Noticias SLaai: Hormonas exógenas y angioedema hereditario

1.Introducción

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad poco frecuente que puede poner en peligro la vida y afectar la calidad de vida de la mayoría de los pacientes. Entre los desencadenantes, el tratamiento con hormonas exógenas por estrógenos o agonistas de los estrógenos se puede involucrar de manera importante, mientras que los andrógenos atenuados son parte del tratamiento profiláctico a largo plazo del AEH con deficiencia del inhibidor de C1 (INH-C1). Conocer las propiedades farmacológicas de los distintos tratamientos hormonales o antihormonales es imprescindible a la hora de utilizarlos en pacientes con AEH. En primer lugar se describe el impacto del estrógeno en las vías de la bradicinina, después cómo manejar la anticoncepción en esas mujeres, el tratamiento con tecnología de reproducción asistida (TRA) y la menopausia, la terapia hormonal del cáncer de mama y los tratamientos antiandrógenos en hombres y mujeres.

2. Estrógeno y bradicinina

La bradicinina (BC) se produce a partir de la escisión del cininógeno de peso molecular alto (CPMA). La proteólisis se realiza mediante la calicreína (CC) escindida por sí misma de la precalicreína (pCC) por el factor XII activado (FXIIa). Existe una retroalimentación entre la CC y el factor XII que amplifica la activación. El INH-C1 actúa como regulador de la activación de la fase de contacto con el plasma y previene la activación anormal de BC. Existe alguna evidencia de una interacción con las vías fibrinolíticas, a saber, entre la plasmina y la vía de la BC. Se sabe que la plasmina a concentración alta activa el FXII y, en el caso de los portadores de mutaciones del FXII, la plasmina es aún más activa para generar FXIIa; de manera reciente se sugirió que el activador de plasminógeno tisular (tPA) recluta FXIIa y CC plasmática para generar BC. La CC también genera plasmina por escisión directa del plasminógeno o al activar urocinasas, que después escinden el plasminógeno en plasmina. La BC se une al receptor de cinina B2 (R2B) y, por lo tanto, aumenta la permeabilidad vascular y la relajación del músculo liso. La BC es de duración corta y se degrada de forma inmediata en productos inactivos por la aminopeptidasa P, la endopeptidasa neutra (EPN), la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV) y la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Los estrógenos pueden interactuar con la mayoría de los pasos de esta cascada. Los efectos de los estrógenos pueden estar mediados por acciones genómicas nucleares clásicas o por efectos no genómicos a nivel de la membrana o en el citoplasma de varias cinasas. Los efectos membranosos del estradiol (E2) se describieron bien en especial en el endotelio. Los efectos membranosos son rápidos de manera extrema cuando los efectos genómicos necesitan la transcripción de varios genes. Varios sitios de activación de la transcripción son objetivos del complejo E2 y su receptor afín. Los elementos que responden al estrógeno (ERE) son específicos, mientras que AP1, CREB, SP1, NFκB... se unen a otros complejos de esteroides y sus receptores.

