios de los neutrófilos y los lisosomas de los monocitos. Los gránulos primarios de los neutrófilos contienen una variedad de proteínas antibacterianas, que incluyen lisozima, MPO, serina proteinasas neutras (PR3, elastasa y catepsina G) e hidrolasas ácidas (catepsina B y D). Pueden desarrollarse autoanticuerpos contra cualquiera de estas proteínas, pero los anticuerpos relevantes de forma clínica se dirigen contra MPO y PR3. Durante la etapa activa de la enfermedad, los ANCA son de manera típica inmunoglobulina G (IgG), pero se describen otras clases de inmunoglobulinas (IgM e IgA).
Pruebas ANCA
Muchos laboratorios utilizan el ensayo de inmunofluorescencia indirecta (IFI) como prueba de detección de ANCA. Aunque tanto MPO como PR3 se encuentran en los gránulos primarios, se observan dos patrones principales de inmunotinción. La fijación de etanol conduce a la disolución de los gránulos primarios y la MPO catiónica se adhiere a la membrana nuclear cargada de forma negativa lo que da un patrón perinuclear (pANCA), mientras que PR3 se distribuye en un patrón citoplásmico (cANCA). Cuando se identifica un resultado positivo de la IFI, el antígeno diana se confirma mediante un inmunoensayo específico de antígeno (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). Una declaración de consenso internacional de 2017 sobre las pruebas de ANCA recomendó las pruebas iniciales para sospecha de VAA con inmunoensayos para PR3-ANCA y MPO-ANCA, en lugar de IFI.
ANCA y enfermedades asociadas
PR3-ANCA se asocia de forma más común con GPA (75%), mientras que MPO-ANCA se asocia de forma más común con PAM (60%) o vasculitis renal limitada (80%; Tabla 1). Los ANCA atípicos, que no se dirigen contra PR3 o MPO (IFI positiva y ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima negativo), se pueden encontrar en una variedad de afecciones no vasculíticas (enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad autoinmune y malignidad). PR3-ANCA o MPO-ANCA también se encuentran en infecciones crónicas (endocarditis, tuberculosis, virus de inmunodeficiencia humana [VIH], hepatitis C y bartonelosis). La presencia de anticuerpos tanto anti-MPO como anti-PR3 en el mismo paciente es muy rara y sugiere vasculitis inducida por fármacos.
Vasculitis pauciinmune negativa para ANCA
Un subgrupo (˜10%) de pacientes con características clínicas y patológicas compatibles con VAA no tienen ANCA en las pruebas. Aunque estos pacientes pueden tener un curso clínico y una respuesta al tratamiento similares, los pacientes negativos para ANCA tienen más probabilidades de tener una enfermedad renal limitada o una enfermedad sistémica menos grave. En algunos de estos pacientes negativos para ANCA, el mapeo de epítopos mediante un enfoque de escisión de epítopo/espectrometría de masas muy sensibles y condujeron al descubrimiento de un MPO-ANCA patógeno que es reactivo a un epítopo restringido. La detección de este MPO-ANCA específico con los ensayos estándar se enmascara por la ceruloplasmina, un inhibidor natural de la MPO.
Fisiopatología
Desarrollo de los ANCA
No está claro por qué se desarrollan autoanticuerpos contra los autoantígenos de los neutrófilos ya que tanto la MPO como la PR3 se secuestran del sistema inmunológico en los gránulos primarios y, después de la desgranulación de los neutrófilos en los sitios de lesión tisular, se eliminan de forma rápida mediante inhibidores específicos (α1-antitripsina [PR3] y ceruloplasmina [MPO]). La apoptosis defectuosa de los neutrófilos o el aclaramiento deficiente de los fragmentos de células apoptóticas pueden provocar una exposición prolongada de estos antígenos al sistema inmunitario. La infección también desempeña un papel por medio del mimetismo molecular, en el que los anticuerpos contra los antígenos microbianos reaccionan de forma cruzada con los antígenos neutrófilos, o de manera posible mediante el desarrollo de anticuerpos contra los péptidos complementarios y la subsiguiente respuesta inmune del huésped a estos anticuerpos anti-PR3 complementarios.
Papel de los ANCA
Los datos experimentales y clínicos proporcionan evidencia de que los ANCA no sólo son biomarcadores de la VAA, sino que desempeñan un papel importante en la patogénesis. Esto se demostró por primera vez en una serie de experimentos que utilizaron un modelo de transferencia pasiva de glomerulonefritis (GN) en semiluna 0anti-MPO. Los ratones deficientes en MPO inmunizados con MPO de ratón producen títulos altos de anticuerpos anti-MPO, y cuando estos anticuerpos se inyectaron en ratones de tipo salvaje, los animales desarrollaron GN semilunar y hemorragia pulmonar.. En particular, el agotamiento de los neutrófilos anuló la enfermedad en estos ratones, lo que confirma el papel central de los neutrófilos. En un segundo modelo animal, las ratas WKY inmunizadas con MPO humana desarrollaron MPO-ANCA y vasculitis necrosante renal y pulmonar. Se describió un caso humano de transferencia transplacentaria de anticuerpos anti-MPO de la madre al feto con hemorragia pulmonar neonatal posterior y GN en un lactante prematuro nacido a las 33 semanas. En particular, los intentos de desarrollar un modelo animal para la vasculitis causada por PR3-ANCA no tuvieron éxito. Esto se atribuye a diferencias en la biología de PR3-ANCA en humanos y animales de experimentación.
