La filagrina es una proteína epidérmica importante que desempeña un papel clave en la patogénesis de la dermatitis atópica (DA) y la enfermedad alérgica. Aunque la filagrina es un factor de riesgo genético significativo para la DA, también es un modificador importante de la enfermedad en la DA. Los pacientes con DA relacionada a filagrina y asma tienen ingresos hospitalarios más frecuentes y mayores costos de medicamentos a largo plazo. Los pacientes con dermatitis atópica con mutaciones de FLG se afectan con mayor frecuencia por la reducción de la calidad de vida relacionada con la salud en comparación con los pacientes con DA con FLG de tipo salvaje.
Aunque la mayoría de los descubrimientos de la filagrina se realizaron de manera original en poblaciones europeas y de chinos Han, se realizaron avances en la determinación de variantes poco comunes con pérdida de función (PeF) en FLG en varias poblaciones no europeas. La filagrina se asocia tanto con la enfermedad monogénica ictiosis vulgar (IV) como con la DA, el asma y la alergia alimentaria (AA). Los mecanismos inmunológicos y ambientales externos influyen en la filagrina y contribuyen a la patogénesis compleja de la DA y la alergia. Se estudiarán los muchos roles e influencias en la filagrina y cómo contribuyen a la DA y a las enfermedades alérgicas.Biología de la filagrina
La filagrina es una proteína grande (37 kD), rica en histidina, llamada así por su capacidad de agregar filamentos intermedios de queratina (proteína de agregación de filamentos). Su precursora profilagrina más grande (>400 kD) es un polímero fosforilado e inactivo. En cuanto a la estructura, la profilagrina comprende un motivo de unión al calcio S100 en el extremo N-terminal unido en tándem a 10 a 12 monómeros de filagrina y un dominio carboxi terminal.
La filagrina es crucial para la estructura y la función del estrato córneo (EC). El EC proporciona la barrera física y actúa como la primera línea de defensa del huésped contra el medio ambiente, los patógenos y los alérgenos y es fundamental para la homeostasis del agua. La epidermis se regenera de forma continua durante alrededor de 28 días, y concluye en el proceso de diferenciación terminal conocido como queratinización o cornificación. La migración de los queratinocitos de las capas basales a las espinosas y granulares superiores marca el inicio de la cornificación. Este proceso da como resultado una envoltura cornificada multicapa resistente compuesta de 10 a 20 capas de células muertas. La envoltura cornificada está rodeada de lípidos. Durante la diferenciación, los queratinocitos producen lípidos y los extruyen hacia el espacio extracelular para formar láminas enriquecidas en lípidos. El EC se describe como una configuración de “ladrillos y cemento” en la cual las células escamosas son los ladrillos y las láminas lipídicas son el cemento. Esta matriz lipídica continua se compone de manera principal por colesterol, ácidos grasos libres y ceramidas, que regulan la permeabilidad de la barrera epidérmica. Las proteínas paracelulares, las uniones estrechas, las uniones adherentes y los desmosomas también proporcionan una barrera de permeabilidad y desempeñan un papel en la adhesión celular.
La precursora profilagrina se expresa de forma tardía en la diferenciación epidérmica y se almacena en gránulos de queratohialina, que se encuentran en la capa granular. La modificación postraduccional de filagrina se resume en la Figura 1. La profilagrina se desfosforila y corta por varias endoproteasas (incluida la caspasa 19) en 10, 11 o 12 monómeros de filagrina. La matriptasa es un ejemplo de una proteasa extracelular que puede alterar la expresión de los monómeros de la filagrina. La proteasa aspártica de la piel/gen similar a la proteinasa aspártica inducible por el activador del plasminógeno tisular/proteasa aspártica, similar al retroviral 1 es una proteasa vital para este procesamiento de la profilagrina. Esta actividad de la proteasa se controla por varios inhibidores, donde LETKI codificado por SPINK5 es el mejor caracterizado. Los monómeros de filagrina contribuyen a la resistencia mecánica del citoesqueleto al unirse y colapsar los filamentos de queratina en un cuadrado aplanado. Los filamentos de queratina se anclan en el EC por los corneodesmosomas. Los corneodesmosomas, similares a los desmosomas, contienen las proteínas de anclaje citoplasmático desmoplakina y plakoglobina, y moléculas de adhesión, como desmocolina 1 y desmogelina 1. Los monómeros de filagrina pasan por un procesamiento adicional y se desaminan y degradan por las proteasas. Las cisteína/proteasas aspárticas, la bleomicina hidrolasa, la calpaína-1 (C-1) y la caspasa-14 son proteasas importantes involucradas en la degradación de la filagrina. La C-1 también desempeña un papel en la maduración de corneocitos y el procesamiento de la profilagrina.
