¿El angioedema hereditario empeora el COVID-19?

INTRODUCCIÓN

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se propagó de manera rápida en la mayor parte del mundo. Según el informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del 24 de junio de 2020, se confirmaron más de 9 millones de casos, de los cuales más de 480 000 fallecieron a causa de esta pandemia. El número de infecciones y muertes por COVID-19, a nivel mundial, sigue en aumento de manera rápida. Se realizan enormes esfuerzos para conocer la fisiopatología y los factores pronósticos de COVID-19. Se estableció que el SARS-CoV-2 ingresa a las células del huésped en el tracto respiratorio por medio de la proteína transmembrana de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) 2 y utiliza la serina proteasa transmembrana TMPRSS2 para el cebado de la proteína espiga (S). Después de entrar en la célula huésped, el SARS-CoV-2 provoca una serie de respuestas inmunitarias innatas y adaptativas, que son responsables del aclaramiento virial y de la inflamación. Además, se considera que las interacciones entre el SARS-CoV y el sistema de contacto, los sistemas de coagulación y la vía del complemento son importantes para el curso y el resultado de COVID-19.
El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad genética rara con una prevalencia estimada de 1.1-1.6 por 100 000 en todo el mundo, que se presenta con ataques recurrentes de edema subcutáneo y submucoso. La fisiopatología del AEH involucra los sistemas de contacto, complemento y fibrinolítico, entre los cuales el sistema de contacto es la vía clave. Ciertas citocinas, como la interleucina-1 (IL-1) y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), quizá también desempeñen un papel en la fisiopatología del AEH. Por lo tanto, es razonable suponer que podría existir una interacción entre COVID-19 y AEH. Hasta el momento, no hay informes de pacientes con AEH infectados con SARS-CoV-2 y, por lo tanto, no hay información sobre el curso de COVID-19 en pacientes con AEH. Dada la prevalencia baja y el espectro amplio de AEH, es poco probable que la orientación sobre el manejo de COVID-19 en pacientes con AEH provenga de observaciones clínicas o estudios en pacientes de AEH con COVID-19. Es importante explorar y analizar la asociación potencial entre las dos condiciones clínicas en términos de sus mecanismos fisiopatológicos subyacentes conocidos, que es lo que hace esta revisión.
El papel del sistema de contacto en el AEH y COVID-19
Como se muestra en la figura 1, las mutaciones del gen SERPING1 que dan como resultado un inhibidor de C1 (INH-C1) deficiente o disfuncional son la causa del AEH tipo 1 y 2. En pacientes con AEH tipo 1 o 2, la falta de INH-C1 funcional conduce a la sobreactivación del sistema de contacto y su cascada de formación de bradicinina (BC). La sobreproducción resultante de BC provoca los ataques de angioedema. La des-Arg(9)-bradicinina (DABC) se genera en el proceso, sin reclamar un papel en el desarrollo de angioedema. Como inhibidor multifuncional de la proteasa de serina, el INH-C1 tiene una gama amplia de sustratos que incluyen precalicreína, calicreína, factor XII, factor XIIa, factor XIIf, plasminógeno, plasmina, C1r, C1s y lectina de unión a manosa (MBL)- proteasa de serina asociada (MASP) -1 y MASP-2. Así, además de su función central en el sistema de contacto, el INH-C1 también regula el sistema del complemento y los sistemas fibrinolítico y de coagulación (Fig. 1). Sin la inhibición del INH-C1, el factor XII se autoactiva para formar el factor XIIa por contacto con la superficie de iniciación y después genera un fragmento de 28.5 kDa llamado factor XIIf. En la sangre periférica, la precalicreína y el cininógeno de peso molecular alto (CPMA) forman un complejo biomolecular en una proporción de 1: 1. Tanto el factor XIIa como el factor XIIf convierten el complejo