Cebado y activación de los neutrófilos
Los neutrófilos son los principales mediadores de la lesión de los vasos. En respuesta a una infección o inflamación, los neutrófilos expuestos a citocinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral α e interleucina 1), lipopolisacárido o complemento C5a se estimulan con el movimiento de MPO y PR3 desde los gránulos primarios a la superficie del neutrófilo. En este estado, los ANCA pueden unirse a estos autoantígenos en la superficie celular, lo que resulta en una fuerte activación celular. Los neutrófilos activados alteran la expresión de moléculas de adhesión y se unen al endotelio vascular. La desgranulación de neutrófilos da como resultado la liberación de especies reactivas de oxígeno y proteasas que median la lesión tisular. Los neutrófilos activados también sufren una forma específica de muerte celular en la que las trampas extracelulares de neutrófilos (TEN) se extruyen de la célula que contiene MPO, PR3 y componentes del complemento atrapados en una red de cromatina. Las TEN pueden mediar en la lesión directa del endotelio, transferir MPO/PR3 al endotelio vascular y a las células dendríticas para presentación de antígenos y activar la vía alterna del complemento. Las quimiocinas y el depósito tisular de PR3 y MPO reclutan células T autorreactivas y monocitos que aumentan la lesión tisular (Figura 1).
Papel del complemento
De manera previa, en la historia, se considera que el complemento desempeña un papel limitado en la VAA debido a la escasez de depósito de complemento observada en la biopsia renal y la ausencia de hipocomplementemia. La evidencia reciente del modelo anti-MPO en una variedad de ratones con deficiencia de complemento demostró un papel para la vía alterna del complemento, y de forma específica, para la anafilatoxina C5a y el receptor de C5a (CD88) parece central para este proceso. Se propone un bucle de amplificación en el que los neutrófilos activados liberan propidina, lo que promueve la vía alterna y genera la anafilotoxina C5a, que se une a los receptores C5a de los neutrófilos, lo que conduce al cebado y activación posterior de los neutrófilos (Figura 2).
Estudios recientes en humanos apoyan estos hallazgos, con la demostración de la activación de la vía alterna en la circulación y el depósito tisular de los componentes del complemento de la vía alterna reconocidos de manera más común. Se describen niveles elevados de C5a circulante y urinario en VAA activas, y los niveles bajos de C3 circulante (que se encuentran en 5%-20% de los pacientes) se asocian con peores resultados. Lo más emocionante es que los primeros estudios clínicos que utilizaron el antagonista del receptor C5a avacopan respaldan el papel importante de C5a en las VAA.
Patología renal
La característica patológica de la GN asociada a ANCA es la GN necrotizante y/o semilunar sin deposito significativo de complejos inmunitarios detectable mediante inmunofluorescencia o microscopía electrónica. Las áreas de necrosis pueden ser pequeñas y segmentarias o pueden ser más extensas con grandes semilunas circunferenciales (Figura 3A y B). De forma ocasional, estos pueden romper la cápsula de Bowman y provocar una respuesta inflamatoria tubulointersticial enérgica. Si no hay otra enfermedad renal subyacente, los glomérulos no afectados y las lesiones no necróticas en los glomérulos afectados de forma segmentaria parecen normales. Con menos frecuencia, los pacientes pueden presentar vasculitis renal extraglomerular (Figura 3C y D). Aunque pauciinmunes, se pueden observar cantidades pequeñas de IgG o C3 y, si están presentes, se asocian con una enfermedad más grave. También se puede observar inflamación rica en neutrófilos de los vasos medulares (angeítis medular), algunas ocasiones de forma aislada y en otros casos concurrente con la afectación de la corteza renal por GN y vasculitis (Figura 3D). A diferencia de la GPA y la PAM, la GPAE se caracteriza por una inflamación prominente rica en eosinófilos en los granulomas que rodean la vasculitis necrosante de vasos de tamaño interlobulillar y de mayor tamaño.
Características clínicas
Una presentación típica de GPA se caracteriza por síntomas constitucionales, sinusitis crónica, artralgia, erupción cutánea leucocitoclástica, nódulos pulmonares, lesión renal aguda por GN necrotizante y pauciinmune en media luna comprobada por biopsia y positividad para PR3-ANCA. La ausencia de depósito de complejos inmunes en la piel y los riñones excluye la nefritis lúpica. Por tanto, la respuesta a la pregunta 1 es (a).
Aunque existe una superposición significativa en las características clínicas de GPA y PAM, la PAM se distingue de forma clínica de la GPA por la ausencia de manifestaciones granulomatosas y de forma serológica por su asociación más frecuente con el tipo MPO-ANCA (Tabla 2). La GPAE es similar a la GPA en que se caracteriza por inflamación granulomatosa y vasculitis necrotizante que afecta a vasos de tamaño pequeño y mediano, pero se distingue de la GPA por la presencia de eosinofilia y asma. Los ANCA son positivos sólo en 50% de los pacientes de EGPA, de forma típica MPO-ANCA. La afectación renal ocurre en 20% de los pacientes con EGPA, pero sólo el grupo positivo para ANCA desarrolla una GN necrotizante en semiluna.
Afectación renal en VAA
La enfermedad renal es común en la VAA y es el predictor más importante de mortalidad. Aquellos que presentan tasas de filtración glomerular (TFG) <50 ml/min tienen un riesgo de 50% de muerte o insuficiencia renal a los 5 años. La presentación renal típica es la de una GN progresiva de forma rápida con una disminución de la función renal acompañada de proteinuria de rango subnefrótico, hematuria microscópica e hipertensión durante días a algunos meses. La biopsia renal de manera típica revela una GN necrotizante focal pauciinmune. En pacientes con MPO-ANCA, se puede encontrar una presentación más intensa, con características de daño renal irreversible (glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial) y mala respuesta a la inmunosupresión. Aunque la GN en semiluna necrotizante es de manera típica pauciinmune, se encuentran signos de depósito de complejos inmunes en >50% de las biopsias y se asocia con niveles más altos de proteinuria y mayor porcentaje de semilunas glomerulares. En raras ocasiones, la nefritis intersticial en ausencia de afectación glomerular puede ser secundaria a vasculitis de los vasos rectos. La inflamación granulomatosa que se presenta como una masa renal es una presentación rara en la GPA.
El inicio oportuno del tratamiento es fundamental para prevenir la progresión de la afectación renal a insuficiencia renal de forma independiente de la TFG en el momento de la presentación. La remisión de la enfermedad renal se define como la estabilización o mejora en el nivel de creatinina sérica y la resolución de la hematuria. La proteinuria puede estar presente durante la remisión, lo que refleja el daño estructural por vasculitis. La edad, MPO-ANCA, TFG baja al ingreso, porcentaje más bajo de glomérulos normales y mayor grado de atrofia tubular se correlacionan con evolución mas grave. La recaída de la vasculitis renal es otro predictor importante de insuficiencia renal y, en ausencia de un biomarcador confiable para la recaída renal, la monitorización estrecha de un aumento en el nivel de creatinina sérica y la recurrencia de la hematuria es un componente integral del tratamiento a largo plazo de los pacientes con VAA.
Sin embargo, el valor de la monitorización de ANCA para predecir la recaída es controvertido. En pacientes con afectación renal al inicio del estudio, se demostró que el aumento del nivel de ANCA durante la monitorización en serie predice la recaída. Dado el papel patógeno de los macrófagos y las células T, los biomarcadores urinarios de activación de estas células pueden predecir la actividad de la enfermedad. De manera reciente, se demostró que los niveles de CD163 soluble en orina derivado de macrófagos y de CD25 sérico y urinario predicen la recaída renal.
Características sistémicas de la VAA
Los síntomas constitucionales (fatiga, mialgias y fiebre) son prominentes y se pueden presentar durante varios meses antes de la presentación. Los pulmones se involucran con mayor frecuencia en la GPA, y las lesiones granulomatosas necrotizantes pulmonares pueden producir cavitación o lesiones nodulares que se ven en la TAC. La enfermedad del tracto respiratorio superior puede presentarse como rinitis, sinusitis, otitis media o inflamación granulomatosa que conduce a perforación del tabique y colapso nasal. La afectación del tracto respiratorio superior es menos común en la PAM y la afectación pulmonar en la PAM se presenta de forma típica como hemorragia alveolar y puede asociarse con fibrosis pulmonar. Puede ocurrir pérdida de audición o escleritis/uveítis. Es común una erupción purpúrica en las extremidades inferiores, secundaria a una vasculitis leucocitoclástica. En la GPA se pueden observar lesiones nodulares cutáneas. La neuropatía periférica ocurre, de forma típica mononeuritis múltiple, pero la afectación del sistema nervioso central es rara. La vasculitis mesentérica puede presentarse con dolor abdominal y sangre en las heces. En raras ocasiones, la vasculitis en el hígado o el páncreas puede simular hepatitis o pancreatitis. La afectación cardíaca con miocarditis o bloqueo cardíaco es rara. La trombosis venosa puede ocurrir en la fase activa de la vasculitis y se puede asociar con anticuerpos antiplasminógeno.
Otras formas variantes de VAA
Vasculitis inducida por medicamentos
Varios agentes terapéuticos se asocian con la vasculitis de vasos pequeños, como hidralazina, propiltiouracilo, minociclina y agentes antifactor de necrosis tumoral. La vasculitis inducida por fármacos se caracteriza de forma frecuente por títulos elevados de MPO-ANCA y la presencia de otros autoanticuerpos, como los anticuerpos antinucleares. La vasculitis asociada a hidralazina puede ser grave, con predilección por el riñón. La cocaína adulterada con levamisol causa un tipo distinto de vasculitis ANCA caracterizada de forma clínica por lesiones cutáneas necróticas prominentes además de afectación vasculítica de órganos principales y de forma serológica por doble positividad para PR3-ANCA y MPO-ANCA.
ANCA doble positivo y enfermedad anti-MBG (membrana basal glomerular)
Un subconjunto de pacientes con GN semilunar tiene una enfermedad doble positiva caracterizada por la presencia de ANCA y anticuerpos anti-MBG. La copresentación de ANCA y anticuerpo anti-MBG se produce con una frecuencia superior a la anticipada por casualidad. Cerca de 10% a 40% de los pacientes con enfermedad anti-MBG dan positivo para ANCA, casi de forma exclusiva a MPO, y de 5% a 14% de los pacientes con VAA tienen anticuerpos anti-MBG circulantes. El mecanismo de esta asociación es especulativo, aunque se demostró que los ANCA pueden detectarse primero y la inflamación glomerular inducida por los ANCA podría exponer epítopos secuestrados en la MBG, lo que desencadena anticuerpos anti-MBG. De forma clínica, estos pacientes tienen una enfermedad grave en el momento de la presentación con morbilidad y mortalidad tempranas similares a las de los pacientes con anti-MBG, mientras que su curso a largo plazo se caracteriza por recaídas de la enfermedad similares a las de los pacientes con VAA.
Terapia de inducción
Este paciente presenta un caso típico de vasculitis grave recidivante PR3-ANCA con afectación pulmonar y renal. El tratamiento de la VAA implica un enfoque de 2 etapas. Primero, la fase de inducción (primeros 3-6 meses) tiene el objetivo de disminuir de forma rápida el proceso inflamatorio y minimizar el daño tisular. En segundo lugar, la fase de mantenimiento (los próximos 24 a 48 meses) tiene como objetivo prevenir la recaída de la enfermedad. El estándar de atención para la terapia de inducción en VAA grave incluye una combinación de glucocorticoides con ciclofosfamida o rituximab. En pacientes con enfermedad refractaria, definida como ninguna mejoría o empeoramiento de la actividad de la enfermedad entre 4 y 6 semanas, se recomienda cambiar el agente de inducción inicial por el agente alternativo: de ciclofosfamida a rituximab y viceversa. Por tanto, dada la presentación recurrente de vasculitis PR3-ANCA en el caso 2, la mejor respuesta a la pregunta 2 sería (c), rituximab y glucocorticoides.
Glucocorticoides
Los glucocorticoides son un componente central en el manejo de la VAA, en especial en el contexto de afectación renal, pero son insuficientes por sí mismos. Para la VAA activa, las guías de tratamiento actuales sugieren glucocorticoides al inicio en dosis altas seguidas de una disminución gradual de los esteroides. Los pacientes con VAA con GN progresiva de forma rápida o hemorragia alveolar por lo general reciben metilprednisolona en pulsos, 500 a 1000 mg, al día durante 3 días. A partir de entonces, la prednisona oral se inicia a 1 mg/kg por día con un máximo de 60 a 80 mg diarios y se continúa durante 2 a 4 semanas, después de lo cual se inicia una reducción gradual de prednisona. No hay consenso sobre el mejor régimen de reducción o duración del tratamiento con glucocorticoides para VAA. En la mayoría de los ensayos, la prednisona se reduce a 5 a 10 mg a los 6 meses o se interrumpe el tratamiento en ese momento.
Aunque es eficaz para controlar la actividad de la enfermedad, existe una asociación significativa entre la exposición a glucocorticoides y los efectos adversos. PEXIVAS, un gran estudio multicéntrico reciente de VAA grave (TFG estimada <50 ml/min o hemorragia pulmonar) aborda la cuestión de la dosis de glucocorticoides para la inducción. Este estudio asignó de forma aleatoria a 704 pacientes en un estudio con diseño factorial 2×2 de recambio plasmático o no, con tratamiento con glucocorticoides en dosis estándar o en dosis bajas (dosis acumulada ~50% del grupo estándar) con inducción de ciclofosfamida o rituximab. No hubo diferencia en la eficacia entre los 2 grupos de glucocorticoides, pero se observó una reducción de las infecciones graves durante el primer año en el grupo de glucocorticoides a dosis baja. Aunque este estudio aún no se publica, es probable que cambie de forma drástica el uso de los glucocorticoides en la VAA.
Ciclofosfamida
La VAA con manifestaciones orgánicas y mortales, de manera potencial, se trató con terapia combinada de glucocorticoides y ciclofosfamida durante décadas. Este régimen, aunque eficaz en >90% de los pacientes, se limita por una toxicidad sustancial. La ciclofosfamida se puede administrar por vía oral o intravenosa y el tratamiento se continúa durante 3 a 6 meses hasta la remisión. La terapia con ciclofosfamida se probó en el ensayo CYCLOPS, un ensayo aleatorizado realizado por el Grupo de Estudio Europeo de Vasculitis. CYCLOPS reclutó a 149 pacientes con un diagnóstico nuevo de VAA y los asignó de forma aleatoria para recibir ciclofosfamida oral, 2 mg/kg por día, o ciclofosfamida intravenosa, 15 mg/kg, cada 2 a 3 semanas durante 3 a 6 meses. No hubo diferencia en las tasas de remisión entre los 2 grupos, pero la dosis acumulada fue mayor en el grupo de ciclofosfamida oral (16 contra 8 gramos) y la ciclofosfamida intravenosa se asoció con menos episodios de leucopenia. El seguimiento a largo plazo de CYCLOPS mostró que, aunque el grupo de ciclofosfamida oral tuvo un riesgo menor de recaída, se relacionó con la dosis acumulada más alta, esto no se tradujo en diferencias en la supervivencia renal o general.
Rituximab
Dada la naturaleza recurrente de la VAA y la toxicidad sustancial asociada con el uso acumulado de ciclofosfamida, hubo un ímpetu creciente para explorar terapias más seguras dirigidas a vías celulares y moleculares específicas involucradas en la respuesta autoinmune. Dos ensayos controlados aleatorizados, RAVE y RITUXVAS, evaluaron el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 quimérico, para la inducción de la remisión en GPA y PAM. En el ensayo RAVE, se inscribieron pacientes con GPA/PAM tanto nuevos como recidivantes (creatinina sérica <4 mg/dL), el grupo de rituximab no recibió ciclofosfamida concomitante y la dosis de prednisona se redujo a cero en el mes 6. El ensayo RITUXVAS inscribió sólo a pacientes con GPA/PAM recién diagnosticados con enfermedad renal más grave, se incluyeron los pacientes que requerían diálisis. El grupo de rituximab también recibió de 2 a 3 dosis de ciclofosfamida intravenosa y se permitió el uso de plasmaféresis. La dosis de rituximab fue de 375 mg/m2 una vez a la semana durante 4 semanas en ambos ensayos. En ambos ensayos, el rituximab no fue inferior a la ciclofosfamida para la remisión de la inducción, con tasas comparables de eventos adversos. Además, el ensayo RAVE concluyó que el rituximab es superior a la ciclofosfamida en pacientes con enfermedad recidivante. En abril de 2011, la FDA de EE. UU. aprobó el rituximab como una alternativa a la ciclofosfamida en combinación con glucocorticoides para el tratamiento de GPA/PAM grave. El rituximab es el tratamiento preferido para pacientes con enfermedad recidivante, enfermedad refractaria y aquellos con contraindicaciones para la ciclofosfamida. En el análisis de subgrupos, el ensayo RAVE demostró que el rituximab era superior a la ciclofosfamida para la inducción de la remisión en pacientes con ANCA positivos para PR3.
Se demostró que el rituximab en dosis de 1000 mg cada 2 semanas en 2 dosis, similar a la dosis en la artritis reumatoide, produce una disminución confiable de células B con resultados comparables a un costo reducido. Cuando se administra rituximab a pacientes sometidos a plasmaféresis, es importante recordar que existe una eliminación considerable de rituximab mediante plasmaféresis. No existen guías sobre el momento óptimo de administración de rituximab después del recambio plasmático. En el ensayo PEXIVAS, el intercambio de plasma se detuvo durante 48 horas después de la dosis inicial de rituximab.
Mofetilo de micofenolato
Un ensayo controlado aleatorizado (MYCYC) evaluó el uso de mofetilo de micofenolato (MFM) para la inducción de la remisión en la VAA. Este ensayo de no inferioridad asignó al azar a pacientes con VAA con TFG estimada >15 ml/min/1.73m2 a ciclofosfamida intravenosa o MFM oral (2-3 g/d). El criterio de valoración principal de este ensayo, la remisión a los 6 meses, se logró en 67% de los pacientes en el grupo de MFM en comparación con 61% en el grupo de ciclofosfamida, lo que demuestra no inferioridad. Sin embargo, las recaídas fueron más comunes en el grupo de MFM, de forma principal en pacientes positivos para PR3-ANCA. Este estudio sugiere que el MFM y los glucocorticoides pueden usarse como terapia de inducción de primera línea en pacientes con MPO-ANCA que tienen afectación renal leve a moderada sin vasculitis extrarrenal que pueda ser mortal.
Nuevos enfoques para la terapia de inducción de la remisión
Combinación de rituximab y ciclofosfamida
El riesgo de infección y su mortalidad asociada son una preocupación con la terapia de inducción basada en rituximab y ciclofosfamida. Esto se relaciona tanto con el uso de dosis altas de glucocorticoides como con la exposición acumulada a rituximab/ciclofosfamida. En un esfuerzo por disminuir la dosis de ciclofosfamida y minimizar la exposición a glucocorticoides, dos estudios observacionales grandes reportaron resultados sobre el uso combinado de rituximab con una dosis más baja de ciclofosfamida (oral o intravenosa) con una reducción gradual más rápida de glucocorticoides. Estos estudios demostraron que la terapia combinada indujo la remisión en >80% de los pacientes a los 6 meses y permitió el uso de dosis más bajas de glucocorticoides.
Inhibición del complemento
La identificación del papel del complemento en la VAA llevó a terapias dirigidas a la vía alterna y a la anafilotoxina C5a. En un estudio fase 2, el inhibidor selectivo del receptor C5a, avacopan, administrado con y sin esteroides a dosis bajas, se comparó con la prednisona en dosis estándar en un contexto de inmunosupresión con ciclofosfamida o rituximab. Los grupos de avacopan no fueron inferiores al grupo de prednisona estándar, lo que destaca un enfoque potencial en el que pueden minimizarse las dosis de glucocorticoides. De manera reciente, se completó la inscripción en un ensayo multicéntrico fase 3 de avacopan en la VAA, y los resultados se esperan con impaciencia.