La degradación de la filagrina libera un conjunto de aminoácidos higroscópicos y derivados del factor hidratante natural (FHN). Los principales metabolitos de las filagrinas son el ácido transorgánico y el ácido pirrolio-5-carboxílico. Estos metabolitos, junto con los iones de sodio y cloro, urea y lactato, forman el factor hidratante natural. El FHN es vital para el pH de la piel, la hidratación, la protección UV y la integridad de la barrera epidérmica.
Genómica de la filagrina
La profilagrina se codifica por el gen FLG, un gen grande y repetitivo ubicado en el complejo de diferenciación epidérmica en el cromosoma 1q23.3. Este es un gen de 3 exones con un solo exón (exón 3) que codifica la proteína completa. La secuencia diagnóstica de este exón es difícil de forma particular debido a su secuencia repetitiva de ADN. El gen FLG tiene una variación intragénica del número de copias (VNC) con alelos que codifican 10, 11 o 12 monómeros de filagrina. Estos alelos variantes dan como resultado niveles variables de proteína filagrina en la epidermis. Después de excluir a los portadores de mutaciones nulas de FLG, se observa un número mayor de forma estadística de números de copias en los controles en comparación con los pacientes con DA, lo que significa que una VNC baja es un factor de riesgo para la DA, de manera independiente a la clásica mutacion de pérdida de función en la FLG. El análisis de regresión lineal también mostró una relación con la concentración de ácido urocánico (producto de descomposición de filagrina) y el número total de copias. Las mutaciones de pérdida de función de FLG confieren una fuerte susceptibilidad a la DA. Las mutaciones de pérdida de función en FLG causan la pérdida completa de la proteína expresada en ese alelo. Los homocigotos o los heterocigotos compuestos para las mutaciones de pérdida de función de la FLG causan la pérdida completa de filagrina procesada, de manera independiente de dónde se encuentre la mutación. La mayoría de los estudios buscaron las variantes de pérdida de función (PeF) más comunes para reportar las frecuencias alélicas. Esto puede dar como resultado un subregistro de la contribución genética a la DA en otras poblaciones étnicas en las que existe una gama más diversa de variantes PeF. Se demostraron variantes únicas de PeF en diferentes grupos étnicos. Las 2 variantes más comunes (p.R501X y c.2282del4) en los europeos del norte constituyen 80% de la carga de mutaciones. En contraste, las etnias del este asiático muestran un rango de mutación mucho más variado, con menos variantes prevalentes. Un gran estudio longitudinal analizó las mutaciones de FLG en niños afroamericanos. Estudios anteriores no pudieron identificar de forma correcta las mutaciones de FLG en esta cohorte debido a limitaciones técnicas. Este estudio mostró que existen variantes poco comunes de PeF FLG en niños de ascendencia africana y se asocian con DA y un fenotipo más persistente.