Se reportó que los estrógenos disminuyen los niveles del INH-C1, durante el embarazo y con el uso de píldoras anticonceptivas, pero no hay ERE en el promotor de INH-C1, lo que no excluye un control a nivel de transcripción, pero esto no se demostró. Por el contrario, FXII contiene 7ERE que puede contribuir a activar el FXII. Se reportó un aumento del nivel de factor XII (FXII) en el plasma de usuarias de anticonceptivos orales en ensayos funcionales e inmunológicos, así como un aumento en la producción de BC. La BC media la relajación mediante la liberación de óxido nítrico (ON). El E2 es un potente regulador de la liberación de ON que contribuye a la vasodilatación vascular. Este efecto está mediado por el receptor de membrana E2 en las caveolas. Sin embargo, se sugirió que el E2 también tiene un efecto positivo sobre la relajación de manera independiente del ON. La mayoría de las calicreínas se regulan por esteroides, incluidos los andrógenos y los estrógenos. Se reportaron ERE potenciales en el promotor proximal de KLK1 de rata, pero no se estudió su funcionalidad.. El E2 también puede mejorar la escisión del CPMA. Además, se demostró que el E2 oral se asoció con un aumento de plasminógeno. Y por último, pero no menos importante, el R2B también es un objetivo potencial para el E2 que aumenta la expresión y función del R2B. Estas interacciones de E2 con la cascada de la BC contribuyen a aumentar la producción de BC y su utilización. Además, el E2 disminuye la degradación de la BC al interactuar con la actividad de la enzima convertidora de angiotensina. Se demostró en animales y seres humanos que el tratamiento de la menopausia crónica inhibe la actividad de la enzima convertidora de angiotensina. Además, sólo el estrógeno oral se asoció con un aumento de la concentración de la BC, mientras que el tratamiento con estradiol transdérmico se asoció con una disminución de la BC.

Otros esteroides también son reguladores potenciales de la cascada de la BC, pero están menos estudiados. Los andrógenos aumentan el nivel del INH-C1. Se identificó un elemento sensible a los andrógenos en el promotor de INH-C1. Ésta es la base del uso de andrógenos atenuados en pacientes con deficiencia del INH-C1. Los andrógenos son potentes reguladores de la calicreína en la próstata y en algunas células de cáncer de mama. Pero no hay datos sobre su efecto sobre la calicreína plasmática.

La progesterona/progestinas también son reguladores de las calicreínas tisulares en las células del cáncer de mama y el endometrio. Un posible elemento sensible a la progesterona puede estar presente en el promotor de algunas de las calicreínas tisulares. En una publicación se demostró que la expresión de aminopeptidasa aumenta con la progesterona en los hepatocitos.

Las hormonas exógenas se usan en diversas afecciones en hombres y mujeres. La anticoncepción es la primera condición.

3. Anticoncepción hormonal

3.1. Anticoncepción combinada de estrógeno y progestina (ACO)

El anticonceptivo hormonal más utilizado es una combinación de estrógeno y progestina. Se pueden administrar por vía oral, mediante anillo vaginal o parche. La mayoría de las píldoras orales contienen etinilestradiol (EE), que es un estrógeno sintético con actividad estrogénica potente. El EE tiene una vida media prolongada y se acumula en los microsomas hepáticos. Esto puede afectar de manera probable la síntesis del INH-C1. Se desarrollaron dos anticonceptivos con estradiol o un éster de estradiol. Estas píldoras tienen el mismo impacto (la que contiene dienogest) o un mejor perfil (la que contiene acetato de nomegestrol) sobre la coagulación que una píldora de segunda generación. La activación de la coagulación refleja la actividad estrogénica a nivel hepático y podría marcar de manera potencial una diferencia en los síntomas del AEH, pero esto no se estudió aún. La progestina contenida en combinación con el estrógeno pertenece a diferentes grupos farmacológicos. La composición de la píldora influye en el riesgo de trombosis venosa (TV) al activar de manera diferencial la coagulación y la fibrinólisis. Se muestra que el equilibrio de la potencia estrógeno/andrógeno a nivel hepático se asocia con diferentes niveles de activación de la coagulación. Cuanto mayor es la potencia del estrógeno, menor es la potencia androgénica y mayor es el riesgo de TV. La mayoría de las progestinas se derivan de la normetiltestosterona (no esteroides). Todas ellas tienen algunas potencias androgénicas derivadas de la testosterona modificada en su estructura al eliminar un grupo metilo para volverse progestágenos. Entre los no esteroides, la primera generación contenía derivados de noretisterona/noretindrona utilizados en mg/pastilla. Las píldoras de segunda generación contienen norgestrel/levonorgestrel que se usa en cientos de μg. La tercera generación se compone por tres progestinas, desogestrel, un profármaco convertido en 3cetodesogestrel (o etonogestrel) para que sea activo, gestodeno y norgestimato también un profármaco convertido de manera parical en norgestrel. Estas progestinas se utilizan en dosis cercanas a los cien μg, y son más antigonadotrópicas que las de segunda y primera generación. La combinación de EE con la segunda generación, LNG y norgestimato son las menos asociadas con la trombosis. También se utilizan otras clases de progestina en combinación con EE. Algunos pertenecen al grupo del pregnano como el acetato de clormadinona y el acetato de ciproterona. El acetato de ciproterona también es un potente antiandrógeno. Por lo tanto, la combinación con EE genera la píldora más estrogénica y, como consecuencia, mayor riesgo de TV. El acetato de clormadinona se asocia con EE en una dosis bastante baja y no tiene potencia androgénica. Hay menos información sobre TV, pero es probable que su efecto sobre la hemostasia y su perfil farmacológico se asocien con un riesgo mayor de TV que las píldoras de segunda generación. Existen otras combinaciones que contienen un derivado de espironolactona, drospirenona. La drospirenona, como la espironolactona, tiene algunas propiedades antiandrogénicas y antimineralocorticoides leves. Por tanto, las combinaciones con EE también generan más perfiles procoagulantes que las píldoras de segunda generación. La última progestina utilizada en la anticoncepción es dienogest, en combinación con E2. Dienogest es una mezcla de pregnano y noesteroide y tiene algunas propiedades antiandrogénicas.