precalicreína-CPMA en el complejo calicreína-CPMA, mientras que la generación de calicreína da como resultado la activación por retroalimentación del factor XII. La calicreína luego digiere el CPMA a BC, que es el mediador esencial de los ataques de edema. En el AEH tipo 1 y 2, la generación excesiva de BC se debe a la sobreactivación del sistema de contacto en el plasma. La carboxipeptidasa N/M elimina el péptido C-terminal de la bradicinina para generar DABC. La BC se une al receptor de bradicinina B2 (RB2), mientras que DABC se une de manera principal al receptor de bradicinina B1 (RB1) pero también a RB2 en la superficie de las células endoteliales, lo que conduce a vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, y a la producción de vasodilatadores, incluido el óxido nítrico y la prostaglandina E2.. En pacientes con AEH, durante los ataques de edema, el nivel de BC puede aumentar de manera significativa, no sólo en el sitio local de afectación sino también en la circulación. El RB1 puede inducirse por citocinas como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral gamma (TNF- γ). Lys-des-Arg (9)-BC, otro metabolito de la BC, estimula la producción de IL-1b, y ambos pueden aumentar la expresión del RB1. Además, la ECA puede degradar a la BC en fragmentos inactivos, así como la aminopeptidasa P y la endopeptidasa neutra. En resumen, en el AEH tipo 1 y 2, la deficiencia del INH-C1 conduce a la sobreactivación de la cascada de formación de la BC y la sobreproducción de BC y DABC, que provocan los ataques de angioedema (Fig. 1). Para los pacientes con AEH con niveles normales de INH-C1, se cree que el mecanismo subyacente se relaciona con mutaciones que afectan la cascada de formación de BC, que incluye genes que codifican el factor XII, angiopoyetina-1, plasminógeno y cininógeno.
En el COVID-19, se demostró que la proteína S en la superficie del SARS-CoV-2 se une a ECA2 en el pulmón, que es similar al mecanismo del SARS-CoV-1. Para preparar a las células endoteliales del hospedador para la entrada viral, el SARS-CoV-1 interactúa con ECA2 en la superficie celular, al inducir la fusión de la membrana y luego la endocitosis. La translocación de ECA2 de la superficie celular al espacio intracelular es la parte del proceso llamado internalización. La interacción entre SARS-CoV-2 y ECA2 aumenta la actividad del dominio 17 de la metalopeptidasa de ADAM (ADAM17), que puede inducir la escisión de ECA2 y el desprendimiento del dominio extracelular de ECA2. Por lo tanto, la infección por SARS-CoV y la proteína S en la superficie del virión reducen la expresión de ECA2 en la superficie celular por internalización y desprendimiento de ECA2. La ECA2 es un homólogo de la ECA y participa en la degradación de la DABC al escindirla en productos inactivos. En parte debido a la liberación de quimiocinas mediada por el eje DABC/RB1, incluida la quimiocina 5 del motivo C-X-C, la proteína 2 inflamatoria de macrófagos (MIP2), la quimiocina 1 del motivo C-X-C y el TNF-α, la ECA2 desempeña un papel esencial en el desarrollo de la inflamación pulmonar. Por tanto, el agotamiento de ECA2 por la infección por SARS-CoV-2 da como resultado una inactivación deficiente de DABC. La unión de DABC a RB1 puede provocar la infiltración de neutrófilos, un aumento de la fuga capilar que comprende las características clave del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y provocar una lesión e inflamación pulmonar más grave. La acumulación de DABC podría resultar en una retroalimentación negativa de la degradación de BC y dejar que la BC se una al RB2 en la superficie de las células endoteliales. La unión de la BC al RB2 también da como resultado un aumento de la permeabilidad vascular y angioedema en el tejido pulmonar. Además, la BC, la histamina y la serotonina se conocen como mediadores esenciales de la inflamación pulmonar aguda.