La secuenciación de Sanger en toda la región de codificación de FLG para cohortes grandes es el estándar de oro para clasificar a los pacientes.. Sin embargo, esto no siempre es factible o económico. Esto se abordó con el desarrollo de la tecnología de microfluidos fluidigm y la secuenciación de próxima generación. Éste es un método confiable y rentable basado en la reacción en cadena de polímeros para analizar toda la región de codificación de FLG. El uso de esta tecnología para resecuenciar de forma completa las cohortes de pacientes indios, malayos y chinos con DA en la población de Singapur identificó muchas mutaciones PeF no reportadas y confirmó las múltiples variantes de FLG que existen entre diferentes etnias. Este método es más barato de forma considerable (x10) que la secuenciación estándar del exoma y proporciona una estimación más precisa de la contribución genética de alelos nocivos y VNC en la DA.
Variación regional en la expresión de filagrina
Con respecto a los sitios de lesiones de DA, se sabe bien que la DA infantil tiene sitios comunes de predilección. La dermatitis atópica afecta de forma característica la cara en los bebés, y preserva la punta nasal en casi todos los casos. Esto sugiere que existen diferencias estructurales y funcionales en la piel en diferentes sitios. Se observaron diferencias entre la estructura de la piel adulta e infantil. Los corneocitos en los lactantes son más pequeños y muestran una variación en el tamaño, lo que refleja la tasa alta de renovación epidérmica. La filagrina desempeña un papel crucial en la integridad estructural del EC y de manera reciente se revisó su papel en la predilección del sitio de la DA infantil. Se estudiaron los niveles de FHN en diferentes sitios anatómicos de 129 niños. Los niveles de FHN fueron bajos al nacer y aumentaron de manera significativa durante las primeras 4 semanas de vida. Los niveles de FHN de la piel de la mejilla, en particular, aumentaron de forma lenta en comparación con otros sitios (por ejemplo, punta nasal, codo).. La mejilla es a menudo el sitio original de DA en esta cohorte infantil. El codo, un sitio inusual para la DA en estos pacientes, alcanzó estados estacionarios de FHN temprano en comparación con la mejilla. El codo es un sitio clásico para la DA en los últimos años de la infancia. Esto podría ser causado por efectos secundarios como el microbioma de esta región; la edad afecta de manera fuerte la diversidad de comensales del huésped. También se estudió la actividad de las proteasas del EC (BH, C-1 y plasmina) importantes en la degradación de la filagrina. Al mes de edad, se demostró que estas proteasas se elevan en la piel de las mejillas pero no en la piel del codo.
Medición de la expresión de proteína filagrina in vivo
Los métodos más utilizados para medir la expresión de filagrina in vivo son la microspectroscopía Raman (MER) y la técnica de arrancamiento de cinta del estrato córneo, seguida de cromatografía líquida de alto rendimiento (AC/CLAR), que recoge muestras de la capa del EC con una técnica de arrancamiento de cinta invasiva de forma mínima que involucra cintas adhesivas. Los productos de degradación de filagrina se extraen por ácido o base y se identifican mediante CLAR. La espectroscopía Raman es un método óptico para medir la expresión de filagrina in vivo. El proceso subyacente se basa en la dispersión inelástica de la luz monocromática cuando la frecuencia de fotones, de una fuente láser, cambia al entrar en contacto con una muestra. Esto determina en tiempo real los niveles de varios productos de degradación de la filagrina en diferentes niveles del EC. Esto da como resultado espectros Raman característicos, que son mediciones moleculares no invasivas de productos de degradación de la filagrina dentro del EC.
Koppes y colaboradores compararon MER y CLAR. Mostraron una fuerte correlación entre los 2 métodos, a pesar de que ambos métodos miden diferentes componentes de FHN. Esto apoyó datos previos que mostraron que diferentes productos de degradación de filagrina se correlacionan de manera importante. Ambos métodos mostraron buena reproducibilidad. Por lo tanto, la elección entre estos métodos se afectará por factores como el costo, las limitaciones de tiempo, la experiencia y la accesibilidad. La microspectroscopía Raman proporciona datos completos rápidos sobre el perfil de los productos de degradación de la filagrina en todo el EC. Sin embargo, este método es más costoso y menos accesible que la CLAR. El arrancamiento de cinta permite una recolección rápida y fácil de muestras que pueden almacenarse durante más tiempo. Sin embargo, a diferencia de la MER, requiere un procesamiento adicional para el análisis por CLAR, lo que prolonga el tiempo para obtener los resultados.
