Noticias SLaai: Una actualización exhaustiva sobre la vasculitis y la miocarditis en la enfermedad de Kawasaki

Introducción

El Dr. Tomisaku Kawasaki, un pediatra japonés, fue el primero en publicar un reporte de 50 pacientes con una constelación peculiar de síntomas que incluyen fiebre, varios hallazgos clínicos específicos y complicaciones cardíacas en 1967. Recibió escepticismo de otros pediatras en ese momento, quienes sugirieron que esta enfermedad de Kawasaki (EK) era una enfermedad autolimitada sin secuelas. Su tono cambió de forma rápida después de 1970, cuando la primera encuesta nacional japonesa de EK documentó 10 casos de autopsia de muerte cardíaca súbita después de EK. En 1974, el vínculo entre la EK y el desarrollo de vasculitis de las arterias coronarias se encontraba bien establecido y aceptado. En esta revisión, se examinará el conocimiento actual en fisiopatología, epidemiología, genética y avances terapéuticos de la EK.

Fisiopatología de la EK

La EK es una enfermedad febril aguda y vasculitis sistémica de etiología desconocida que afecta de forma predominante a niños menores de 5 años. A menudo causa arteritis coronaria aguda y sistémica, con aneurismas de las arterias coronarias (AAC) que ocurren en hasta 30% de los pacientes no tratados, y puede provocar cardiopatía isquémica, infarto de miocardio e incluso la muerte, lo que la convierte en la causa principal de cardiopatía adquirida en EE. UU.

Una vez considerada una enfermedad aguda autolimitada, ahora se sabe que la EK da como resultado complicaciones a largo plazo de la remodelación vascular en curso y la fibrosis miocárdica. Si bien el tratamiento con IgG intravenosa (IGIV) dentro de los primeros 10 días de la enfermedad resuelve la inflamación y reduce la aparición de anomalías coronarias como AAC de 25-30% a 5-7%, hasta una cuarta parte de los pacientes con EK son resistentes a IGIV y en riesgo mayor de desarrollar AAC.

Por tanto, el descubrimiento de tratamientos más eficaces para la EK es una de las prioridades más altas en la investigación pediátrica. Las anomalías de las arterias coronarias en los niños con EK se caracterizan de forma histológica por la infiltración de células inflamatorias y la destrucción focal de la media arterial, en especial el tejido elástico en la media, con la formación de AAC resultante. La trombosis subsiguiente o, con menos frecuencia, la rotura de vasos coronarios y otros vasos sistémicos enfermos pueden ser letales de forma ocasional. La EK no sólo causa inflamación de los vasos en arterias de tamaño pequeño y mediano, sino que también se asocia con miocarditis, que se investiga muy poco. Los estudios de biopsia documentan que casi todos los pacientes con EK desarrollan miocarditis, que se asocia con arritmias fatales y puede conducir a fibrosis. Un estudio encontró que la miocarditis fue responsable de 13.6% del total de muertes en pacientes con EK. También se reconoce ahora que la vasculitis en la EK induce cambios vasculares a largo plazo y remodelación, como la proliferación luminal de miofibroblastos (PLM), que conduce a estenosis de la arteria coronaria con complicaciones cardiovasculares y miocárdicas.

Epidemiología

La EK ocurre a nivel mundial; sin embargo, se observa que varias etnias tienen una mayor incidencia. En América del Norte, la incidencia de EK es aproximadamente 17 por cada 100,000 niños, con las tasas más altas en las poblaciones asiáticas y de las islas del Pacífico de 30 por 100,000 y las tasas más bajas en las poblaciones caucásicas de 9 por cada 100,000 niños. En Europa, la tasa de EK es de 5 a 10 por 100,000 en niños menores de 5 años. Se reporta prevalencia mayor del desarrollo de EK en países asiáticos, en particular Japón, Corea, China y Taiwán. En Japón, los datos de 2012 sugieren tasas de incidencia de 264.8 por cada 100,000 niños menores de 5 años. Las tasas más altas en estas poblaciones, y en los niños asiáticos que viven en los Estados Unidos, sugieren una susceptibilidad genética que predice una respuesta particular del huésped al agente etiológico. Con respecto a la estacionalidad, parece haber una captación de invierno-primavera en la incidencia de EK.