Es posible que los cambios fisiopatológicos en los pacientes con AEH, incluida una sobreproducción de BC y después de DABC, seguida de una expresión incrementada del RB1, faciliten el daño tisular inducido por el SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 al mejorar la vasopermeabilidad y edema pulmonar local por medio del sistema cinina-calicreína, y empeorar su evolución. Por lo tanto, algunos investigadores proponen que los enfoques terapéuticos dirigidos al sistema cinina-calicreína, como el antagonista del RB2 (icatibant), el INH-C1 y los inhibidores selectivos de la calicreína plasmática (ecallantida, lanadelumab), podrían ser útiles para la prevención del SDRA en los pacientes con COVID-19. De manera similar, en la recomendación china para el manejo de la hipertensión, los expertos sugieren que el icatibant debe considerarse como una opción de tratamiento para los pacientes con COVID-19 con dificultad respiratoria o angioedema. Como un antagonista selectivo del RB2, el icatibant puede desregular la actividad posterior de la BC y se aprobó para su uso en el tratamiento de ataques agudos en pacientes con AEH en Estados Unidos y Europa. Además, se demostró que el icatibant es eficaz en el tratamiento del angioedema del tracto aerodigestivo superior inducido por inhibidores de la ECA, que está mediado por la inhibición de la degradación de la BC y la acumulación posterior de BC. El INH-C1 es una terapia de reemplazo para el AEH y se aprobó para utilizarse como tratamiento profiláctico y a demanda. La función multiinhibitoria del INH-C1 no sólo en el sistema de contacto, sino también en el sistema del complemento y el sistema fibrinolítico y de coagulación que se discuten a continuación, podría desempeñar un papel beneficioso en el manejo de pacientes con COVID-19. El inhibidor de la calicreína plasmática, ecallantida, y el anticuerpo monoclonal contra la calicreína, lanadelumab, que funcionan mediante la inhibición de la actividad de la calicreína y la activación de la cascada de formación de BC, también podrían ser estrategias prometedoras de tratamiento en pacientes con COVID-19 con dificultad respiratoria o angioedema. Los tres medicamentos ya están aprobados para el tratamiento del AEH, tienen perfiles de seguridad y efectos secundarios bien establecidos y están disponibles en las clínicas. La inhibición farmacológica del FXIIa o el FXI también muestra efectos protectores prometedores contra el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en modelos animales, mientras que ejerce poco impacto sobre la hemostasia y la inmunidad del huésped, lo que indica que el sistema de activación por contacto quizá sirva como una diana terapéutica potencial para el tratamiento de pacientes con COVID-19.
Sistemas de coagulación y fibrinolíticos en AEH y COVID-19
El sistema de contacto tiene interacciones cercanas con los sistemas de coagulación y fibrinolítico (Fig. 1).. En pacientes con AEH, existe un aumento de la coagulación y la actividad fibrinolítica durante los períodos de crisis y remisión. Como se ilustra en la figura 1, el INH-C1 inhibe la activación del factor XII, el factor XI-CPMA y el plasminógeno, la formación de trombina y la actividad de la plasmina. Cuando el INH-C1 funcional es deficiente, los niveles del fragmento 1 + 2 de la protrombina, la trombina y el dímero D de la fibrina son más altos en pacientes con AEH que en controles sanos; estos parámetros se elevan aún más durante los ataques en comparación con la remisión. Para los pacientes con AEH con niveles normales de INH-C1, las mutaciones en el gen del factor XII que causan un umbral reducido de activación del sistema de contacto son un mecanismo común. Sin embargo, el riesgo de hemorragia o trombosis no aumenta. El estado de coagulación en los pacientes con AEH no está claro por completo.
Las preocupaciones sobre las anomalías hematológicas asociadas con COVID-19 están en aumento. De acuerdo con información bien conocida, la anomalía hematológica inicial es una elevación del dímero D y otros productos de degradación de la fibrina, pero sin hemorragia manifiesta, lo que es probable que sea el resultado de la respuesta inflamatoria. Las respuestas inmunológicas e inflamatorias pueden conducir a una mayor progresión de los cambios hematológicos, que culminan en síntomas de isquemia y eventos trombóticos en pacientes enfermos de forma crítica. Un nivel de dímero D superior a 1 microgramo/ml al momento del ingreso es un factor de riesgo potencial de resultados desfavorables en COVID-19. Un nivel elevado de dímero D es el resultado no sólo de la activación de la coagulación, sino también de la respuesta inflamatoria relacionada con COVID-19. La infección grave puede provocar coagulopatía intravascular diseminada en pacientes enfermos críticos mediante la activación de la coagulación y la respuesta inflamatoria.
Es razonable investigar si el aumento conocido de la coagulación y la actividad fibrinolítica en los pacientes con AEH los predispone a desarrollar una afección más grave después de la infección por SARS-CoV-2, y también si las estrategias dirigidas a la respuesta hematológica beneficiarán a los pacientes con AEH y COVID-19.