O'Regan y colaboradores analizaron la relación entre las firmas Raman del FHN del estrato córneo y el estado de mutación de FLG en pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave.
Descubrieron que Raman FHN diferencia entre DA FLG y no DA FLG, así como discrimina mutaciones heterocigotas con alta especificidad. Por lo tanto, los valores de Raman FHN se usan para predecir genotipos de FLG en pacientes con DA. Una señal de tirosina en pacientes con mutaciones FLG tiene un valor predictivo fuerte de mutaciones nulas FLG. Esto se propuso como un biomarcador potencial para este diagnóstico. La filagrina carece de tirosina; sin embargo, la profilagrina posee motivos ricos en trirosina en su dominio carboxi terminal y segmentos de enlace. Se propone que la presencia fuerte de tirosina en los portadores nulos de FLG sea secundaria a vías de procesamiento alteradas tales como la proteólisis de la profilagrina.
También existen otras formas de medir la expresión de la filagrina. Hwang y colaboradores utilizaron sondas de ANP (ácido nucleico peptídico) para detectar mutaciones de FLG con precisión y rapidez. Los ANP son análogos artificiales del ADN que se emparejan con sus objetivos complementarios de ADN. La hibridación ANP-ADN es más sensible que la hibridación ADN-ADN para los desajustes de bases. Esto da como resultado una diferencia clara en las temperaturas de fusión entre secuencias de ADN que coinciden de manera prefecta y las que no coinciden. Por lo tanto, por medio de este análisis de curva de fusión de fluorescencia basado en la sonda ANP, se pudieron detectar con precisión mutaciones FLG tanto heterocigotas como homocigotas.
Asociaciones de filagrina con enfermedad
Enfermedad monogénica
La ictiosis vulgar (IV) es el trastorno más común de queratinización y uno de los trastornos más prevalentes de un solo gen. Es causada por mutaciones PeF en FLG. De forma clínica, se observa hiperlinealidad de las palmas y las plantas, piel seca y queratosis pilaris. Se hereda en un patrón autosómico semidominante; los pacientes con una sola mutación tienen una enfermedad muy leve o nula, mientras que aquellos con 2 mutaciones tienen un fenotipo más grave. Se cree que las mutaciones heterocigotas de FLG se asocian con hiperlinearidad intermedia, y la DA relacionada con FLG se asocia con hiperlinearidad. O'Regan y colaboradores encontraron que en pacientes con DA moderada a grave, el FHN y el estado de la FLG se correlacionan con la hiperlinearidad.
Filagrina en la dermatitis atópica
El factor de riesgo genético más significativo para la DA son las mutaciones PeF de la FLG. La razón de probabilidad con respecto a las mutaciones PeF en FLG y DA se estimó por metaanálisis en un rango de 3.12 a 4.78. Se demostró que las mutaciones de la FLG materna aumentan el riesgo de DA de manera independiente a la herencia de las mutaciones. La dermatitis atópica no es una enfermedad homogénea, sino una variedad de fenotipos de enfermedades diferentes. Estudios recientes clasificaron diferentes endotipos según varios factores. Estos incluyen la edad, la cronicidad, el origen étnico, los niveles de inmunoglobulina E (IgE) y el estado de mutación FLG. La dermatitis atópica asociada con mutaciones FLG tiene un fenotipo distinto (DA FLG). Las características clínicas de este endotipo incluyen hiperlinearidad palmer, mayor riesgo de asma, mayor gravedad del eccema herpetico y sensibilización alérgica (Fig. 2). Este endotipo también se asocia con un curso clínico más persistente. Paternoster y colaboradores demostraron 6 subfenotipos separados de DA en la infancia, cada uno con diferentes trayectorias de la enfermedad.. Las mutaciones nulas FLG a menudo se asociaron con todos los subfenotipos y se asociaron de manera más fuerte con el subgrupo de enfermedad persistente de inicio temprano. Los endotipos más persistentes se asociaron con mutaciones nulas FLG y tuvieron el riesgo mayor de asma, niveles elevados de IgE y antecedentes parentales de atopia. Los pacientes con dermatitis atópica con enfermedad persistente tienen más probabilidades de tener mutaciones FLG y conllevan un mayor riesgo de infecciones de la piel con el virus del herpes. La dermatitis atópica FLG se asocia con un riesgo mayor de alergias múltiples y asma (Fig 2). La hiperlinealidad de Palmer también se asoció con la sensibilización al huevo. Las mutaciones FLG también denotan un curso más grave en la alopecia areata, y también se asocian con una mayor prevalencia de dermatitis de manos y pies en pacientes con un diagnóstico de DA.