Un parche que contenía EE y norelgestromina (un metabolito del norgestimato) se asoció con un mayor riesgo 2 veces mayor de TV que el riesgo con un comprimido que contenía norgestimato, respaldado por el hallazgo de que este sistema proporciona 60% más de estrógeno total que anticonceptivos orales que contienen 30 μg de etinilestradiol y aumentan más la síntesis de SHBG, un marcador de estrogenicidad a nivel hepático. El anillo se compone de EE y etonogestrel y se asocia menos a la activación de la coagulación en comparación con el parche.

La mayoría de las mujeres con AEH se enfrentan a un agravamiento de la enfermedad si usan ACO. Para Bork y colaboradores, este agravamiento ocurre en 60% de las mujeres con deficiencia de INH-C1 o nINH-C1 y en un estudio europeo multicéntrico sobre mujeres con deficiencia de INH-C1, Bouillet y colaboradores comunicaron un empeoramiento de 80% en los ataques con ACO. En la serie de pacientes de los autores, 67.4% empeoró con la ACO. Pero esto también significa que entre 20 y 40% de las mujeres pueden tolerar una ACO. No se conoce la composición de las píldoras que utilizan estos pacientes que toleran la ACO. Es lógico utilizar como primera línea una progestina como anticonceptivo hormonal (ver siguiente párrafo), pero si se considera una ACO, se debe elegir de preferencia una píldora de segunda generación o una píldora que contenga E2 + acetato de nomegestrol y los autores recomiendan la exclusión de una combinación que contenga pregnane, drosprenona o dienogest. Tampoco deben usarse el parche y el anillo.

3.2. Progestina

Las progestinas son esteroides no selectivos (Tabla 1). Como se recordó antes, algunos se derivan de la normetil testosterona (no esteroides) y algunos se sintetizan a partir de la 17-hidroxiprogesterona (pregnane). Un grupo más pequeño lo constituye el nor-pregnano (Tabla 1). Todos, por definición, se unen y transactivan al receptor de progesterona (RP), pero algunos de ellos también pueden unirse al receptor de andrógenos (RA), receptor mineralocorticoide (RM), receptor glucocorticoide (RG). Y la mayoría de los no esteroides (derivados de la noretisterona, tibolona) tienen algunos metabolitos con una potencia débil de estrógeno. Algunas de las progestinas son agonistas del receptor de andrógenos (RA), como los no esteroides y el acetato de medroxiprogesterona, algunas otras son antagonistas de RA como el acetato de ciproterona, dienogest, drospirenona. Este último debe evitarse en mujeres con AEH, mientras que la progestina con potencias androgénicas puede ser beneficiosa en estas mujeres. La Tabla 1 presenta las diversas moléculas y sus potencias.

3.2.1. Anticoncepción

La Tabla 2 presenta las moléculas y las marcas utilizadas como anticonceptivos o en el tratamiento de la menopausia. Los no esteroides cuando se usan en dosis altas (10 mg/día) son antigonadotrópicos y androgénicos potentes, mientras que cuando se usan en dosis bajas estos efectos son leves. A dosis altas, el efecto antigonadotrópico no permite ningún crecimiento folicular y, por lo tanto, ninguna secreción endógena de estrógeno del ovario, mientras que a dosis proporcionadas en la píldora de progestina sola desogestrel 75 μg/día, levonorgestrel 30 μg/día o noretisterona/noretindrona 350 μg/día sólo pueden tener un efecto antigonadotrópico parcial que se opone al pico preovulatorio de hormona luteinizante (LH) y, por tanto, pueden asociarse con el crecimiento anormal de un folículo que produce una gran cantidad de estradiol. Según la molécula empleada y la mujer (la metabolización puede variar), estos anticonceptivos se asocian a ciclos normales, bajo ambiente estrogénico y amenorrea o quistes funcionales del ovario con niveles elevados de E2 circulante. El desogestrel es más antigonadotrópico que los otros dos. Próximos a la anticoncepción con dosis bajas de progestina (POP) oral, los implantes anticonceptivos evitan los problemas de cumplimiento y aumentan la biodisponibilidad y por tanto la eficacia anticonceptiva. Hay dos tipos de implantes: uno compuesto de levonorgestrel (Norplant®) y el otro de etonogestrel (Nexplanon®).. También se asocian con un aumento en los niveles plasmáticos de E2 por los mismos mecanismos que los descritos antes para la POP oral.

La FDA aprobó de manera reciente la drospirenona sola como anticonceptivo administrada por vía oral a una dosis de 4 mg/día, 24 días de tratamiento activo y 4 días de placebo (junio de 2019). No hay experiencia en mujeres con AEH. Su actividad antiandrogénica leve puede inducir de manera potencial algunos ataques. Uno de los posibles efectos secundarios es la hiperpotasemia por su actividad antimineralocorticoide leve.

La progestina también se puede administrar mediante un dispositivo intrauterino (DIU). Hay varios DIU disponibles que contienen levonorgestrel. Mirena® y Liletta® contienen la mayor cantidad de levonorgestrel (52 mg) mientras que Jaydess® y Skyla® contienen 13.5 mg y Kyleena® 19.2 mg de levonorgestrel. Las tolerancias ginecológicas y sistémicas varían de una mujer a otra. Los quistes ováricos funcionales ocurren en 25% de los ciclos con Mirena® y alrededor de 10% con los DIU de dosis baja.

Los efectos secundarios predominantes de los anticonceptivos con progestina son el manchado y el sangrado intermenstrual. Algunas mujeres aumentarán de peso. Algunos pueden tener pérdida de la libido. Luego, la anticoncepción debe adaptarse a la tolerancia clínica y puede modificarse. Lo mismo ocurre con la eficacia sobre los síntomas del AEH.