Sistema de complemento en AEH y COVID-19
Como una serpina, el INH-C1 regula el sistema del complemento al inactivar C1r, C1s y MASP-2. En pacientes con AEH, sin la inhibición del INH-C1, C1r y C1s se transforman en sus respectivos tipos activados C1̄r y C1̄s forman el complejo C1̄qrs, que digiere C4 y C2, y quizá inicie o facilite la activación de la cascada del complemento (Fig. 1). Con respecto a la participación de MASP-2 en la vía de la lectina de activación del complemento, se presume que la actividad de MASP y la vía de la lectina se potencian durante la deficiencia del INH-C1. Sin embargo, en comparación con los controles sanos, se encontró que la actividad de la vía MBL y MASP-2 era similar o incluso menor en los pacientes con AEH. Se explicó que los niveles más bajos de MASP-2 se debían al consumo y que la vía de la lectina todavía está activada pero deprimida en el AEH. En un estudio, las concentraciones de MASP-2 y del complejo ficolin-3/MASP-2 aumentaron durante los ataques de angioedema en comparación con los períodos de remisión en el mismo paciente con AEH, lo que indica que la vía de la lectina se activa durante los ataques. Aparte de su función inhibidora de la proteasa, el INH-C1 tiene muchas otras biofunciones. El INH-C1 demostró interactuar con componentes de la matriz extracelular, como el colágeno tipo IV, la laminina y la entactina, lo que lleva a la hipótesis de que estos componentes concentran el INH-C1 en el sitio local de inflamación para regular el complemento local y los sistemas de contacto. In vitro, el INH-C1 puede interactuar con C3b de manera reversible, al actuar para disminuir la vía alternativa de activación del complemento. Como se muestra en la Fig. 1, C3b es un componente esencial de la convertasa C5, C4b2b3b, que inicia la vía común de activación del complemento. En un estudio de pacientes con AEH-INH-C1, el nivel de C3 fue más bajo que en los controles sanos y C3 estaba sobreactivado. Por tanto, la activación del complemento se incrementó en estos pacientes.
Se observó la activación del sistema del complemento en COVID-19. Las proteínas de la nucleocápside (N) del SARS-CoV-2, el SARS-CoV y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) se unen a MASP-2, que es la clave de la vía de la lectina de la activación del complemento. A partir de los hallazgos de lesiones pulmonares y dermatológicas en 5 pacientes graves con COVID-19, se observó un depósito extenso del complejo de ataque a la membrana C5b-9, proteínas C4d y MASP-2 en la microvasculatura pulmonar, más la proteína S del COVID-19 en la microvasculatura cutánea, lo que sugiere la activación de la vía de la lectina del sistema del complemento. El sistema del complemento activado afectó la vía de la coagulación y medió una microangiopatía trombótica difusa tanto en el pulmón como en la piel. Durante la infección por SARS-CoV, los ratones C3^-/- mostraron menos disfunción respiratoria, infiltración de neutrófilos en el tejido pulmonar e IL-6 en circulación en comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere que la activación del complemento contribuye a la patogénesis del SARS-CoV. En modelos de ratón, un enfoque de bloqueo dirigido a las proteínas del complemento C3 y C5a fue beneficioso para promover mejores resultados de las infecciones por SARS-CoV y MERS-CoV. Estos datos destacaron de manera colectiva el papel de la activación del complemento en la fisiopatología de COVID-19 y sientan las bases para nuevas terapias potenciales para COVID-19, incluidos agentes anti-C3 y otras estrategias de bloqueo dirigidas a esta vía.
En pacientes con AEH-INH-C1 infectados con SARS-CoV-2, se espera que la pérdida de inhibición de C1r, C1s y la interacción con C3 conduzcan a una mayor activación del complemento. En tal caso, junto con la pérdida de la regulación de INH-C1 en los sitios locales de inflamación extravascular, el impacto de la deficiencia de INH-C1 en el sistema del complemento favorecería aún más el desarrollo de la inflamación, induciría daño microvascular y empeoraría el pronóstico.