Asma, rinitis alérgica y alergia alimentaria
Las mutaciones FLG son un factor de riesgo para el desarrollo de asma, rinitis alérgica y alergia alimentaria. Las mutaciones PeF FLG en pacientes con antecedentes de DA se asocian con riesgo mayor de asma que varía de 1.48 a 1.79. La filagrina no se encuentra en epitelios respiratorios. El hecho de que la DA tenga una edad de inicio más temprana que el asma y la RA llevó a que se proponga una relación causal. Por lo tanto, la dermatitis atópica se ve como el punto de entrada para la enfermedad alérgica consecuente.
La marcha atópica sugiere una progresión de la DA a la enfermedad alérgica, aunque existen muchos patrones y relaciones temporales entre estas afecciones. La dermatitis atópica suele ser la primera manifestación, debido a que las características de la DA, incluido un defecto de la barrera cutánea y la inflamación, facilitan el desarrollo de comorbilidades posteriores. Estudios anteriores demostraron que la DA aumenta el riesgo de asma si el paciente tiene antecedentes de alergia a alimentos u otros inhalantes. Esta observación propone que la AA se correlaciona con la gravedad de la DA o representa un endotipo de la DA con más inclinación a tener comorbilidades alérgicas. Las mutaciones de pérdida de función en FLG predisponen a la alergia al cacahuate, excepto para los pacientes con DA. Además de esto, la exposición ambiental alta al alérgeno del cacahuate aumenta el riesgo de alergia al cacahuate tanto en portadores de mutación PeF FLG como en pacientes con DA. De manera reciente, se encontró una asociación significativa con mutaciones PeF FLG y polisensibilidad en pacientes con antecedentes de DA. El contenido de filagrina y ceramida en la piel no lesional de DA AA+ fue menor de manera importante en comparación con la piel de DA AA- y NA.. La relación entre AA y DA quizá implique de forma primaria una barrera epidérmica inferior. Ziyab y colaboradores mostraron que los efectos combinados de “sensibilización alérgica previa y variantes de FLG” y “dermatitis atópica previa y variantes de FLG” aumentaron el riesgo de asma posterior en 4.93 y 3.33 veces, de forma respectiva. Ninguno de estos efectos mostró una correlación significativa con riesgo mayor de rinitis, lo que sugiere que son diferentes los mecanismos en los que las variantes de FLG predisponen al asma y la rinitis.