Los autores muestran en un estudio realizado en mujeres con AEH que la anticoncepción con progestina fue beneficiosa de manera potencial en los ataques de AE. Cuanto más antigonadotrópicos sean, más beneficios obtendrán las mujeres en la frecuencia de sus ataques. Por lo tanto, se puede recomendar el uso como primera línea de acetato de clormadinona, linestrenol, noretisterona, acetato de noretisterona en dosis altas, acetato de nomegestrol si está disponible o MPA inyectable. En el caso de las preparaciones orales, se pueden prescribir de forma continua o secuencial (20/27días) según la tolerancia y la eficacia sobre los ataques. Los no esteroides en dosis altas tienen las mismas contraindicaciones metabólicas y vasculares que la ACO. Los agentes menos antigonadotrópicos son el desogestrel, la noretisterona y el levonorgestrel en dosis bajas, los implantes y los DIU de levonorgestrel. En este estudio, 60% de las mujeres que usaron una POP o equivalente (implante o Mirena®) observaron un beneficio en sus ataques, mientras que la proporción fue superior a 80% con las progestinas más potentes. Como ilustración de los beneficios observados con la progestina, las recomendaciones francesas de manejo del AEH proponen la progestina como primera línea para el tratamiento profiláctico a largo plazo en mujeres con AEH. Las progestinas se toleran mejor que el danazol, a costo bajo y proporcionan un método anticonceptivo además de su eficacia en los ataques.

3.2.2. Otras indicaciones de progestágenos

La endometriosis, la hiperplasia endometrial, la adenomiosis, los quistes funcionales ováricos, la mastalgia, el síndrome premenstrual, el sangrado funcional son indicaciones para el uso de progestágenos. En la mayoría de los casos se pueden utilizar como agente antigonadotrópico, 20/27días. Sin embargo, en algunos casos se indica un tratamiento de 10 días/mes con progesterona/didrogesterona y luego este tratamiento puede ser insuficiente en mujeres con AEH. Esto debe tenerse en cuenta, pero si es necesario para el manejo del AEH, entonces no hay contraindicación para usar el tratamiento de forma continuada de 20/27 días/mes.

3.3. Agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (Leuproreline, Triptoreline, Gosereline)

3.3.1. En mujeres

No se consideran como anticonceptivos sino como tratamiento en enfermedades dependientes de estrógenos. Son los agentes antigonadotrópicos más potentes, pero su tolerancia clínica se limita por los síntomas climatéricos y el posible impacto óseo. No tienen contraindicaciones en mujeres con AEH y, por su efecto, proporcionan un entorno estrogénico muy bajo, pero no pueden utilizarse para tratamientos a largo plazo.

3.3.2. En los hombres

Utilizados en el tratamiento del cáncer de próstata (además de los antagonistas de la GnRH, Degarelix), dado que actúan como una castración química, pueden inducir ataques al reducir los niveles de testosterona de manera drástica (ver más abajo).

4. Tratamiento del hiperandrogenismo

El tratamiento del hiperandrogenismo clínico, hirsutismo, acné y alopecia se realiza por lo general mediante antiandrógenos. Para ser eficaz, el tratamiento tiene que ser antigonadotrópico para contrarrestar la secreción de andrógenos ováricos y un antiandrógeno combinado que actúa sobre el folículo piloso. El más eficaz es el acetato de ciproterona ya que combina ambas propiedades, luego la ACO de predominio estrogénico y por último la espironolactona que tiene que asociarse a un antigonadotropo. Debido a su sensibilidad a los andrógenos y los estrógenos, estos tratamientos pueden empeorar el curso de las mujeres con AEH. Pueden existir algunas alternativas a los antiandrógenos: Vaniqa®, una crema que contiene clorhidrato de eflronitina, está aprobada por la FDA y EMEA para el tratamiento del vello facial. Es un tratamiento no hormonal que actúa al antagonizar la ornitina decarboxilasa, una enzima implicada en el crecimiento del cabello. No existe ninguna contraindicación para el uso de este medicamento. El láser también se puede proponer a mujeres con AEH.. No hay ningún informe de preocupación por el uso de este tratamiento en mujeres con AEH. Sin embargo, se recomienda tener disponible icatibant al realizar el tratamiento. Para el acné, el ácido retinoico es eficaz y debe combinarse con un método anticonceptivo que puede ser una progestina. Los tratamientos tópicos también están disponibles sin contraindicaciones en esas mujeres.

En caso de que el hiperandrogenismo no se resuelva mediante el manejo no hormonal, una prescripción prudente y de dosis bajas de espironolactona, al menos al iniciar el tratamiento combinado con una progestina es bien tolerada en algunos pacientes. La prescripción de acetato de ciproterona puede inducir ataques. Sin embargo, bajo una evaluación rigurosa, algunas mujeres pueden tolerarlo (experiencia personal), tal vez porque proporciona un ambiente estrogénico bajo.

5. Tecnología de reproducción asistida (TRA)

El objetivo de la TRA es estimular los ovarios mediante la hormona estimulante del folículo (FSH) para recuperar un número elevado de ovocitos. Este objetivo se logra mediante el uso inicial de un agonista de la GnRH administrado ya sea desde la mitad del ciclo menstrual anterior y por lo general durante 3 semanas (tratamiento prolongado) o al iniciar el análogo de la GnRH al comienzo del ciclo menstrual durante un período más corto (protocolo corto). Se aplica una estimulación con FSH para inducir el crecimiento de varios folículos y la inducción ovárica seguida de ecografía y niveles de estradiol. Cuando se obtienen varios folículos maduros, se realiza una inyección de LH recombinante y se realiza la recuperación de los ovocitos. Según la cantidad de embriones obtenidos, algunos se pueden congelar y por lo general se implantan dos embriones en los dos días siguientes.. En caso de respuesta deficiente o si existe una limitación en la tolerancia de los niveles de estrógeno debido a una enfermedad específica como AEH, se pueden usar antagonistas de la GnRH para controlar el pico de la LH. Algunos grupos también asocian un pretratamiento por ACO antes de la estimulación. En mujeres con AEH, la profilaxis con concentrado de INH-C1 se puede usar de manera sistemática o se reserva para el momento de la extracción. Los autores recomiendan utilizar protocolos que incluyan antagonistas o implantación de embriones congelados en ciclos espontáneos. Se presenta un caso inédito de una mujer con AEH tipo I grave controlado con danazol pero con ataques frecuentes cuando dejó de tomar danazol. Se realizó la estimulación y se usó danazol a 600 mg como agente antigonadotrópico y antagonista en el momento de la recuperación. Después se congelaron 6 embriones y se implantaron 2 luego de la interrupción del danazol en un ciclo espontáneo donde recibió una profilaxis con concentrado del INH-C1. La paciente dio a luz un hijo sano en el siguiente embarazo. La estimulación se toleró bien de manera notable durante el tratamiento con danazol. La vida media del danazol se evalúa de forma variable en la literatura entre 9 y 24 horas. No hay riesgo de virilización cuando se toma en el momento de la concepción. Por tanto, los autores proponen en algunos casos al danazol como una opción como agente antigonadotrópico en esos pacientes. Una progestina también es una opción.

6. Cáncer de mama y hormonoterapia

El tratamiento adyuvante del cáncer de mama incluye una hormonoterapia para los casos positivos para el RE. En las mujeres premenopáusicas, la hormonoterapia estándar es el tamoxifeno (tam), mientras que en las mujeres posmenopáusicas, los inhibidores de la aromatasa (IA) son la primera línea. Los agonistas de la GnRH se pueden combinar en mujeres premenopáusicas con tamoxifeno. El tam es un modulador selectivo del receptor de estrógeno. Tiene actividad agonista y antagonista parcial sobre el REα. El tam desarrolla sus efectos agonistas de estrógenos en algunos tejidos como el endometrio, el hígado, los huesos, debido a la especificidad tisular de los coactivadores y correpresores. En presencia de estrógenos se comporta como antagonista. Se describe el primer caso de empeoramiento de los ataques en una mujer posmenopáusica tratada con tam por cáncer de mama. Desde entonces, se notificaron otros 2 casos, uno en una mujer con nINH-C1 y otra con deficiencia de INH-C1. También se describen otros 2 casos en mujeres premenopáusicas tratadas con tam por cáncer de mama y en las que se añadió un análogo de GnRH, uno en una mujer con deficiencia de INH-C1 y otro en una mujer con mutación FXII (datos no publicados). La interrupción del análogo de GnRH en estas dos pacientes se asoció con una mejoría de los síntomas del AEH. Estas observaciones destacan el hecho de que incluso un estrógeno suave como el tam puede empeorar el curso del AEH, de manera probable por su efecto agonista de estrógeno hepático. Los IA antagonizan la aromatización de los andrógenos en estrógenos y reducen de manera drástica los niveles de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas. Por tanto, no se contraindican en mujeres con AEH, ya que incluso aumentan un poco los niveles circulantes de andrógenos.