Citocinas y células T cooperadoras 17 (Th17) en AEH y COVID-19
En comparación con los controles sanos, los niveles de IL-17, IL-21, TGF-β y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) son más altos en pacientes con AEH en remisión. Estas citocinas, más IL- 6, aumentan aún más en los pacientes con AEH durante los ataques en comparación con pacientes en remisión. Todas las citocinas mencionadas se producen por las células Th17 y otras células de tipo 17, incluidas las células T γδ, las células asesinas naturales, las células T asesinas naturales y las células linfoides innatas. Algunas de estas citocinas (IL-6, IL-21 y TGF-β) pueden estimular a las Th0 para que se diferencien en subconjuntos de Th17, que desempeñan un papel importante en la inducción de inflamación local. Además, se reportó que la IL-1 y el TNF-α estimulan las células endoteliales y aumentan la activación del complejo precalicreína-CPMA, lo que sugiere un posible papel en la red de interacción del AEH.
Un perfil elevado de citocinas proinflamatorias es muy común en pacientes con COVID-19 grave, lo que indica un papel importante de la hiperinflamación en la fisiopatología de COVID-19. En comparación con los controles sanos, se observan niveles más altos de los siguientes factores en pacientes con COVID-19: IL-1 β, IL-1r α, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, factor de crecimiento de fibroblastos básico, factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), GM-CSF, IFN-γ, proteína 10 inducible por IFN-γ, proteína quimioatrayente de monocitos, proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)-1α, MIP-1β, factor de crecimiento derivado de plaquetas, TNF-αy factor de crecimiento endotelial vascular.
Un estudio patológico de COVID-19 encontró un aumento en las células Th17, que se diferencian de las células Th0 por la estimulación de IL-6, TGF-β, IL-21 e IL-23. La IL-6, que es un miembro importante de la tormenta de citocinas en COVID-19 y se encontró que se eleva de manera significativa en pacientes con COVID-19 grave, actúa como un participante central en la fase aguda de la inflamación.
En conjunto, se puede inferir que un estado preexistente de citocinas y Th17 elevadas en el AEH podría favorecer la tormenta de liberación de citocinas en COVID-19, aunque se necesita más evidencia.
Interacción bidireccional entre COVID-19 y AEH
El AEH es un trastorno genético causado por mutaciones que se encuentran de manera principal en SERPING1 y varios otros genes, como FXII, ANGPT1 y PLG. Sin embargo, existe una gran heterogeneidad en las manifestaciones clínicas entre los pacientes con AEH, incluso cuando portan la misma mutación. Estas diferencias incluyen la edad de aparición, la gravedad del edema y la frecuencia de los ataques. También se observa que no todos los portadores de mutaciones SERPING1 presentan edema recurrente. De hecho, una minoría de pacientes con AEH nunca desarrollan edema en ningún momento de su vida.
Es posible que el COVID-19 y el AEH formen un bucle de interacción recíproca en el que los mecanismos fisiopatológicos de cada enfermedad refuerzan los de la otra. La superposición fisiopatológica entre COVID-19 y AEH se resumió en la Tabla 1. El agotamiento continuo de la ECA2 por la infección por SARS-CoV-2 aumenta los niveles extracelulares de DABC y BC por medio de la vía de la cinina-calicreína, así como la lesión y la inflamación en el tejido pulmonar. La lesión celular y la inflamación favorecen la expresión del RB1. La generación excesiva de BC y DABC, además del aumento de la expresión del RB1, contribuye al angioedema. Al considerar que el INH-C1 inhibe MASP-1 y MASP-2 y forma complejos con cada uno, la activación de la vía de la lectina en COVID-19 quizá consuma aún más el nivel bajo innato de INH-C1 funcional en pacientes con AEH. Se propone que el INH-C1 sea un usuario interactivo de siete proteínas en el SARS-CoV-1, que es muy similar a su ortólogo en el SARS-CoV-2. Por tanto, se plantea la hipótesis de que la infección por SARS-CoV-2 podría provocar un déficit de INH-C1 por la interacción entre el virus y el INH-C1. Además, la infección de los hepatocitos por el SARS-CoV-2 quizá afecte la producción del INH-C1. Ambos mecanismos hipotéticos dan como resultado una disminución adicional de INH-C1 funcional en pacientes con AEH. En consecuencia, los cambios en la vía de la BC, la activación del complemento y el impacto en la producción de INH-C1 en COVID-19 podrían empeorar el AEH preexistente, o incluso predisponer la aparición del AEH en portadores de mutaciones que no presentaron síntomas de AEH. Por el contrario, la activación preexistente del sistema de activación por contacto, el sistema del complemento y los sistemas de coagulación y fibrinolítico, así como el aumento de los niveles de ciertas citocinas y células Th17 en pacientes con AEH también podrían agravar las respuestas inflamatorias en COVID-19.