La EK también tiende a afectar a los niños más pequeños, en particular a los ≤5 años de edad, con una mediana de edad de aparición alrededor de los 9-11 meses de vida. El pensamiento actual sugiere que los anticuerpos maternos pasivos, que disminuyen alrededor de los 6 a 9 meses después del nacimiento, pueden ser protectores, lo que explica por qué la EK de forma común no se desarrolla en niños menores de 3 meses de edad. Con respecto al sexo, la EK es más común de manera notable en hombres que en mujeres en una proporción de 1.5 a 1. Por último, dado que no se observan fluctuaciones anuales en la incidencia de la EK, es probable que el agente o agentes desencadenantes etiológicos de la EK se transmitan entre los contactos del hogar y sólo desencadenen la enfermedad en huéspedes susceptibles de forma genética.

Etiología y fisiopatología

La etiología de la EK permanece desconocida a pesar de 40 años de estudio intensivo. Varios factores ambientales se exploraron con respecto a la etiología, como la contaminación del aire por partículas finas y las corrientes de viento, aunque no hay evidencia clara que demuestre que estos factores afectan la patogénesis de la enfermedad.De hecho, parece poco probable que los factores ambientales puedan ser la única razón de una enfermedad tan generalizada que ocurre en todas las épocas del año en todos los países del planeta. Es más probable que la EK sea provocada por un agente infeccioso, aunque en la actualidad no está identificado. Existen varias superposiciones entre la presentación de EK y otras enfermedades infecciosas, como las infecciones estreptocócicas y estafilocócicas, y las infecciones virales como el adenovirus, el sarampión y la fiebre glandular causadas por el virus de Epstein-Barr (VEB). Una etiología infecciosa también se evidencia por la prevalencia estacional de la EK, que alcanza su pico de incidencia durante el invierno y la primavera en muchas áreas geográficas. De forma particular en Japón, hay un repunte notable y consistente en los casos con un pico bimodal en enero y junio/julio, con un nadir en octubre. En Japón, los hermanos de niños con EK tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. El dogma actual es que la EK se desencadena por un agente infeccioso que ingresa mediante las superficies mucosas, de forma específica el tracto respiratorio. La presencia de células plasmáticas IgA oligoclonales en los tejidos inflamados y en la arteria coronaria de los pacientes con EK, y la identificación de una respuesta de IgA impulsada por antígenos dirigida a los cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos dentro del epitelio bronquial ciliado de los pacientes con EK, llevó a la hipótesis de que el agente etiológico infeccioso de la EK puede ser un virus de ARN. De manera reciente, se detectó una proteína con epítopos similares al hepacivirus C en los cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos de pacientes con EK, lo que sugiere que un virus humano más nuevo similar a los hepacivirus de ARN monocatenario que ingresan mediante el tracto respiratorio podría relacionarse de forma etiológica con la EK.

Genética

Hay varios factores de riesgo que apuntan a la heredabilidad del riesgo de EK. En particular, se reporta una mayor incidencia de EK en familiares de primer grado. Los gemelos monocigóticos tienen un factor de riesgo de 13% de desarrollar EK cuando uno de los gemelos adquiere la enfermedad. Además, las revisiones retrospectivas muestran que 1% de los niños admitidos con EK tienen antecedentes familiares de EK. Los polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) en múltiples genes, como ITPKC, CASP3, FCGR2A, BLK y CD40, se asocian con una mayor susceptibilidad para el desarrollo de EK y AAC, como se discutió de manera exhaustiva en una revisión reciente. Los PSN clave se resumen en la Tabla 1. Además, la interleucina 1β (IL-1), una citocina vinculada al desarrollo de muchas enfermedades inflamatorias, se implica en la patogénesis de la EK humana. ITPKC actúa previo a la activación del inflamasoma IL-1 y NLRP3, y el aumento de la expresión de la proteína ITPKC se asocia con niveles más altos de calcio intracelular y una mayor producción de IL-1β e IL-18.