7. Menopausia

El período de transición de la menopausia es un momento de gran variación en el E2 y los síntomas por lo general se tratan con progestina. Esto deba tenerse en cuenta en especial en mujeres con AEH. En las mujeres posmenopáusicas desaparece la secreción ovárica de estrógeno y, por lo general, también la secreción ovárica de andrógenos. Debido al impacto de los esteroides gonadales en el curso del AEH, se puede esperar que la menopausia mejore los síntomas. Sin embargo, en un estudio multicéntrico en mujeres con deficiencia de INH-C1, sólo 55% mejoró. Los autores realizaron un estudio en 62 mujeres posmenopáusicas y encontraron que alrededor de 50% de ellas mejoraron pero 15% empeoró y en la mayoría de los casos con síntomas graves (manuscrito enviado). Además, este estudio destaca el hecho de que sólo unas pocas mujeres tuvieron un manejo adecuado de sus síntomas climatéricos. De hecho, existen varias opciones para ayudar a esas mujeres.

La progesterona y la progestina pueden aliviar los síntomas vasomotores y la progesterona ayuda a los trastornos del sueño. Los estrógenos vaginales no se contraindican para mujeres con AEH. Por lo general, se usan dos veces por semana y proporcionan un nivel sistémico muy bajo de estrógeno. En teoría, podría ocurrir edema vulvar o vaginal local, pero hasta ahora no se hizo tal reporte. En el estudio de los autores, varias mujeres utilizaron estradiol y una progestina sin empeorar sus síntomas. La mayoría, pero no todas, utilizaron un tratamiento con E2 transdérmico. Como se reportó en el primer párrafo de esta revisión, un estudio sugirió que se observó una disminución en la producción de BC con E2 transdérmico y un aumento con E2 oral. Esto debe confirmarse con certeza, pero se sabe que la vía transdérmica no proporciona una concentración hepática alta de E2, al contrario que la vía oral (efecto hepático de primer paso).

La tibolona se utilizó con beneficio en mujeres con AEH. La tibolona es un no esteroide débil desarrollado para el tratamiento de los síntomas climatéricos. Sus metabolitos tienen propiedades androgénicas y progestágenas (isómero Δ4) y estrogénicas leves (metabolitos 3α y 3β). La tibolona (Livial®) se utilizó en 8 mujeres premenopáusicas (seis) y posmenopáusicas (dos) en dosis de 2.5 mg (la dosis habitual para los síntomas climatéricos) a 7 mg. Todas las pacientes mejoraron. Sin embargo, no se recomienda su uso en mujeres premenopáusicas, ya que existen otros no esteroides disponibles que son más potentes y se validaron en mujeres premenopáusicas.

Se pueden prescribir alternativas al tratamiento hormonal como inhibidores de la recaptura de serotonina, inhibidores de la recaptura de noradrenalina, citalopram, gabapentina, clonidina para mujeres que presentan síntomas de la menopausia y no pueden tolerar las hormonas (para más detalle ver referencia 46)

8. Antiandrógeno en hombres

La hormona fisiológica predominante en los hombres es la testosterona. Se reportó que los hombres con hipogonadismo aumentaron sus ataques mientras que el tratamiento con andrógenos invirtió las cifras.

En el hombre se utilizan diversos tratamientos como antiandrógenos: se indican para el tratamiento del cáncer de próstata o adenoma.

El cáncer de próstata se trata mediante castración química al utilizar análogos (o antagonistas) de la GnRH o castración quirúrgica y en caso de progresión por antiandrógenos. La FDA y/o EMEA aprobaron varias moléculas de antiandrógenos: acetato de abiraterona (combinado con prednisona), apalutamida, biclutamida, acetato de ciproterona (100 mg/pastilla), nilutamida, enzalutamida, flutamida. Se utilizan como tratamiento de segunda línea después de la resistencia a la castración en un contexto no metastásico o metastático.

La finasterida (5 mg/día) y la dutasterida (0.5 mg/día) son los dos inhibidores de la 5α-reductasa aprobados que se utilizan para el tratamiento del adenoma de próstata. La finasterida también se indica a dosis bajas (1 mg/día) para el tratamiento de la alopecia en hombres (pero algunos lo usaron fuera de lo indicado en mujeres con alopecia). Al inhibir la actividad de la 5α-reductasa, disminuyen la transformación de la testosterona en dihidrotestosterona, el andrógeno con mayor afinidad por el receptor de andrógenos.

La Serenoa repens (Permixion®) también se usa en el tratamiento del malestar del adenoma de próstata y es un inhibidor de la actividad de la 5α-reductasa.

Todos estos compuestos pueden actuar al disminuir la actividad de la testosterona y, por tanto, se asocian con empeoramiento del curso de AE.

Los hombres transexuales se tratan con un antiandrógeno, como acetato de ciproterona + estradiol, hasta el momento de la castración y, después a dosis más bajas. Este tratamiento tiene un riesgo alto para los pacientes con AE.

9. Danazol y cánceres dependientes de hormonas

En la mayoría de los cánceres dependientes de hormonas, la indicación para el uso de andrógenos se puede discutir. Está claro que el tratamiento con andrógenos se contraindica en el cáncer de próstata.

En los cánceres de mama, la situación es más compleja. El receptor de andrógenos (RA) está presente en la mayoría de los casos de cáncer de mama y se asocia de forma variable con el pronóstico, pero no se realiza de forma rutinaria. Se sugirió que la relación RE + RA/RE es un indicador de pronóstico si es alta. El cáncer de mama triple negativo puede pertenecer a un grupo de RA resistente a la quimioterapia. La expresión del RA puede ser discordante entre el tumor primario y la metástasis. Por tanto, es impredecible la acción de un andrógeno en esta enfermedad, y el uso de andrógenos atenuados debe evaluarse de manera rigurosa con el oncólogo.

El ochenta y cinco por ciento de los cánceres de endometrio dependen de los estrógenos. Los progestágenos y andrógenos no se contraindican.

En la mayoría de los casos de cáncer de ovario, el tratamiento incluye una ooforectomía. En algunos casos, puede indicarse un tratamiento conservador. Las progestinas se contraindican en el cáncer seroso de grado bajo, pero pueden usarse en todas las demás diferenciaciones. Hasta hace poco no había datos sobre el cáncer de ovario y de andrógenos. Una publicación reciente sugiere que los andrógenos podrían ser, en algunos casos, un agente deletéreo en el cáncer de ovario.

Los cánceres de cuello uterino son de manera predominante carcinoma de células escamosas. Este cáncer no depende de las hormonas. Alrededor de 10% de los cánceres de cuello uterino son adenocarcinomas considerados dependientes de estrógenos. No existe ninguna contraindicación para el danazol o la progestina, como para el cáncer de endometrio.

10. Conclusiones

La exquisita sensibilidad a los estrógenos y a un entorno bajo en andrógenos debe tenerse en cuenta durante la vida de los pacientes con AEH. Aquellos pacientes pueden exponerse a situaciones clínicas que requieren que el experto a cargo de su manejo conozca de manera perfecta el balance potencial riesgo/beneficio de cualquier tratamiento hormonal. Se espera que esta revisión contribuya a ayudar a tomar decisiones en estas situaciones.