Por fortuna, ninguno de los 136 pacientes de AEH registrados en el centro de AEH de los autores se diagnosticó con COVID-19; esto incluye a 6 pacientes de la provincia de Hubei, 3 de los cuales residen en Wuhan. En la actualidad, debido a la escasez de otros medicamentos para el AEH en China, a estos pacientes se les prescribieron diferentes dosis de danazol como tratamiento profiláctico a largo plazo. El uso frecuente de danazol, un andrógeno atenuado, durante la pandemia de COVID-19 es motivo de preocupación. En la actualidad, no se sabe si los peores resultados clínicos y la mayor tasa de muerte por COVID-19 en hombres en comparación con mujeres representan una relación casual o causal. Se propusieron dos mecanismos aceptables. El primero se basa en la evidencia de que el correceptor para la infección por SARS-CoV-2, TMPRSS2, puede regularse por los andrógenos en un modelo de línea celular derivada del pulmón, aunque no se especificó el papel del andrógeno en entornos fisiológicos. En pacientes con cáncer de próstata, las terapias de privación de andrógenos pueden disminuir el nivel de TMPRSS2 y proteger de manera parcial a estos pacientes de infecciones por SARS-CoV-2. El segundo mecanismo posible involucra el efecto de modulación inmune de los andrógenos, que podría suprimir la respuesta inmune antiviral para SARS-CoV-2. Si se tiene en cuenta que el danazol es el principal medicamento para el AEH en los muchos países donde no se dispone de tratamientos de primera línea, el posible efecto agravante del andrógeno en COVID-19 merece especial atención durante la pandemia. Los autores suguieren que el danazol se use con gran precaución, o incluso se descontinúe, en pacientes con AEH que contraen COVID-19.
Conclusiones
En resumen, se plantea la hipótesis de que el AEH puede desempeñar un papel perjudicial en la progresión del COVID-19 de acuerdo con el conocimiento emergente sobre la participación potencial del sistema de activación por contacto, el sistema del complemento y los sistemas de coagulación y fibrinolítico, así como ciertas citocinas y células Th17 durante la infección por SARS-CoV-2. Además, COVID-19 puede empeorar el AEH existente o facilitar la aparición de AEH en portadores asintomáticos. Por lo tanto, es importante que los pacientes con AEH tomen precauciones para reducir la probabilidad de ser infectados por SARS-CoV-2. Los pacientes con AEH que se infectan podrían tener un riesgo alto de desarrollar COVID-19 grave y ataques graves de AEH. Por lo tanto, los autores sugieren un enfoque de dos vías durante la pandemia de COVID-19: 1) los pacientes con AEH deben insistir en una profilaxis más intensa a largo plazo; y 2) se deben preparar medicamentos para los ataques agudos de angioedema. Al tener en cuenta la posible influencia negativa del danazol sobre el COVID-19, es preferible utilizar agentes de sustitución del INH-C1 o fármacos que se dirijan al sistema cinina-calicreína, es decir, icatibant, ecallantida o lanadelumab, siempre que estos fármacos de primera línea estén disponibles. Las estrategias terapéuticas empleadas en el AEH quizá proporcionen implicaciones para el COVID-19. La administración de fármacos que actúan sobre la vía de la cinina-calicreína, por ejemplo, quizá ofrezcan beneficios tanto para el AEH como para el COVID-19, en especial en pacientes con SDRA. Se necesitan de manera urgente más datos experimentales y de observación para verificar estas relaciones.

World Allergy Organ J. 2020 Sep;13(9):100454. doi: 10.1016/j.waojou.2020.100454. 

Does hereditary angioedema make COVID-19 worse?

Yingyang Xu , Shuang Liu, Yan Zhang, Yuxiang Zhi

PMID: 32834893 PMCID: PMC7416729 DOI: 10.1016/j.waojou.2020.100454

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Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor

Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán                    Profesor

Dra. Laura Paola Escamilla Luna                  Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor