1.Introducción

La piel es una superficie epitelial importante, comparable en área al pulmón y el intestino, que proporciona una interfaz de barrera compleja entre el huésped y el ambiente externo. Se coloniza por una comunidad abundante de microbiota que consiste en bacterias, hongos, protozoos y virus, que interactúan de una manera sinérgica con el huésped para modular las respuestas inmunes y la morbilidad de la enfermedad. Los avances tecnológicos ahora permiten perfilar la microbiota de la piel a una mayor profundidad para proporcionar información sobre las especies y el nivel de cepa mediante la secuenciación metagenómica completa.

Esto mejora la comprensión de cómo varias especies dentro de la microbiota interactúan con el huésped y entre sí para influir en los estados de salud y enfermedad. La definición exacta de un microbioma “sano” aún no se define. Sin embargo, los estudios sugieren que ciertas características de la composición del microbioma se encuentran presentes en estados sanos, pero no enfermos. En la piel sana, existe una comunidad microbiana diversa en un estado de equilibrio entre los patobiontes externos y el sistema inmunitario para mantener intacta la barrera cutánea. Los estudios transversales del microbioma de la piel demuestran que este equilibrio se rompe en la piel con dermatitis atópica (DA), por lo que se observa un crecimiento excesivo y una expansión clonal de las cepas patógenas de Staphylococcus aureus (S. aureus) y una disminución de la abundancia de organismos comensales, denominada disbiosis.

La DA se caracteriza por un curso de aumento y disminución, en el cual el empeoramiento de las lesiones de DA (brotes) se produce de forma periódica debido a desencadenantes externos o desregulación inmune, seguido de un período de mejora clínica con el tratamiento adecuado. La piel propensa a los brotes de DA se caracteriza por firmas distintas de microbiota de la piel incluso en la línea basal en comparación con los controles, como el enriquecimiento con especies bacterianas de Streptococcus y Gemella y la disminución de los microbios beneficiosos propuestos como Dermacoccus. Por el contrario, el tratamiento de los brotes de DA con emolientes mejora la recolonización con la flora nativa de la piel, como Streptococcus, Corynebacterium y Propionibacterium, que restaura la diversidad del microbioma de la piel y reduce la gravedad de la enfermedad. También se demostró que los esteroides tópicos y los baños con cloro pueden normalizar la composición de la microbiota cutánea en la piel lesionada a la línea basal o similar a la piel no lesionada, aunque permanecen diferentes de forma clara de piel saludable de control.

Los estudios longitudinales sugieren que ciertas características del microbioma de la piel presentes en la vida temprana promueven mejores resultados de salud, y la falta de estos microbios protectores puede predisponer al desarrollo de DA. Los bebés después del estudio SCOPE (Detección de Puntos Finales en el Embarazo): cohorte de Evaluación del Impacto Longitudinal con Puntos Finales Neurológicos y Nutricionales (BASELINE) demostraron que los bebés con menor abundancia de estafilococos comensales en la piel a los 2 meses de edad tenían un mayor riesgo de desarrollar DA a los 12 meses, lo que sugiere que la colonización temprana con microbiota comensal saludable puede proteger contra el desarrollo de DA. En un estudio separado, se encontraron tasas más altas de colonización por S. aureus en lactantes hasta 2 meses antes del inicio de la DA, comparado con los lactantes no afectados de la misma edad. El inicio de la DA también ocurrió antes en los lactantes con DA colonizados con S. aureus que los sujetos con DA no colonizados.

Las medidas de intervención profiláctica para los lactantes de riesgo alto administradas en la vida temprana pueden atenuar o prevenir el desarrollo de DA mediante la modulación de la barrera cutánea y el microbioma cutáneo. Simpson y colaboradores y Horimukai y colaboradores demostraron que la aplicación regular de emolientes desde el nacimiento redujo la incidencia de DA a los 6 y 8 meses de edad, de manera respectiva. En el primer estudio, los bebés que recibieron emolientes profilácticos desde el nacimiento tenían un pH cutáneo más bajo y mayores proporciones de organismos comensales en varios sitios de la piel comparados con el grupo de control, lo que sugiere que estos cambios en la barrera cutánea y el microbioma median los efectos protectores de los emolientes contra el desarrollo de DA en lactantes de riesgo alto. Sin embargo, datos preliminares de dos estudios posteriores, el ensayo de Prevención de Dermatitis Atópica y Alergias en Niños, o el ensayo PreventADALL (EnsayoClínico.gov ID: NCT02449850) y el ensayo de Mejora de la Barrera para la Prevención del Eccema (BEEP) (registro ISRCTN ID: ISRCTN21528841) descubrieron que esta intervención no ofrecía protección contra el desarrollo de DA en bebés normales o de riesgo alto con antecedentes familiares de atopia, lo que indica que puede haber diferencias inherentes en las poblaciones de estudio, la elección de emolientes o los microbiomas de la piel que impactan en la eficacia de tales intervenciones.