Interacciones de filagrina con respuestas inmunes desreguladas en dermatitis atópica
Sólo de 10% a 40% de los pacientes con DA tienen mutaciones PeF en FLG, y la mayoría de los pacientes con DA superan su enfermedad. Además, aquellos con mutaciones bialélicas FLG no siempre tienen un diagnóstico de DA. Esto sugiere que debe haber otros mecanismos en juego que modulan la expresión de filagrina y la integridad de la barrera epidérmica. En la DA, hay una sobreexpresión de las citocinas tipo 2, sobretodo IL-4 e IL-13, que disminuyen la expresión de los genes de barrera epidérmica. Howell y colaboradores observaron queratinocitos primarios normales en presencia y ausencia de IL-4 e Il-13 para determinar si esto modificó la expresión de filagrina. Mostraron que la expresión de filagrina se indujo sólo por diferenciación; sin embargo, se redujo de manera significativa con la exposición a IL-4 e IL-13. Sus hallazgos sugieren la deficiencia adquirida de filagrina en pacientes con DA secundaria a las citocinas tipo 2. La evidencia previa sugiere un defecto de barrera cutánea tanto de piel lesional como no lesional en pacientes con DA. Se demostró que la pérdida transepidérmica de agua (PTEA), un marcador de alteración de la barrera y pérdida epidérmica de agua, aumenta en la piel no lesional en la DA. O'Regan y colaboradores encontraron que la PTEA en pacientes con DA moderada a grave no discrimina entre el genotipo FLG. La respuesta inmunológica secundaria aumenta la PTEA en estos pacientes. Kezic y colaboradores encontraron in vivo niveles disminuidos de manera significativa de FHN en la piel no lesional de pacientes con DA sin mutaciones FLG. Esto sugiere una disminución de la expresión sistémica de filagrina en juego. También descubrieron que la gravedad de la DA afecta los niveles del FHN, lo que implica que una reducción del FHN es una característica amplia de la DA. El aumento de la expresión de la filagrina es una vía terapéutica potencial para todos los pacientes con DA, sin importar el estado de mutación. Los niveles del FHN podrían usarse como una herramienta de investigación para medir la respuesta al tratamiento.
Las mutaciones nulas FLG aumentan los niveles de células Tregs circulantes derivadas de timo y limitan la expansión tanto de la memoria como de las células T efectoras, al promover aún más las anormalidades de Treg observadas en la DA. Las mutaciones nulas FLG también aumentaron el desequilibrio inmune entre Tregs semejantes a Th-1e, Th-2e y Th-17e en la DA. Leitch y colaboradores mostraron que los portadores de mutaciones nulas FLG tienen células de Langerhans más maduras en la piel no lesional, sin importar si tienen un diagnóstico de DA. Además, se demostró que los productos de degradación de la filagrina, incluido el isómero cis del ácido urocánico, disminuyen la expresión de las células dendríticas y aumentan la producción de células T reguladoras. Se demostró que los ratones con deficiencia de la filagrina tienen niveles más altos de células Th17 periféricas que sus controles de tipo salvaje. Esta observación estuvo presente en ratones adultos ft/ft pero no en ratones ft/ft de 2 semanas de edad, lo que indica que esto es un fenómeno adquirido.
Interacciones del exposoma con la filagrina
El exposoma se refiere a la suma de las influencias externas a las que se expone un individuo. Esto abarca múltiples factores personales y ambientales. Parece haber una interacción compleja entre una barrera susceptible de forma genética, más insultos externos en esta barrera y un sistema inmunológico disfuncional, que resulta en un aumento del prurito y el rascado. Éste es un ciclo de perpetuación de más interrupciones de barreras y vulnerabilidad a exposiciones externas. En cuanto al medio ambiente, se sabe bien que existe una variación geográfica en la prevalencia de DA. En el pasado, esto se vio en áreas urbanizadas de desarrollo económico. La fase tres de ISAAC descubrió que la carga de enfermedad en estas áreas se estancó con el tiempo. En cambio, el aumento se vio en entornos de ingresos bajos, que antes tenían una prevalencia baja. Esto respalda el papel importante de la influencia exposomal. Estos hallazgos se explican por el hecho de que aquellos predispuestos de forma genética a la DA, como las mutaciones FLG, no se enfrentaron a ningún nuevo insulto exponencial del que estuvieron expuestos antes. Mientras que un mayor cambio de exposición por medio de una mayor urbanización impulsó el número de DA en las áreas que antes tenían prevalencia baja.