Diagnóstico clínico y de laboratorio

A diferencia de muchas otras enfermedades, el diagnóstico de EK se basa sólo en la observación de los hallazgos clínicos. Un diagnóstico temprano de EK es clave para un tratamiento adecuado; sin embargo, en ausencia de una prueba de detección específica, el diagnóstico de EK a menudo se pasa por alto y se retrasa. El diagnóstico de EK completa o clásica se basa en una fiebre persistente que dura más de 5 días combinada con cuatro de los cinco criterios clínicos principales: (1) erupción polimorfa o exantema, (2) cambios en las membranas mucosas, como labios agrietados y lengua en fresa, (3) cambios en las extremidades (tumefacción incrementada de manos/pies y descamación en la fase subaguda), (4) linfadenopatía cervical (unilateral, de forma típica) e (5) inyección conjuntival no purulenta bilateral con preservación límbica. Con respecto a un diagnóstico de EK “incompleta”, los pacientes deben demostrar ≤3 criterios clínicos en presencia de fiebre durante ≥5 días. Los criterios diagnósticos de EK se muestran en la Tabla 2. La Asociación Americana del Corazón (AHA) emitió nuevas recomendaciones sobre el diagnóstico, el tratamiento y las guías de manejo a largo plazo de la EK, así como un algoritmo para el diagnóstico incompleto de la EK en 2017, como la presencia de anomalías de la AC en el ecocardiograma y/o varias anomalías de laboratorio. También se publicaron de manera reciente recomendaciones europeas basadas en el consenso para el diagnóstico y el tratamiento de la vasculitis de la EK (iniciativa SHARE). Es importante destacar que los síntomas de la EK a menudo se presentan uno por uno a lo largo del tiempo, en lugar de ser simultáneos. Esto, combinado con los hallazgos clínicos que son comunes para otros síndromes febriles infecciosos en la niñez, hace que la EK sea un diagnóstico a menudo difícil cuando se presenta a un médico sin experiencia.

Factores pronósticos

Además de los factores de riesgo epidemiológicos y étnicos, está bien establecido que el desarrollo de EK a una edad más temprana (<1 año) resulta en una mayor gravedad de la dilatación de las arterias coronarias en comparación con los niños mayores. Un estudio retrospectivo mostró que en bebés <6 meses de edad, hay hasta un 68% de incidencia de aneurismas coronarios. También es notable que los niños menores de 6 meses tienen una mayor prevalencia de EK incompleta, lo que plantea un desafío diagnóstico aún mayor para los médicos, ya que a menudo hay un retraso en el tratamiento, lo que empeora aún más el riesgo de AAC. Incluso en bebés menores de 6 meses de edad en los que se logra el diagnóstico oportuno y la administración de IGIV dentro de los primeros 10 días del inicio de los síntomas, casi 20% tuvieron un aneurisma o un aneurisma gigante en comparación con 5% de los casos que tenían ≥6 meses de edad. Además, la monitorización con ecocardiograma seriado es de suma importancia en este grupo de edad, ya que un alarmante 25% de los lactantes <6 meses con un ecocardiograma inicial normal acaban por desarrollar arterias coronarias dilatadas o aneurismáticas, por lo general a las 2 semanas de tratamiento.

La historia natural de los AAC después del diagnóstico de EK y el tratamiento con IGIV no se encuentra bien establecida. Muchos pacientes tienen regresión del AAC al diámetro normal de la luz interna secundario a la PML y las capas de trombos en los AAC más grandes. De hecho, en un estudio que siguió a pacientes con EK durante más de 30 años, se produjo una regresión de los AAC en 75% de los pacientes. Sin embargo, incluso en aquellos en quienes el diámetro de la luz volvió a la normalidad, la pared vascular aún puede encontrarse dañada, ya que puede haber una dilatación alterada cuando el paciente experimenta un aumento de la demanda cardiovascular.

Complicaciones cardíacas y seguimiento a largo plazo

La EK es la principal causa de enfermedad cardíaca adquirida entre los niños en los Estados Unidos y los países desarrollados. Las complicaciones cardíacas relacionadas con la EK pueden provocar morbilidad y mortalidad significativas. Éstas sólo abarcan AAC pero también pueden incluir problemas con la contractilidad del miocardio y, a su vez, insuficiencia cardíaca, así como otras complicaciones como infarto de miocardio, arritmias y oclusión arterial periférica. Aunque el AAC recibe la mayor parte de la atención con respecto a las complicaciones cardíacas de la EK, la miocarditis relacionada con la EK es mucho más común desde una perspectiva histológica. La mayoría de los pacientes con EK en la fase aguda presentan miocarditis subclínica, que se presenta con cambios electrocardiográficos sutiles o síntomas clínicos leves. En una serie clínica, se observó que se auscultaba un galope audible en 13% de los pacientes durante los primeros 20 días de la enfermedad. Otros hallazgos clínicos frecuentes incluyen taquicardia desproporcionada con la fiebre, precordio hiperdinámico y ritmo de galope. Aunque de forma típica la resolución de la miocarditis ocurre después de la fase aguda, los efectos a largo plazo de la agresión inicial se implican en algunas de las patologías miocárdicas a largo plazo, incluidas la fibrosis y el descenso de los miocitos. Estos cambios, que son independientes de manera notable de las anomalías de las arterias coronarias, aún no se encuentran del todo delineados. Varios estudios también sugieren que en un pequeño subconjunto de pacientes con EK, la miocarditis difusa seguida de fibrosis miocárdica puede dar lugar a disfunción sistólica o diastólica a largo plazo. Esta complicación requiere estudios adicionales, ya que la mayor parte de las investigaciones previas se centran en las complicaciones de los aneurismas de las arterias coronarias.