Recambio de plasma
La base para considerar el recambio plasmático en la VAA es que la eliminación de ANCA y otros mediadores inflamatorios puede promover una reversión más temprana de la respuesta inmunológica y minimizar el daño tisular. El ensayo MEPEX examinó el papel del recambio plasmático como terapia adyuvante de la ciclofosfamida oral y los glucocorticoides en pacientes con VAA recién diagnosticada con insuficiencia renal grave (creatinina sérica >500 mmol/L [>5.7 mg/dL] o que requieren diálisis al ingreso). A los 12 meses, hubo una reducción del riesgo de 24% en la progresión a la enfermedad renal en etapa terminal; sin embargo, los datos de seguimiento a plazo más largo (mediana, 4 años) no mostraron diferencias en la mortalidad o la enfermedad renal en etapa terminal. El ensayo PEXIVAS no publicado hasta el momento, evaluó el papel del recambio plasmático en pacientes con VAA grave. Por el contrario, este estudio no mostró diferencias en los puntos finales primarios entre los grupos con recambio plasmático o sin recambio plasmático, y el análisis de subgrupos no mostró un beneficio en pacientes con hemorragia pulmonar. Cuando se confirmen, estos datos de manera probable limitarán el uso de plasmaféresis en VAA, de forma principal a pacientes con enfermedad combinada de VAA y anti-GBM.
Tratamiento de mantenimiento
Los avances en la terapia de inducción transformaron la VAA de una enfermedad que puede ser mortal a una enfermedad crónica con un curso recurrente. La recaída es común, ocurre en 30% a 50% de los pacientes a los 5 años en estudios más antiguos, de forma más frecuente en los 12 a 18 meses posteriores a la interrupción del tratamiento de inmunosupresión. Los factores de riesgo de recaída incluyen el serotipo PR3-ANCA; fenotipo GPA; función renal preservada; compromiso de oído, nariz y garganta; dosis acumulativa más baja de ciclofosfamida para la terapia de inducción; y retiro del tratamiento con glucocorticoides (cuadro 2). La prevención de las recaídas es fundamental para mantener la calidad de vida del paciente y prevenir la morbilidad y la mortalidad relacionadas con la enfermedad y el tratamiento. El uso de inmunosupresión de mantenimiento para la prevención de recaídas después de una inducción de remisión exitosa es estándar. La única excepción a esto son los pacientes que se presentan con diálisis por vasculitis renal limitada que no responden a la terapia de inducción y alcanzan insuficiencia renal. Esto se justifica porque los pacientes con VAA que alcanzan insuficiencia renal tienen menores tasas de recidiva de vasculitis y mayor riesgo de infección.
Los ensayos controlados aleatorizados confirman la eficacia de los agentes ahorradores de ciclofosfamida para el mantenimiento de la remisión en la VAA. En el ensayo CYCAZAREM, los pacientes con VAA que lograron la remisión con ciclofosfamida oral se asignaron al azar para continuar el tratamiento con ciclofosfamida o cambiar a azatioprina a los 6 meses. A los 18 meses, las tasas de recaída fueron similares. El ensayo IMPROVE comparó MFM con azatioprina y mostró tasas más altas de recaída en pacientes tratados con MFM. El MFM todavía se puede considerar para el mantenimiento de la remisión en pacientes que tienen intolerancia a la azatioprina.
Estudios recientes evaluaron la función del rituximab para la terapia de mantenimiento y mostraron tasas de recaída mucho más bajas. El ensayo MAINRITSAN comparó a los pacientes en remisión que recibieron azatioprina con una serie de 5 infusiones de rituximab (500 mg) durante 18 meses. Este ensayo demostró la superioridad de rituximab, donde sólo 5% de los pacientes tratados experimentaron una recaída importante en comparación con 29% en el grupo de azatioprina. El seguimiento a largo plazo de este ensayo confirmó que la superioridad de rituximab se mantuvo a los 60 meses. El ensayo MAINRITSAN 2 comparó la dosis de rituximab en dosis fija (500 mg los días 0 y 14 y los meses 6, 12 y 18) con la dosis de rituximab adaptada a la reaparición de células B (recuento de CD19 > 0) y títulos de ANCA (reaparición o duplicación). A los 28 meses, no hubo diferencias en la recaída o los eventos adversos entre los 2 grupos, pero la mediana del número de infusiones se redujo en el grupo adaptado (3 frente a 5). Es importante señalar que todas las terapias de mantenimiento en la VAA hasta la fecha comparan diferentes regímenes de mantenimiento en pacientes tratados con ciclofosfamida para inducir la remisión. El ensayo en curso RITAZAREM aborda este problema al comparar rituximab (1,000 mg cada 4 meses durante 2 años) con la terapia de mantenimiento convencional con azatioprina en pacientes con VAA recidivante que recibieron rituximab para la inducción.
La duración óptima de la inmunosupresión de mantenimiento se debate a pesar del perfeccionamiento de las estrategias de terapia de mantenimiento guiadas por ensayos controlados aleatorizados durante las últimas 2 décadas. Los ensayos de seguimiento a largo plazo de la terapia de mantenimiento mostraron tasas más altas de recaída después de la interrupción de la terapia inmunosupresora. Un estudio retrospectivo de la Clínica Cleveland demostró que los pacientes con GPA tratados con azatioprina o metotrexato durante más de 36 meses redujeron el índice de riesgo de recaída en 66% en comparación con la reducción del 29% en los tratados durante 18 a 36 meses y brindaron un apoyo convincente para el uso de una terapia de mantenimiento más prolongada.