En esta revisión, se describen los roles de S. aureus y el microbioma de la piel en la DA y los enfoques bioterapéuticos emergentes para modificar el microbioma de la piel para lograr el control de la DA a largo plazo.

1.1. El papel del Staphylococcus aureus en la DA

Hasta 30-40% de la población humana se encuentra colonizada de manera asintomática con S. aureus, pero la colonización en niños con DA puede llegar a 80-100%. La capacidad inductora de enfermedad del S. aureus se determinan por varios factores, como la integridad de la barrera, la resistencia intrínseca del huésped, y la expresión diferencial de los genes de virulencia. Las cepas patógenas de S. aureus son más frecuentes en la piel con DA que las pieles normales y sanas y contribuyen a la persistencia y la morbilidad de la enfermedad. El predominio de las cepas virulentas de S. aureus y la deficiencia relativa de microbios simbióticos es una firma microbiana disbiótica clásica que exacerba la disrupción de la barrera cutánea y la inflamación en la piel con DA. Los mecanismos mediante los cuales el S. aureus modula la DA son bien conocidos. El S. aureus produce una variedad de factores de virulencia que contribuyen a la inflamación de la piel y la disfunción de la barrera. Los superantigenos del S. aureus estimulan las vías de citocinas mediadas por la IgE y propagan las respuestas inflamatorias Th2 posteriores. La sobreexpresión de IL-4 e IL-13 (citocinas Th2) a su disminuyen la expresión de péptidos antimicrobianos como la catelicidina (LL-37) y la beta-defensina humana (BDH)-3 que proporciona protección contra los patógenos. También inhiben la expresión de ceramidas y proteínas de la barrera cutánea, factores hidratantes naturales, reducen la producción de péptidos antimicrobianos (PAM) de los queratinocitos e inhiben la diferenciación de los queratinocitos.

El S. aureus también expresa varios factores de virulencia, como la α-toxina (una citolisina potente responsable de la muerte celular de los queratinocitos), la proteína A (SpA), el ácido lipotecoico (ALT), la modulina soluble en fenol (MSF)-α, y proteasas. El patógeno también puede formar biopelículas, que rompen la barrera cutánea y promueven la inflamación. El S. aureus también puede inducir resistencia a los glucocorticoides en humanos, lo que hace que la terapia con esteroides tópicos sea ineficaz en la DA grave en pacientes colonizados, y por lo tanto requieren inmunomoduladores más potentes como pimecrolimus y ciclosporina para el tratamiento. La toxina estafilocócica también induce de manera directa reacciones alérgicas en la piel mediante la activación de los mastocitos.

Se observa un crecimiento excesivo de una sola cepa de S. aureus en sujetos con brotes graves de DA. Esto causa un engrosamiento mayor de la epidermis y un aumento de las respuestas inflamatorias sistémicas en un modelo de piel múrida en comparación con comensales aislados de S. epidermidis o S. aureus de pacientes con DA menos grave. Harkins y colaboradores también descubrieron que los brotes de DA en los pacientes se asociaban con la expansión clonal de la población de S. aureus durante un período de semanas a meses.

1.2. Comorbilidades asociadas con DA colononizada por S. aureus

En la DA, el ser portador de S. aureus se asocia con una mayor morbilidad clínica. La barrera cutánea defectuosa en la DA es un portal listo para la entrada bacteriana en el torrente sanguíneo y su diseminación posterior a sitios distales. Las cepas toxigénicas del S. aureus se implican en muchas infecciones de la piel que van desde la foliculitis superficial benigna hasta los abscesos de tejido blando asentados de forma profunda, la endocarditis infecciosa, lafascitis necrotizante y el síndrome de choque tóxico (SCHT). Las tasas de colonización por S. aureus resistente a meticilina (SARM) en pacientes con DA aumentaron de forma constante en todo el mundo, esto se debe, de manera probable a los ciclos frecuentes de antibióticos orales y tópicos para las sobreinfecciones bacterianas.