El clima local ejerce influencia sobre la DA, y la radiación ultravioleta (UV), la temperatura y la humedad contribuyen a los brotes de DA y a la prevalencia regional variada. El uso bajo de calefacción central, las altas temperaturas y la humedad relativa reducen la frecuencia de DA. La filagrina y sus productos de descomposición son centrales para este fenómeno. La expresión de la filagrina se reduce por la humedad baja, mientras que la proteólisis de la filagrina se incrementa de manera simultánea. El ácido transurocánico (un producto de descomposición de la filagrina) se transforma por la luz ultravioleta en el ácido inmunosupresor cis-urocánico. Esto ayuda a amortiguar la respuesta inmune durante los brotes de DA. Estos 2 mecanismos inhiben la supresión de la filagrina y aceleran su descomposición. Por lo tanto, aquellos con mutaciones en la filagrina son vulnerables de forma particular a estos procesos.
Como se indicó, la DA aumenta en áreas de urbanización. Se demostró que la exposición a contaminantes transportados por el aire, como los contaminantes relacionados con el tráfico, el benceno, los compuestos de nitrógeno y la exposición prenatal y posnatal al humo de tabaco, aumenta el riesgo de desarrollar DA y contribuye a brotes. Los cambios epigenéticos en el útero, así como también el daño directo al estrato córneo por especies reactivas de oxígeno se propusieron como mecanismo subyacente. También se demostró que las partículas urbanas disminuyen la expresión de la filagrina al inducir la ciclooxigenasa 2/prostaglandina E2. Este cebado inmune epigenético permite que las citocinas tipo 2 controlen la inflamación y el prurito, disminuyan la expresión de la filagrina y perpetúen este ciclo dañino. El aumento de la dureza del agua y el uso de detergentes son otros factores que demostraron aumentar el riesgo de DA. Lo hacen al elevar el pH de la superficie, lo que disminuye el FHN y aumenta la actividad proteasa. El laurilsulfato de sodio (LSS) es una sustancia que se encuentra de manera común en los productos de lavado y se sabe que causa irritación y aumento de la PTEA, sobre todo en aquellos con mutaciones FLG. Se cree que el laurilsulfato de sodio hace esto al inhibir la expresión de la profilagrina. El gradiente de agua en el EC controla la descomposición de la filagrina. La expresión de filagrina disminuyó en 50% después de 24 horas de exposición ocluida al agua. La dureza del agua tuvo el efecto más perjudicial sobre la barrera epidérmica. El carbonato de calcio elevado por lo general se asocia con un pH elevado, que activa de manera permatura las serina proteasas que descomponen los corneodesmosomas.
El microbioma es un jugador clave en la conversación entre el entorno y el huésped y es susceptible a los insultos externos. El modo de parto influye en el microbioma neonatal. Aquellos que nacen por vía vaginal tienen microbiomas dominados por lactobacilos, en contraste con los bebés nacidos por cesárea, que se colonizan por comensales maternos. Un microbioma cutáneo sano consiste en una gama amplia de microorganismos.
El desarrollo posnatal de este microbioma variado comienza con una colonización rápida de comensales como Staphylococcus epidermidis. Las células Treg aumentan su expresión para permitir que se desarrolle la tolerancia epidérmica de estos comensales. Por lo tanto, se produce una interacción extensa entre el microbioma y el sistema inmune para preservar un estado saludable. Este potencial para desarrollar tolerancia disminuye con la edad y explica por qué el uso de antibióticos en la vida temprana se asocia con riesgo mayor de DA.