El ensayo REMAIN es un ensayo controlado aleatorizado que evaluó si continuar el tratamiento con azatioprina y prednisona durante 48 meses fue más efectivo en la prevención de recaídas que el retiro a los 24 meses. Los resultados de este estudio mostraron una disminución significativa en las recaídas mayores y menores y una mejor supervivencia renal en el grupo con tratamiento de mantenimiento prolongado.. Sin embargo, se produjeron recaídas importantes en sólo 35% de los pacientes del grupo de abstinencia, lo que sugiere que dos tercios de los pacientes no requirieron una terapia prolongada de mantenimiento. En consecuencia, la decisión de prolongar la duración de la terapia inmunosupresora de mantenimiento debe personalizarse en función de factores predictivos de recaída como el serotipo ANCA, el estado de ANCA en la remisión, la afectación de órganos, la función renal y la intensidad de la terapia de inducción. No se realizaron ensayos que evalúen la duración del tratamiento de mantenimiento con rituximab.
En la Figura 4 se muestra un algoritmo propuesto para el tratamiento de VAA.
Monitoreo y manejo de la enfermedad y complicaciones relacionadas con el tratamiento
La supervivencia de los pacientes con VAA mejoró mucho desde el uso de ciclofosfamida para la terapia de inducción. A pesar de esto, la mortalidad de los pacientes con VAA persiste 2 a 3 veces mayor que en la población general de la misma edad y sexo. Los efectos secundarios de la terapia inmunosupresora ahora representan la mayor parte de la mortalidad temprana en la VAA, mientras que la infección, la malignidad y las enfermedades cardiovasculares son causas de mortalidad tardía.
Cribado y profilaxis
Antes de iniciar la terapia con inmunosupresión, se recomienda la detección del virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, VIH, tuberculosis latente y estrongiloides. Los pacientes deben vacunarse de acuerdo con las guías más recientes de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades para pacientes inmunodeprimidos, incluidas las vacunas antineumocócicas inactivadas, la influenza y el VHB, pero deben evitar las vacunas vivas como la vacuna atenuada contra el virus varicela-zoster (comercializada como Zostavax en los Estados Unidos). En 2017, estuvo disponible en los Estados Unidos una nueva vacuna recombinante inactivada contra el zóster.
Se recomienda la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jirovecii para todos los pacientes que reciben terapia de inducción con prednisona y ciclofosfamida o rituximab. No existe consenso sobre cuándo interrumpir la profilaxis de la neumonía por P. jirovecii en pacientes con VAA, pero algunos interrumpirán la profilaxis cuando la dosis de prednisona oral sea <20 mg/día. El trimetoprim-sulfametoxazol se usa con mayor frecuencia, pero los agentes alternativos incluyen dapsona, pentamidina inhalada y atovaquona. En pacientes tratados con glucocorticoides a dosis altas se debe considerar la profilaxis de cándida con clotrimazol o fluconazol oral por semana. El calcio, la vitamina D y una herramienta de evaluación del riesgo de fracturas (FRAX) deben considerarse para la prevención de la osteoporosis inducida por esteroides (cuadro 3).
Efectos secundarios específicos de la inmunosupresión
Efectos secundarios específicos de la ciclofosfamida
La ciclofosfamida se asocia con múltiples efectos adversos graves; muchos ocurren temprano (supresión de la médula ósea, infección, cistitis hemorrágica e infertilidad), pero otros pueden surgir 10 o más años después de que se concluye el tratamiento (neoplasia maligna). La leucopenia se correlaciona con el riesgo de infección, y se debe controlar un recuento sanguíneo completo cada 2 semanas durante el tratamiento con ciclofosfamida oral, y la dosis debe ajustarse para mantener un recuento de leucocitos >3.5 × 109 células/L. Para pacientes que reciben ciclofosfamida intravenosa, el recuento completo de células sanguíneas debe controlarse de 10 a 14 días después de cada administración. Los pacientes que reciben ciclofosfamida intravenosa también pueden recibir mesna para proteger la vejiga de la toxicidad por acroleína que da lugar a cistitis hemorrágica.
El riesgo de insuficiencia ovárica primaria se relaciona con la dosis acumulada de ciclofosfamida, y la supresión ovárica con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (por ejemplo, leuprolida) se utilizan de manera frecuente para protección, pero la eficacia se debate. En los hombres, el riesgo de azoospermia permanente aumenta con la dosis acumulada (en especial >10 gramos) y se debe considerar la criopreservación del semen. La ciclofosfamida se asocia con una mayor incidencia de neoplasias malignas (por lo general cáncer de piel, neoplasias mieloides y cáncer de vejiga), en especial cuando la dosis acumulada es >36 gramos.