La colonización por S. aureus también se relaciona de manera estrecha con otras comorbilidades alérgicas. La disbiosis del microbioma de la piel observada en la piel con DA empeora la disfunción de la barrera cutánea, y aumenta los riesgos de sensibilización a los alérgenos. También se relacion con la alergia alimentaria de forma independiete de la gravedad de la DA. Estos cambios en la piel son más evidentes en sitios no lesionales y muestran diferencias distintivas entre la alergia alimentaria asociada a la DA y los endofenotipos de DA sin alergia alimentaria. La enterotoxina estafilocócica B (EEB) es un superantígeno que impulsa la inflamación Th2 de la piel inducida por alérgenos de cacahuate y se implica en el desarrollo de alergia al cacahuate. Jones y colaboradores también observaron que la colonización por S. aureus y SARM también se asoció con mayores riesgos de alergia alimentaria. La colonización por S. aureus también se asocia con sibilancias y asma en niños estadounidenses.

1.3. Erradicación de S.aureus en la DA

Las técnicas de erradicación del S. aureus en la DA hasta ahora no demostraron una eficacia sostenida. Varios estudios pequeños mostraron de forma inicial que los antibióticos y/o antisépticos tópicos podrían reducir la colonización por S. aureus en sujetos con DA. Se demostró que los baños antisépticos con hipoclorito de sodio (lejía) combinados con mupirocina intranasal en niños con DA infectada de moderada a grave disminuyen los puntajes del Área de Eccema y el Índice de Gravedad (EASI) en comparación con el placebo. Los corticoesteroides tópicos (butirato de hidrocortisona) combinados con mupirocina nasal también mostraron buenos efectos en la reducción de la colonización por S. aureus y mejoraron el control del eccema. Sin embargo, estudios posteriores mostraron que esta terapia combinada no mejoró los resultados globales o la gravedad de la enfermedad comparado con el esteroide solo. Además, el uso de terapias antimicrobianas no discriminantes puede promover la adquisición de resistencia a los antibióticos. Por lo tanto, los antimicrobianos tópicos no se recomiendan para el tratamiento de la DA.

También se reporta una heterogeneidad significativa entre los estudios, con evidencia inadecuada para respaldar el uso de estas terapias antimicrobianas para lograr un control o mejora sostenida de la DA a largo plazo en la calidad de vida. Una revisión sistemática reciente y un metaanálisis concluyeron que no había una ventaja adicional de los baños con cloro sobre los baños con agua para la reducción de la gravedad de la DA. Si bien el tratamiento de los brotes con emolientes y aplicaciones antisépticas puede recalibrar de forma transitoria la diversidad del microbioma de la piel y mejorar la gravedad de la enfermedad, el efecto no se mantiene ya que no se logra la erradicación completa de la colonización patógena de S. aureus y la norma es la recolonización rápida por S. aureus. Los ensayos controlados aleatorizados previos sobre la erradicación del S. aureus tienen fallas tales como una calidad metodológica deficiente, tamaños pequeños de muestra o que se centran de forma principal en los resultados microbiológicos sin evaluar el control global concomitante de la DA. Aún existe una necesidad apremiante de nuevos enfoques terapéuticos que sean capaces de lograr el mantenimiento autosuficiente de un microbioma saludable de la piel para el control de la DA a largo plazo.

2. Intervenciones del microbioma en la vida temprana

Cada vez hay más pruebas que sugieren que el microbioma es transferible entre individuos y puede estabilizarse tras la transferencia al receptor, así como modificar o reemplazar el microbioma nativo del receptor. La cesárea se asocia con un riesgo mayor de desarrollar trastornos alérgicos, aunque los mecanismos precisos aún no se dilucidan. Se postula que los bebés adquieren el microbioma del primer hábitat fuera del entorno del útero estéril mediante el modo de nacimiento, que configura la evolución de su propio microbioma.

Se demostró que los bebés nacidos por parto vaginal adquieren un microbioma similar al del fluido vaginal de sus madres: uno dominado por Lactobacillus, Prevotella o Sneathiaspp., mientras que los bebés nacidos por cesárea albergan microbiota similar a la que se encuentra en la superficie de la piel materna: Staphylococcus, Corynebacterium y Propionibacterium spp. Esta observación provocó la introducción de una técnica controvertida llamada siembra vaginal, un método de transferencia de microbioma que intenta “normalizar” la microbiota de los bebés nacidos por cesárea para reensamblar la de los bebés nacidos por vía vaginal, para lograr lo que se cree que es un microbioma más saludable el cual se asocia con la protección contra los trastornos alérgicos e inmunes. En un estudio transversal, los recién nacidos nacidos por cesárea se limpiaron con líquido vaginal de sus madres en el momento del parto. Las comunidades microbianas intestinales, orales y cutáneas de los bebés que recibieron esta intervención se enriquecieron en microbiota de tipo vaginal, como el enriquecimiento temprano de microbios beneficiosos como Lactobacillus seguido de una colonización de Bacteroides desde la segunda semana de vida, la cual hizo falta en bebés que no recibieron esta intervención. Se postula que estas dos familias de bacterias confieren protección contra el desarrollo de trastornos alérgicos, mediante la alteración del microbioma intestinal, el metaboloma y la regulación inmune.

Sin embargo, este estudio piloto se limitó por su período corto de seguimiento, el tamaño pequeño de la muestra y la falta de datos sobre los resultados a largo plazo de la enfermedad. Existe mucha controversia debido a los riesgos inherentes de transferir infección al recién nacido y la falta de evidencia para respaldar la seguridad y la eficacia de esta intervención, lo que provocó la publicación de guías que advierten contra este enfoque en la práctica obstétrica de rutina.

Los experimentos de laboratorio observaron que una ventana óptima para el desarrollo de la tolerancia inmune se encuentra presente en la vida temprana y que los comensales explotan este sistema para el desarrollo de la tolerancia de forma preferente a los patobiontes mediante la expansión de células T reguladoras específicas a los comensales.

Estos estudios destacan que la exposición temprana es importante para la tolerancia inmune y sugieren varios conceptos sobre la transferencia y estabilidad de la microbiota: 1) El microbioma puede transferirse entre individuos y permanece estable y autosuficiente en el nicho del cuerpo del receptor a lo largo del tiempo y 2 ) El primer microbioma establecido en el neonato puede afectar los patrones de sucesión microbiana subsiguientes en el lactante que influyen en la respuesta inmune y la patogénesis de la enfermedad. Por lo tanto, es factible especular que el microbioma infantil puede manipularse en la vida temprana para modificar su sucesión, maduración inmune e influir en la trayectoria de la enfermedad.

3. Enfoques técnicos para la terapéutica de microbiomas en la DA

Aprovechar los conceptos mecanicistas y los avances técnicos de la manipulación y la transferencia de los microbiomas hacia el desarrollo de intervenciones para el tratamiento y la prevención de la DA ahora forman las nuevas fronteras de la investigación de la DA (Tabla 1 y Figura 1). Surgieron nuevos estudios en los últimos años que investigan la utilidad de trasplantar organismos cutáneos comensales de individuos sanos a piel enferma, o reutilizar mecanismos de otros organismos relacionados con la piel, como fagos, para atacar, de forma selectiva al S. aureus patógeno y modificar el microbioma cutáneo enfermo para atenuar la trayectoria de la enfermedad de la DA.

3.1. Papel de los comensales en la manipulación de microbiomas

Los comensales nativos de la piel realizan una variedad de funciones de defensa innata del huésped que protegen contra los patógenos. Los estafilococos coagulasa negativos (SCoN), como S. epidermidis y S. hominis, estimulan la producción de péptidos antimicrobianos del huésped como catelicidina, beta defensina humana (BDH) y también producen de manera directa modulina soluble en fenol (MSF)-𝛾 y MSF-𝛿, que inhiben el crecimiento de bacterias patógenas. Además, las cepas específicas de S. epidermidis pueden producir una serina proteasa que degrada las biopelículas de S. aureus y aumenta su susceptibilidad al sistema inmune innato del huésped, lo que impide la supervivencia del S. aureus en las superficies de la piel. El S. epidermidis también produce péptidos autoinductores (PAI) que bloquean el sistema de detección del quórum regulador del gen accesorio del S. aureus (agr), e inhibe la producción de sus factores de virulencia. Un antibiótico péptido cíclico que contiene tiazolidina (lugdunina) producido por S. lugdunensis también inhibe el crecimiento del S. aureus. Una levadura comensal, Malassezia globosa, también secreta una proteasa [Proteasa Aspartil 1 Secretada por la Malassezia globosa (MgSAP1)] que interrumpe las biopelículas del S. aureus e hidroliza la SpA.

La manipulación del microbioma de la piel puede revertir de manera potencial la ecología microbiana cutánea alterada y atenuar la enfermedad de DA y las complicaciones concomitantes. En un estudio realizado por Myles y colaboradores, un comensal de l piel, Roseomonas mucosa (R. mucosa), obtenido de donantes sanos y aplicado sobre la piel de un modelo de ratón con DA, demostró una mejora en la función de barrera cutánea, las respuestas inmunitarias y el control del S. aureus. El ensayo Evaluación Inicial de la Eficacia del Tratamiento Cutáneo para Roseomonas en la Dermatitis Atópica; BACTERiAD I/II) fue un ensayo abierto fase I/II en el que los sujetos con DA se trataron con R. mucosaobtenida de voluntarios sanos. Estos sujetos mostraron una gravedad mejorada de forma significativa de la enfermedad, una necesidad menor de esteroides tópicos y una colonización menor por S. aureus.

En otro estudio, las cepas de SCoN de voluntarios sanos produjeron PAM muy potentes específicos de la cepa que fueron capaces de matar de forma selectiva S. aureus patógeno en la piel de sujetos con DA. Sujetos que no se colonizaron por estas cepas productoras de PAM demostraron un aumento de la colonización patógena por S. aureus. Estas cepas protectoras de SCoN también demostraron actividad anti-S. aureus en ratones y modelos de piel porcina in vivo.

En otro estudio, un péptido antimicrobiano sintético (C16G2) demostró matar de manra muy específica al Streptococcus mutans, un organismo implicado en la caries dental, al preservar microbios orales comensales en la misma comunidad bacteriana. Esto resultó en un cambio en la diversidad de la comunidad, lo que permitió un aumento en la abundancia de microbios orales sanos como S. mitis, S. cristatus, S. oralis y S. sanguinis.

La Vitreoscilla filiformis (V. filiformis), antes conocida como Begiatoa spp, es una bacteria comensal gramnegativa que se encuentra de forma natural en las aguas termales de spas. Se reportó que tiene efectos beneficiosos sobre los trastornos inflamatorios de la piel, como la psoriasis y la DA, al estimular las defensas antioxidantes mitocondriales endógenas y las defensas antimicrobianas endógenas, como la producción de 𝛽-defensinas y la proteína de unión al calcio S100 A7 (S100A7) mediante la vía de un TLR-2. En un ensayo controlado aleatorizado, la aplicación tópica de lisado de V. filiformis en la piel de sujetos con DA disminuyó de forma significativa los niveles de puntuación de gravedad de la DA (SCORAD) y los puntajes de prurito y la colonización por S. aureus en comparación con placebo. El trabajo mecanicista adicional demostró que estos efectos antiinflamatorios se median por la inducción de la IL-10, lo que resulta en una producción reducida de IFN-γ y la proliferación de células T.

Varios ensayos clínicos aleatorizados investigan de forma actual el papel de los trasplantes de microbioma de la piel en la DA colonizada por S. aureus [EnsayosClinicos.gov IDs: NCT03151148 y NCT03158012]. Estos estudios forman la nueva frontera que brinda oportunidades para la manipulación de microbiomas de la piel para la prevención secundaria de comorbilidades relacionadas con la DA. Sin embargo, también se necesitan más estudios para evaluar la sostenibilidad y la eficacia a largo plazo de este enfoque de tratamiento, y la utilidad del trasplante de microbioma de la piel para la prevención de la DA y contra la sensibilización epicutánea a los alimentos y la alergia a los alimentos.

3.2. Terapia de endolisina derivada de fagos

La terapia basada en endolisina derivada de fagos es una estrategia emergente dirigida a la erradicación selectiva de S. aureus. Las endolisinas son hidrolasas derivadas de virus bacterianos conocidos como bacteriófagos o fagos. Los fagos son muy específicos y son capaces de atacar de manera selectiva sólo a sus bacterias huésped sin matar a los organismos presentes. El advenimiento de los organismos resistentes a múltiples fármacos alimenta un mayor interés en las estrategias basadas en fagos como soluciones terapéuticas. Si bien no se diseñó de forma específica para pacientes con DA, demuestra que la terapia basada en endolisina derivada de fagos es prometedora para atacar las infecciones por S. aureus. Las endolisinas se producen a partir del genoma del fago dentro del huésped bacteriano durante el ciclo lítico del fago. Estas enzimas promueven la hidrólisis y la degradación de la pared celular del peptidoglucano bacteriano, causan lisis del huésped bacteriano y liberan los fagos virales. La aplicación exógena de endolisinas purificadas también demostró propiedades antimicrobianas in vitro, de manera probable mediante la lisis celular inducida por fagos virales.

Las endolisinas de los fagos que se dirigen a bacterias grampositivas a menudo son modulares, y consisten en uno o más dominios activos de manera enzimática (DAE) N-terminales y uno o más dominios de unión a la pared celular (DPC) C-terminal.. El DPC confiere reconocimiento específico de especie mientras que el DAE confiere propiedades enzimáticas tales como la división de enlaces azúcar-azúcar, azúcar-péptido o péptido-péptido que se encuentran dentro de la capa de peptidoglucano de la pared celular bacteriana. SH3b es uno de esos DPC que se encuentra de forma común en las endolisinas estafilocócicas. Se descubrió que las endolisinas que contienen SH3b muestran una gran diversidad de niveles de aminoácidos con identidad baja entre los grupos. En el mismo estudio, la adición de SH3b a la endolisina estreptocócica le confirió la capacidad adquirida para atacar a S. aureus y mejorar la actividad contra Streptococcus uberis (S. uberis). De acuerdo con estos hallazgos, se demostró que SH3b de las endolisinas LysF1 se une con todos los pepticodicanos estafilocócicos conocidos, así como con los de S. uberis. Los objetivos de SH3b no se limitan a S. aureus. Se notificó la unión de especies de estafilococos a nivel de género para el dominio SH3b de la endolisina LysGH15. De manera similar, se demostró que la presencia del dominio SH3b mejora la actividad de la endolisina LysF1 en 10 de las 31 especies estafilocócicas susceptibles, como S. aureus. Además, la endolisina recombinante que contiene dominios de múltiples endolisinas fue capaz de conferir un rango ampliado de forma significativa de huéspedes y una actividad antimicrobiana más amplia. Las capacidades de reconocimiento específicas de la especie, la inmunogenicidad inherente y la probabilidad baja de adquirir resistencia hacen que las enzimas atraigan moléculas terapéuticas atractivas contra los patógenos. Múltiples estudios sobre el uso de endolisinas estafilolíticas contra S. aureus se reportaron con resultados prometedores. Las endolisinas pudieron inhibir tanto las células como las biopelículas de S. aureus en estudios in vitro. Además, fueron efectivas contra las infecciones por S. aureus de la cavidad nasal, la región intraperitoneal de la superficie de la piel, el espacio intravítreo y las glándulas mamarias en modelos múridos.

Las terapias basadas en endolisina llegaron a ensayos clínicos como una posible opción terapéutica para la DA. Staphefekt SA.100 es una endolisina de fago recombinante comercializada diseñada para aplicación tópica en la piel. Es capaz de atacar de forma específica al S. aureus, incluido el SARM, mediante la escisión de la pared celular de peptidoglucano e inducir la muerte celular sin afectar el microbioma residente de la piel o inducir resistencia bacteriana. Los primeros estudios de casos demostraron la eficacia de Staphefekt para aliviar los síntomas de la DA, reducir la inflamación y lograr la resolución de las lesiones cutáneas papulares/pustulares en pacientes que son refractarios a la terapia convencional de primera línea. Sin embargo, los síntomas reaparecieron poco después del cese de Staphefekt, lo que se atribuyó a la recolonización rápida del S. aureusmediante el reservorio bacteriano nasal. Los autores realizaron un ensayo de superioridad aleatorizado controlado por vehículo, doble ciego, de Staphefekt versus vehículo en 100 adultos con DA moderada a grave no infectada de manera clínica, que estaban en tratamiento tópico con corticoesteroides [ClinicalTrials.gov ID: NCT02840955]. No se observaron diferencias significativas en el uso de esteroides tópicos, la eficacia clínica, la calidad de vida o la carga cutánea de S. aureus entre el tratamiento y los brazos de placebo. Los autores atribuyeron estos hallazgos a algunas posibles razones: 1) Reducción de la gravedad clínica mediante el uso de esteroides tópicos en la fase inicial que podría enmascarar un efecto significativo de la terapia complementaria de endolisina; 2) Selección de pacientes no infectados de manera clínica que pudieron evadir el grupo objetivo de pacientes infectados en quienes esta terapia pudo ser más eficaz; 3) Recolonización de S. aureus del reservorio nasal, que no se erradicó antes de comenzar la terapia con Staphefekt.

3.3. Anticuerpos monoclonales

El desarrollo de agentes antivirulencia basados en inmunoterapia contra S. aureus ahora también se encuentra bajo investigación. Se desarrollaron varias estrategias de anticuerpos dirigidas a componentes individuales de virulencia del S. aureus, como el pagibaximab (anticuerpo monoclonal humanizado quimérico de ratón [mAb] contra el ácido lipotecoico [ALT]) y el veronato/INH-A21 (factor de aglomeración A) en las últimas dos décadas, pero no tuvieron éxito en los ensayos clínicos en etapa 1-2. Esto probable que se deba a que el S.. aureus posee numerosos mecanismos para la evasión inmune: produce proteínas de unión a inmunoglobulinas (proteína A y aglutinante estafilocócico de la IgG), toxinas inmunológicas de lisis celular y proteínas inhibidoras del complemento que le permiten evitar el antígeno dirigido y continuar con la patogenicidad mediante vías alternativas.

El 514G3 es un anticuerpo monoclonal IgG3 contra SpA, que se diseñó para eludir las propiedades de evasión inmune del S. aureus. La SpA de forma típica se une a los receptores Fc de otras subclases de inmunoglobulinas aparte de IgG3, y forma una capa protectora de anticuerpos a su alrededor que la protege del sistema inmunitario innato del huésped. Sin embargo, el receptor Fc de IgG3 no se une a SpA y, por lo tanto, no forma parte del escudo de inmunoglobulina. El 514G3 se dirige a un epítopo separado en la SpA, lo que hace que no pueda unirse a otras inmunoglobulinas para protegerse de las respuestas humanas innatas. Luego, el mAb opsoniza al S. aureus y desencadena la lisis del organismo dependiente del complemento. En la actualidad se encuentra en ensayos clínicos fase 2 en adultos hospitalizados con bacteriemia por S. aureus [ClinicalTrials.gov ID: NCT02357966].

Los investigadores ahora también recurren a terapias combinadas que se dirigen a múltiples antígenos del S. aureus, que demuestran una eficacia superior comparado con las estrategias de un solo objetivo. El MEDI4893/Suvra-toxumab es un anticuerpo monoclonal IgG1𝜅c humano contra la toxina alfa que completó los ensayos clínicos fase 2 para la prevención de la neumonía asociada al ventilador por S. aureus. Se demostró que un enfoque de combinación multimecanista que utiliza mAbs contra la toxina alfa (MEDI4893) y los factores de agrupamiento A (ClfA/11H10) proporciona una mayor cobertura de tensión y una eficacia mejorada en un modelo de bacteriemia letal de S. aureus que un solo mAb. Como una terapia complementaria a los antibióticos, la combinación de MEDI4983 y ClfA también aceleró la curación y redujo el daño tisular en un modelo de dermonecrosis múrida comparado con la terapia antibiótica sola.

El ASN100 es otra combinación de mAb que se dirige a varios factores de virulencia del S. aureus que incluyen 𝛼-hemolisina, leucocidina Panton-Valentina, leucocidina ED, leucocidina GH y 𝛾- hemolisinas AB y CB. Ensayos clínicos de fase 2 que evalúan su uso en la prevención de la neumonía asociada al ventilador por S. aureus ya se encuentran en marcha [ClinicalTrials.gov ID: NCT0294 0626].

3.4. Selección de detección de quórum

La producción de factores de virulencia del S. aureus se regula por la detección de quórum (DQ), un sistema de comunicación de célula a célula utilizado por las bacterias para regular la expresión génica en respuesta a un umbral crítico de densidad celular (quórum). La transmisión de señales de la DQ en el S. aureus se produce mediante su sistema regulador de genes accesorios (agr) y péptidos de tiolactona cíclica conocidos como péptidos autoinductores (PAI) como moléculas de señal de la DQ.

El operón de S. aureus agr comprende dos promotores: P2 y P3 que generan dos transcripciones primarias, RNAII y RNAIII, de forma respectiva. El RNAII codifica AgrA, AgrB, AgrC y AgrD, que son proteínas que controlan la expresión y la transmisión de señales de genes de virulencia. RNAIII es un regulador postranscripcional de múltiples genes de virulencia. Una concentración umbral extracelular crítica de los PAI producidos por la bacteria S. aureus, desencadena la activación de AgrC y AgrA, un sistema de transducción de señales de dos componentes, que provoca la fosforilación de AgrA que regula la expresión génica posterior de virulencia como alfa hemolisina (hla), modulinas solubles en fenol (PSM) y leucocidina de Panton-Valentina (PVL). AgrD es responsable de la producción de PAI y AgrB facilita la maduración y exportación de los PAI, lo que a su vez impulsa un ciclo de retroalimentación que mejora aún más la transmisión de señales de agr.

También se encuentran en desarrollo diversas moléculas químicas que bloquean diferentes componentes del sistema agr. Sully y colaboradores reportaron que un compuesto químico pequeño, savirina (inhibidor de la virulencia de S. aureus) exhibió la capacidad de inhibir la detección del quórum agr al bloquear la función AgrA, reducir la lesión tisular y mejorar el aclaramiento de la infección por el huésped en modelos múridos de infección cutánea sin inducir resistencia bacteriana. Sin embargo, se demostró que la especificidad para el ácido ambuico patogénico del S. aureus, un metabolito fúngico pequeño, inhibe de forma selectiva la producción de PAI del S. aureus, reduce el daño tisular en un modelo de infección de la piel de S. aureus resistente a la meticilina murina (SARM). Sin embargo, sería crucial la demostración de especificidad por el S. aureus patógeno mientras que se conservan las especies estafilocócicas comensales para el desarrollo posterior en un agente terapéutico clínico potencial.

4. Conclusiones

El Staphylococcus aureus es un patógeno importante en los brotes de DA que altera el microbioma nativo de la piel, al perpetuar la gravedad de la enfermedad. La erradicación selectiva del S. aureus, aunque no es la única opción terapéutica en la DA, puede contribuir al mantenimiento del control de la DA a largo plazo. Estrategias emergentes como los trasplantes de microbiomas de la piel, las endolisinas derivadas de fagos y la terapia anti-S. aureus son muy prometedoras. Sin embargo, muchos de estas tienen una especificidad subóptima para las cepas patógenas de S. aureus para garantizar la funcionalidad normal de los comensales espectadores, o la inhibición inadecuada de las capacidades patogénicas completas de S. aureus que aún pueden realizarse mediante vías alternativas. Es probable que se requieran enfoques combinados que utilicen más de un objetivo anti-S. aureus para evitar la evasión inmune de S. aureus. Los enfoques sintéticos de bioingeniería podrían aprovecharse para fusionar modificaciones a nivel genómico con microbios funcionales desarrollados que pueden ejercer inhibición en técnicas de inhibición a nivel de antígeno, receptor y/o péptido de transmisión de señales para crear y administrar enfoques anti-S. aureus más potentes pero específicos que aseguren la actividad que puede erradicar de forma selectiva al S. aureus sin afectar al microbioma comensal. Si bien las estrategias contra la virulencia, como los anticuerpos monoclonales y las moléculas dirigidas a la DQ, demostraron eficacia in vitro e in vivo en los modelos de infección por S. aureus, así como en los ensayos clínicos en etapas tempranas contra las infecciones graves por S. aureus, hasta ahora, ninguno se evaluó en los modelos de DA.

Para las terapias que alcanzaron ensayos clínicos, aún se necesita una mejora adicional para optimizar la selección de pacientes, la administración de medicamentos y la duración del tratamiento, y superar la recolonización rápida al finalizar el tratamiento para lograr opciones terapéuticas seguras, no patógenas y autosostenibles que de forma eventual puedan llegar a la práctica clínica habitual. También existe la necesidad de una endofenotipificación más profunda para identificar subgrupos de pacientes que obtendrían el mayor beneficio clínico de estas terapias, de forma particular en aquellos que no tuvieron éxito con las opciones de tratamiento convencionales de primera línea de la DA. Es probable que las combinaciones de terapias anti-S. aureus y los tratamientos restauradores de la barrera cutánea son necesarios en conjunto para lograr una respuesta sostenida a la enfermedad.

La promesa del microbioma de la piel de proporcionar nuevas opciones terapéuticas se cumple con la identificación de nuevos PAM y mecanismos que proporcionan una mejor comprensión de cómo se logra la homeostasis huésped-microbio.. Con la generación rápida de conocimiento y más desarrollos tecnológicos en curso, es probable que las actuales estrategias basadas en microbiomas se muevan de manera rápida hacia proporcionar a los pacientes con DA nuevas opciones para proporcionar un control de la enfermedad a largo plazo.

Biotechnology Journal