Complicaciones en adultos de la EK infantil y seguimiento a largo plazo

Si no se establecen nuevas intervenciones terapéuticas, se espera que el número estimado de adultos jóvenes con antecedentes de EK y anomalías de las arterias coronarias aumente en 1400 individuos por año. De manera reciente, un estudio que analizó la prevalencia de EK encontró que >5% de todos los adultos jóvenes (<40 años de edad) que se someten a un cateterismo cardíaco por sospecha de isquemia miocárdica tienen aneurismas compatibles con EK anterior. Es cada vez más importante que los cardiólogos de adultos se sientan cómodos y familiarizados con los signos y síntomas de la EK aguda para permitir una conversación adecuada con los pacientes o los padres sobre una enfermedad anterior compatible con la EK que no se diagnosticó de forma correcta. La respuesta inflamatoria compleja asociada con la EK tiene el potencial de afectar múltiples componentes del sistema cardiovascular. En particular, las lesiones vasculares observadas en la aterosclerosis difieren de los aneurismas de las arterias coronarias en que podrían progresar a calcificación y estenosis en el futuro. Además de causar aneurismas y estenosis, se demostró que la EK crea efectos dañinos sobre la función de la arteria coronaria años después de la presentación aguda. De manera alarmante, los estudios demuestran una reserva anormal de flujo coronario en pacientes con arterias coronarias dilatadas de manera transitoria, así como en pacientes con evidencia de isquemia inducible pero arterias coronarias de apariencia normal mediante angiografía. Por lo tanto, es probable que el daño a las arterias coronarias se extienda más allá del alcance de lo que se observa mediante la angiografía. Además, la disminución de cardiomiocitos y la fibrosis difusa observada en áreas fuera de la distribución de la línea divisoria de las arterias coronarias epicárdicas se documentaron en autopsias de adultos después de la EK. También se observaron muchas muertes secundarias a presuntas arritmias ventriculares secundarias a disfunción ventricular izquierda en adultos japoneses con antecedentes de EK previa. Dadas estas complicaciones, los adultos con antecedentes de EK con aneurismas en regresión deben seguirse de forma regular con estudios cardiovasculares funcionales y estructurales para delinear la necesidad de intervenciones futuras. Es necesario realizar más estudios sistémicos en adultos con antecedentes de EK en la niñez para explorar más a fondo la historia natural de esta compleja enfermedad.

Modelo experimental de ratón de EK y aceleración del descubrimiento

Si bien la IGIV reduce la tasa de AAC, la morbilidad y la mortalidad asociadas con la EK, la falta de un agente etiológico específico y la comprensión incompleta de los mecanismos moleculares que median la patología cardiovascular de la EK obstaculizan el desarrollo de opciones de tratamiento dirigido y más efectivo. Además, la disponibilidad limitada de muestras de tejido humano impiden de forma significativa el progreso en la comprensión de la etiología y patología de la EK, hacen que la disponibilidad de un modelo animal relevante sea valiosa de forma extrema.

El modelo múrido de vasculitis y arteritis coronaria inducida por el extracto de pared celular de Lactobacillus casei (EPCL), bien descrito y aceptado, imita de cerca las características histológicas e inmunopatológicas importantes de las lesiones cardiovasculares (es decir, arteritis coronaria, aortitis, miocarditis, aneurismas, así como los aneurismas de la aorta abdominal [AAA] observados en la EK humana). Una inyección intraperitoneal única de EPCL induce de forma reproducible aortitis y arteritis coronaria proximal (incluida la arteria coronaria epicárdica) que son muy similares de forma histopatológica a la arteritis coronaria observada en la EK humana. Este modelo múrido de EK también permite el estudio de la miocarditis por EK así como la formación de aneurismas arteriales sistémicos, áreas que se descuidaron. Como se observa en la EK clínica, el modelo múrido de vasculitis por EK inducida por EPCL se asocia con inflamación sistémica, aumento de la temperatura corporal y pirógenos como IL-1β y PGE2. Este modelo de ratón también predice la eficacia terapéutica en niños con EK. De hecho, se demostró por primera vez que los tratamientos utilizados en la actualidad en seres humanos, como IGIV y Ab anti-TNFα, eran beneficiosos para prevenir los AAC en el modelo de ratón con vasculitis por EK inducida por EPCL. Este modelo múrido de vasculitis por EK inducida por EPCL depende en gran medida de la transmisión de señales de la IL-1β y la activación del inflamasoma NLRP3, y el tratamiento con el antagonista de la IL-1βanakinra tiene efectos beneficiosos, lo que impulsa ensayos clínicos para probar anakinra en pacientes con EK resistente a IGIV (NCT02179853).

Tratamiento

El consenso actual de expertos de la AHA recomienda la terapia inicial con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) a 2 g/kg administrada durante 10-12 h tan pronto como se pueda hacer el diagnóstico de EK o dentro de los 10 días de la presentación. El mecanismo de acción de la IGIV en dosis altas no se comprende por completo, pero se cree que se relaciona con la neutralización del agente etiológico y la reducción general de la producción de citocinas. Debe administrarse de forma concomitante con dosis moderadas a altas de ácido acetilsalicílico (30 a 100 mg/kg/día) hasta que el paciente se encuentre afebril. Una vez que se resuelve el estadio agudo y el paciente se vuelve afebril y se resolvieron otros signos inflamatorios, es prudente pasar a dosis bajas de ácido acetilsalicílico (3-5 mg/kg/día), hasta que se repita el ecocardiograma a las 2 y 6-8 semanas después de la enfermedad y se documente dentro de límites normales. Siempre existe la preocupación de que los pacientes puedan desarrollar el síndrome de Reye mientras toman aspirina en dosis bajas; sin embargo, este riesgo es muy bajo. En pacientes que desarrollan influenza o varicela durante el tratamiento con aspirina en dosis bajas, se recomienda realizar la transición a clopidogrel (Plavix®) a la brevedad.

Es de destacar que, una proporción considerable (10 a 20%) de los pacientes con EK pueden tener un curso refractario a la IGIV. Este subconjunto también es más propenso a desarrollar AAC. Debido a esto, identificar a los pacientes que tienen un alto riesgo de un curso refractario puede ser una estrategia beneficiosa de tratamiento. El sistema de puntuación de riesgo múltiple, como los sistemas de puntuación Kobayashi, Egami y Sano, se desarrollaron de acuerdo con datos clínicos, de laboratorio y demográficos obtenidos de pacientes japoneses con EK con el objetivo de predecir el riesgo de resistencia a la IGIV. El puntaje de Egami, que toma en cuenta la edad del paciente, el número de días de enfermedad y los niveles de PCR y alanina aminotransferasa para diseñar un puntaje de corte de ≥3 para riesgo alto de resistencia al tratamiento, tiene una sensibilidad de 72% y una especificidad de 76% para la predicción de la resistencia a la IGIV en pacientes japoneses con EK. Sin embargo, se demostró que el puntaje de riesgo de Egami no es confiable para una población estadounidense multiétnica. Con el sistema Kobayashi, los pacientes con EK se clasifican en riesgo bajo o alto de desarrollar resistencia a la IGIV según los niveles de sodio, aspartato aminotransferasa, PCR, porcentajes de neutrófilos, recuento de plaquetas y edad del paciente. Ahora se sabe que en los niños no japoneses, una puntuación Z de la arteria coronaria ≥3 o una edad <6 meses tendrá un mayor riesgo inicial de AAC. Además, una puntuación de Kobayashi de ≥5 en niños japoneses indica riesgo mayor de desarrollo de fracaso de la IGIV y desarrollo eventual de AAC y puede justificar un plan de tratamiento inicial más agresivo. Existe cierta controversia en el uso de la puntuación de Kobayashi en poblaciones no asiáticas. Un estudio retrospectivo de cohorte basado en la población en Alemania evaluó la validez pronóstica de los sistemas de puntuación de Kobayashi y Egami para EK refractaria, y encontró que mientras que el riesgo relativo para aquellos con puntuaciones positivas osciló entre 2.32 y 3.73, las propiedades pronósticas fueron bajas (probabilidad relación positiva: 1.83–4.57; rango de sensibilidad de 0.28–0.53). Ninguno de estos sistemas de puntuación demostró ser un predictor apropiado de AAC 1 año después de la enfermedad activa en niños caucásicos de riesgo alto con EK..

No respuesta a la IVIG y uso de anticuerpo monoclonal anti-TNFα (Infliximab)

Para los pacientes que desarrollan EK refractaria verdadera, definida como el resurgimiento de la fiebre (>100.4 °F) dentro de las 36 a 72 horas posteriores a la finalización de la IGIV, la recomendación actual es administrar una segunda dosis de IGIV a la misma concentración y velocidad. De forma alternativa, se puede usar infliximab, un anticuerpo monoclonal anti-TNFα, en lugar de la segunda dosis de IGIV, ya que en un ensayo retrospectivo una dosis única de infliximab IV administrada a 5 mg/kg IV durante 2 horas mostró una mejoría en la curva de fiebre como así como la disminución de los días de hospitalización, pero los resultados de las arterias coronarias a plazo más largo y los eventos adversos fueron similares a los del grupo de IGIV de la segunda ronda. El TNFα es una citocina proinflamatoria que se eleva en la fase aguda de la enfermedad. El infliximab también se exploró como alternativa terapéutica primaria junto con la IGIV. En un estudio, la combinación de estas intervenciones dio como resultado menos días de fiebre, una disminución rápida de la PCR y una reducción más rápida de la puntuación Z de AC de la LAD en comparación con la IVIG sola durante las primeras 2 semanas de administración. Sin embargo, en la marca de las 5 semanas, ninguno de los valores de laboratorio difirió de manera significativa entre los grupos en comparación con el valor inicial. Aunque la adición de infliximab a la IGIV como tratamiento primario no disminuyó la resistencia a la IGIV, demostró ser seguro y bien tolerado en niños menores de 1 año. El ensayo KIDCARE (Ensayo de eficacia comparativa de la enfermedad de Kawasaki) es un ensayo aleatorizado de fase 3 de 30 sitios para una segunda dosis de IGIV versus infliximab para la EK resistente con la salvedad de que se estudiará una dosis más alta de infusión de 10 mg/kg. Este ajuste de dosis sería el doble que el de estudios anteriores.

El papel de los corticoesteroides

Los corticoesteroides se utilizaron de manera inicial como pilar del tratamiento de la EK antes de que se estableciera la eficacia de la IGIV. Sin embargo, un ensayo de control aleatorio para el tratamiento de la EK aguda con metilprednisolona intravenosa versus un placebo antes de la terapia convencional con IGIV no apoyó la adición de esteroides intravenosos pulsados y no mostró diferencias entre los grupos con respecto al cambio en la Puntuación Z de AAC, número de días de hospitalización o eventos adversos. El paradigma actual apoya el uso de corticoesteroides en pacientes que tienen riesgo alto de complicaciones relacionadas con la EK después de la administración de IGIV convencional. La dosis suele ser de 2 mg/kg/día de prednisolona por vía intravenosa dividida cada 8 horas hasta que se encuentre afebril, a veces con un régimen de esteroides disminuido para seguir además de una segunda ronda de IGIV. Un estudio de punto final ciego, aleatorizado y abierto (el estudio RAISE) en el que los pacientes japoneses con EK que se pronosticaron como no respondedores a la IGIV con la puntuación de Kobayashi se trataron con prednisolona y terapia estándar con IGIV durante 4-5 semanas o hasta los niveles de proteína C reactiva normalizados demostraron que el tratamiento combinado con IGIV y prednisolona disminuyó los días de fiebre y condujo a una mayor reducción de las puntuaciones Z de las arterias coronarias. Es importante destacar que los sistemas de puntuación utilizados para predecir el riesgo de resistencia a la IGIV son muy sensibles y específicos para la población japonesa, sin embargo, funcionan mal en una población multiétnica de América del Norte, lo que puede ser una limitación del estudio RAISE.

Terapias complementarias

Anakinra. El papel patogénico de la vía de la IL-1β está bien demostrado en el EPCL del modelo múrido de EK. De manera reciente, el trabajo en este modelo relacionó concentraciones séricas elevadas de la IL-1β con una mayor permeabilidad intestinal y disfunción de la barrera mucosa. Esos hallazgos sugieren que la activación de la IL-1β se encuentra al inicio de la función de la barrera intestinal alterada, lo que conduce a una vasculitis por IgA e inflamación cardíaca subsecuente. Esto proporciona los antecedentes para un posible papel futuro de los tratamientos dirigidos a la vía de la IL-1β, como anakinra, un antagonista del receptor de la IL-1. El aumento de la expresión de la vía de la IL-1 en la EK se encuentra bien establecido, como la validación de genes clave en la vía de la IL-1 en una cohorte independiente de 20 pacientes con EK y 10 controles sanos. El anakinra inhibe de forma competitiva la unión de la IL-1α e IL-1β al receptor tipo 1de la IL-1, con un inicio rápido y un perfil seguro en lactantes y niños. En la actualidad se utiliza en varias afecciones inflamatorias en bebés y niños, como la artritis idiopática juvenil sistémica, así como otras afecciones autoinflamatorias menos comunes, como los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS) y el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS). El anakinra también utiliza para tratar la EK refractaria grave en pacientes con fracaso del tratamiento con IGIV y esteroides. De manera más reciente, varios reportes de casos con anakinra trataron con éxito casos complicados en pacientes con EK refractaria, así como en el síndrome de activación de macrófagos causado por EK refractaria.

En la actualidad se lleva a cabo un estudio para determinar la seguridad, farmacocinética y actividad de Anakinra en pacientes con EK aguda en dos sitios de estudio nacionales. El ensayo fase I/IIa, ANAKID, evaluará a niños mayores de 8 meses con una puntuación Z AC de al menos ≥3.0 en la arteria coronaria derecha (ACD) y/o en la arteria descendente anterior izquierda (ADI). Este estudio de aumento de dosis monitorizará las medidas de resultado primarias de seguridad de anakinra en un curso de 2 o 6 semanas. Otro estudio clínico fase II que investiga el papel de anakinra en pacientes con EK resistente a IGIV se realizó con éxito en Francia y los resultados se enviaron para su publicación (comunicación personal de Isabelle Kone-Paut).

Etanercept. Aunque el infliximab, un anticuerpo monoclonal contra el TNFα, no tiene ningún impacto sobre la resistencia a la IGIV, de manera reciente se evaluó un fármaco similar pero un poco diferente, etanercept, por su papel en la EK. El etanercept es una proteína de fusión del receptor de TNF soluble que antagoniza el TNF endógeno. Se administra por vía subcutánea cada semana, en comparación con infliximab, que se puede administrar con menos frecuencia. Una posible desventaja del infliximab es la posibilidad de que se desarrollen anticuerpos antifármacos durante el tratamiento; sin embargo, el etanercept es menos inmunogénico y no presenta este problema. Aún así, un ensayo aleatorizado doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de fase 3 reciente, EATAK (Etanercept como tratamiento complementario para la enfermedad aguda de Kawasaki), no encontró ningún beneficio significativo del uso de etanercept en la resistencia a la IGIV. Sin embargo, en pacientes que tenían >1 año de edad, hubo algún beneficio. Sin embargo, el etanercept fue bien tolerado y no mostró diferencias en la seguridad en comparación con el placebo. Los estudios futuros que estratifiquen aún más a los pacientes por genotipos o datos demográficos de alto riesgo serían valiosos con respecto a la implementación clínica de esta opción terapéutica.

Ciclosporina. La ciclosporina es, en teoría, un fármaco ideal para prevenir la progresión de la inflamación en la pared arterial, dado que es un inhibidor específico de las células T que bloquea la vía calcineurina-NFAT impulsada por el calcio que conduce a la transcripción y liberación de citocinas proinflamatorias patógenas clave que son fundamental para el desarrollo de EK. Los estudios demostraron que las células T CD8⁺ se infiltran en la pared arterial después de la llegada inicial de neutrófilos y macrófagos en los AAC de la EK. El uso de ciclosporina combinada con IGIV en pacientes con EK refractaria se examinó en un ensayo de control aleatorizado fase III japonés publicado de manera reciente. La ciclosporina fue bien tolerada en general y mostró una mejoría en los AAC a las 4 semanas en pacientes con una puntuación Z de la arteria coronaria de más de 3.0 o más de manera más eficiente que el tratamiento convencional con IGIV y aspirina en dosis altas. Sin embargo, estos hallazgos deben tomarse con precaución, ya que el sistema de puntuación de riesgo utilizado en este ensayo tuvo una especificidad adecuada (87%) pero una sensibilidad deficiente (33%) para la predicción de pacientes que no responden a la IGIV en las poblaciones europeas. En un comentario reciente sobre este estudio, se propuso que un mejor diseño para un ensayo clínico similar para poblaciones no japonesas debería inscribir a pacientes con puntuaciones Z iniciales en la arteria coronaria >2.5, ya que de forma aproximada 80% de los pacientes que progresan para desarrollar AAC tienen una puntuación Z por encima de este umbral en el electrocardiograma inicial. Se deben realizar estudios adicionales para determinar qué poblaciones específicas de pacientes con EK se beneficiarían más de esta terapia de combinación como tratamiento inicial.

Atorvastatina. De manera más reciente, en busca de tratamientos novedosos para la inflamación de AAC en pacientes con EK, la investigación se centra en explorar los efectos antiinflamatorios y antioxidantes de los fármacos estatinas. Los inhibidores de la HMG-co-A reductasa son notables por promover la curación del endotelio con una reducción significativa del riesgo en adultos con riesgo cardiovascular. Se demostró que las estatinas inducen autofagia y mitofagia, lo que impide que la vía del inflamasoma NLRP3 active citocinas inflamatorias adicionales como la IL-1β, que se asocia de manera estrecha a la patogénesis de la EK.

De manera, se completó un nuevo estudio fase I/IIa para medir seguridad y tolerabilidad en pacientes con EK después de recibir IGIV estándar, aspirina e infliximab antes de ingresar al estudio. Este fue el primer estudio farmacocinético (FC) de aumento de dosis con el uso de estatinas en niños con inflamación cardiovascular aguda y el primer estudio que demostró la seguridad de la atorvastatina (aprobada por la FDA para niños ≥8 años de edad). Aunque el tamaño de la muestra fue más pequeño y el rango de edad de los pacientes sólo incluyó a niños con afectación de EK y AAC mayores de 2 años, demostró que la atorvastatina era segura y bien tolerada. Se deben realizar ensayos futuros de eficacia fase III para delinear más los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de las estatinas en niños con EK.. Este estudio de dos centros se basó de forma parcial en la justificación de que la IGIV reduce la inflamación al aumentar la expresión de IL-10 y, por lo tanto, aumentar las células T reguladoras. Se demostró que la atorvastatina también aumenta el conjunto de células TREG en adultos que tienen artritis reumatoide, lo que reduce la enfermedad.

Momento de las vacunas después de la IGIV en poblaciones pediátricas

Después del tratamiento estándar de IGIV en pacientes pediátricos con EK, es importante señalar que existe una preocupación constante por el uso de dosis altas de IGIV y su interferencia de las respuestas serológicas a la inmunización activa. Las guías actuales del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización y la Academia Americana de Pediatría recomiendan administrar la vacuna contra el sarampión después de un intervalo de 11 meses o más después de la IGIV. Esto se basa en datos de un estudio que mostró que una dosis intramuscular de inmunoglobulina de 80 mg/kg, mucho menor que la recomendada para la EK, inhibía la respuesta serológica al sarampión hasta por 5 meses. Aunque se recomienda, todavía no existe un consenso claro sobre el intervalo de tiempo apropiado. En Japón, por ejemplo, la práctica común es administrar la vacuna MMR al menos 6 a 7 meses después de la administración de IGIV.

Esto se basa en un estudio que también midió anticuerpos similares contra el sarampión desde IGIV. En un estudio retrospectivo reciente, que evaluó las concentraciones medias geométricas (CGM) en 58 pacientes vacunados después de la administración de IGIV, los pacientes tuvieron una eficacia reducida de la vacunación contra las paperas y la rubéola hasta por 6 meses, y esto se extendió a 9 meses para el sarampión. Por lo tanto, las vacunas, de manera particular la vacuna MMR, deben posponerse al menos 9 meses después de la administración de la IGIV y debe haber más conciencia sobre estos problemas posteriores a la EK.

En lo que respecta a las vacunas inactivadas y las vacunas vivas orales (rotavirus, tifoidea y poliomielitis, en los países donde aún se administra, vacuna viva intranasal, vacuna BCG y vacuna contra la fiebre amarilla), todas pueden administrarse en cualquier momento después administración de dosis altas de IGIV en el tratamiento de la EK. Es de destacar que la vacuna inactivada contra la influenza debe administrarse a todos los pacientes con antecedentes de EK que reciben terapia con aspirina debido a preocupaciones y riesgo de síndrome de Reye si el paciente desarrolla una infección por influenza. Existe un riesgo teórico pequeño de que el síndrome de Reye sea inducido por el virus VZ atenuado de la vacuna; por lo tanto, esta vacuna debe administrarse al menos 2 días después de la interrupción temporal de la dosis de aspirina, que luego debe reemplazarse por clopidogrel (Plavix) durante 6 semanas después de la administración de la vacuna contra la varicela.

Conclusiones

En la actualidad, la comprensión completa de la EK es limitada por la falta de un agente etiológico identificado. Sin embargo, se realizaron muchos avances a lo largo de las décadas con respecto a la comprensión del curso natural de esta entidad con la ayuda de modelos de ratón y estudios en humanos por igual. Numerosos estudios ayudaron a comprender el tratamiento de los casos complicados de EK, y varias opciones terapéuticas están cada vez más disponibles para su uso en pacientes de riesgo alto. A medida que se entra en una nueva década de investigación, muchos de los niños con EK anterior entrarán en la edad adulta, y el seguimiento a largo plazo para abordar las posibles complicaciones cardíacas se vuelve cada vez más relevante para los médicos de todo el mundo.