Efectos secundarios específicos del rituximab
En los ensayos RAVE y RITUXVAS, se describió una infección grave en 7% y 18%, de forma respectiva, y de manera inesperada no se redujo en comparación con el grupo de ciclofosfamida, esto pudo ocurrir debido a las dosis altas de glucocorticoides en ambos grupos. La reactivación del virus de la hepatitis B y los brotes hepáticos en pacientes positivos al virus de la hepatitis C se observan en pacientes tratados con rituximab. La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una complicación muy rara del tratamiento con rituximab que puede ser más común en pacientes expuestos a otros agentes inmunosupresores. El riesgo de infección también puede aumentar con la hipogammaglobulinemia, que ocurre en 50% de los pacientes con VAA tratados con rituximab, pero es poco común en otras enfermedades. En la mayoría de los casos, la hipogammaglobulinemia es leve en gran parte debido al establecimiento de células plasmáticas de vida prolongada que son resistentes al rituximab y pueden mantener la reserva de IgG. La hipogammaglobulinemia grave (menos de 3-4 g/L) ocurre en una minoría de pacientes, pero ~5% experimenta infecciones recurrentes que requieren el uso de inmunoglobulina intravenosa. El nivel bajo de inmunoglobulina basal, la exposición previa a ciclofosfamida y el tratamiento con glucocorticoides se reconocen como factores de riesgo para la hipogammaglobulinemia inducida por rituximab. Los niveles de inmunoglobulina deben controlarse al inicio del estudio y antes de cada administración de rituximab. La neutropenia de aparición tardía es un efecto secundario poco común del rituximab que se manifiesta como neutropenia grave. Por lo general, ocurre de 2 a 6 meses después de la última dosis de rituximab y se recupera de forma espontánea, pero puede tardar varios meses. Por lo general, es asintomática, pero se puede considerar el uso de filgrastim cuando se asocia con una infección.
Toxicidad relacionada con glucocorticoides
Los glucocorticoides tienen un perfil amplio de efectos secundarios, que incluyen infección, enfermedad ósea, disglicemia, obesidad, hipertensión, psicosis, hemorragia gastrointestinal, cataratas, supresión suprarrenal y riesgos a largo plazo de enfermedad cardiovascular. En estudios más antiguos de pacientes con VAA tratados con glucocorticoides, los eventos adversos comunes notificados incluyeron aumento de peso >10 kg (29%), diabetes de nueva aparición (8.2%), úlcera péptica (2.6%), fracturas (2.5%) y necrosis avascular (0.4%); y durante el seguimiento a largo plazo, cataratas (25%), diabetes (38%), osteoporosis (38%) e hipertensión (41%). En vista de la gravedad y la frecuencia de estos efectos adversos, los ensayos recientes se centran en enfoques que ahorran esteroides, como los regímenes de glucocorticoides a dosis más bajas (estudio PEXIVAS) y la inhibición del complemento (estudio avacopan).
Enfermedad cardiovascular
La inflamación, el uso de glucocorticoides y la función renal disminuida aceleran el desarrollo de hipertensión, diabetes, aumento de peso e hiperlipidemia y contribuyen a aumentar el riesgo cardiovascular en pacientes con VAA. Los datos a largo plazo de pacientes europeos con vasculitis mostraron que 14% de los pacientes con VAA experimentan un evento cardiovascular en los 5 años posteriores al diagnóstico. Se requiere una evaluación y un tratamiento precisos de los factores de riesgo cardiovascular.
Malignidad
La malignidad es una consecuencia grave de la terapia inmunosupresora. El riesgo de malignidad es mayor de forma significativa en pacientes con VAA en comparación con la población general, con una tasa de incidencia estandarizada de 1.74, en particular, en pacientes tratados con dosis más altas de ciclofosfamida (>36 gramos de exposición acumulada). El carcinoma de vejiga, el cáncer de piel diferente al melanoma y la leucemia son las neoplasias malignas notificadas con mayor frecuencia. El uso de azatioprina se asocia de manera fuerte con cáncer de piel diferente al melanoma. El riesgo de malignidad con rituximab es similar al de la población general.
Manejo de diálisis y trasplante de riñón
Diálisis
El pronóstico renal permanece subóptimo en la VAA a pesar de los avances en el tratamiento, y 20 a 25% de los pacientes llegan a insuficiencia renal. Las tasas de recaída son bajas en pacientes que reciben diálisis (0.08 episodios por persona por año), y se puede considerar la suspensión de la inmunosupresión después de 6 meses en aquellos sin manifestaciones extrarrenales, en especial el serotipo MPO-ANCA. Un estudio en curso, MASTER-ANCA, aborda esta cuestión. Los pacientes con VAA tienen más probabilidades de recibir hemodiálisis en comparación con la diálisis peritoneal y la tasa de mortalidad es similar a la de otras nefropatías no diabéticas.
Trasplante de riñón
El trasplante de riñón es el tratamiento de elección para la insuficiencia renal en pacientes con VAA debido a la mejora de la calidad de vida y la ventaja de supervivencia. Con el uso de regímenes inmunosupresores de trasplante modernos, las tasas de recaída de vasculitis son bajas, oscilan entre 0.01 y 0.02 episodios por paciente por año. Aunque la presencia de títulos estables de ANCA no es una contraindicación para el trasplante de riñón, las guías KDIGO (Enfermedad renal, Mejora de los Resultados Globales) y de trasplante canadienses recomiendan que los pacientes estén en remisión clínica durante 12 meses antes del procedimiento.
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. María del Rocío Salinas Díaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.