Se encontró una disminución en la diversidad y la expansión de especies patógenas, como los estafilococos, tanto en piel lesional como no lesional en la DA. El Staphylococcus aureus (SA) es patogénico de manera particular, y coloniza más de 90% de los pacientes con DA. El SA segrega y muestra factores de virulencia y superantígenos que inducen a las citocinas tipo 2 a provocar inflamación y prurito y dañar aún más la barrera epidérmica. La deficiencia de filagrina y, por lo tanto, el FHN permite que el SA se adhiera a la epidermis. El SA se une por medio de su factor de agrupación B, cuya expresión se regula por niveles disminuidos del FHN. Los estafilococos comensales negativos para coagulasa producen péptidos bactericidas que inhiben la formación de biopelículas SA. Los números de los comensales se reducen en las primeras etapas de la DA. Las diferencias en la composición del microbioma en relación con el estado de la filagrina salieron a la luz de manera reciente. Estos se encontraron en la piel no lesional y afectaron la diversidad beta con un mayor número de Staphylococcus caprae en relación con el estado de filagrina. También se demostró una mayor colonización por SA en pacientes con DA FLG.
Dada la accesibilidad del microbioma cutáneo, es un objetivo principal para la manipulación terapéutica, cuyo objetivo es aumentar la diversidad microbiana. Se observa una mayor diversidad microbiana durante la recuperación de los brotes de DA y después de los tratamientos estándar de DA.
De manera reciente, una nueva teoría sugiere que el contacto incrementado con la naturaleza denota una mayor diversidad microbiana de la piel. Se demostró que la propiedad de mascotas, sobre todo la propiedad de perros, se asocia con el desarrollo de DA.
Enfoques terapéuticos e influencia de las mutaciones de la filagrina en la respuesta al tratamiento
Como se indicó antes, se cree que la marcha atópica clásica se inicia por una barrera cutánea defectuosa, que permite una respuesta sesgada tipo 2 y crea un clima proinflamatorio posterior. Por lo tanto, la recuperación temprana de la barrera es de vital importancia para prevenir la enfermedad alérgica El uso temprano de un emoliente es una estrategia simple y rentable; sin embargo, estudios recientes aún no muestran un beneficio claro. Se demostró que la oclusión con vaselina altera la estructura de la epidermis y aumenta la expresión de las proteínas de diferenciación terminal, incluida la filagrina. Stout y colaboradores mostraron éxito con la aplicación tópica de un monómero funcional de filagrina unido de manera covalente a un péptido penetrante de células en modelos múridos. Se tomó por el modelo epidérmico humano y ayudó a restaurar el fenotipo normal. Debido a que la filagrina es una proteína intracelular por completo, que se expresa en un momento y lugar cruciales durante la diferenciación epidérmica terminal, el reemplazo mediante aplicaciones tópicas es todavía un desafío. Se revisaron las dificultades técnicas en otros lugares.
El estado de mutación FLG también es importante con respecto a la efectividad del tratamiento. Chang y colaboradores observaron el número de fenotipo PeF FLGy el uso del tratamiento en una población pediátrica. Descubrieron que era probable que la variación genética influyera en el uso y la efectividad del tratamiento. Esta variación se limitó a 2 alelos PeF FLG y homocigotos TSLPrs1898671 (linfopoyetina del estroma tímico), sin diferencias significativas observadas entre los pacientes de tipo salvaje y heterocigotos en la mayoría de los resultados que estudiaron.
Conclusión
Para concluir, con la nueva tecnología de secuenciación, ahora es posible procesar mutaciones FLG en una escala más profunda y amplia en todas las etnias. Las variantes de PeF que eran poco comunes en otras poblaciones étnicas se subreportaron. La filagrina es bien conocida por desempeñar un papel central en la patogénesis de la DA. Ahora se sabe más del fenotipo distinto DA FLG. Los sitios de predilección, alergia, asma, gravedad, influencia microbiana y curso persistente son algunas cosas que distinguen a estos pacientes. Se pueden utilizar métodos confiables y precisos para medir la expresión de la filagrina para evaluar la expresión postraduccional de la filagrina. Hay muchas influencias internas y externas en la expresión de la filagrina. El sistema inmunitario es capaz de causar una deficiencia adquirida de filagrina y, por el contrario, las mutaciones nulas FLG provocan respuestas inmunitarias. De manera externa, las influencias de la exposición como el cambio climático, la contaminación, la dureza del agua y el microbioma tienen efectos significativos sobre la filagrina. La prueba del gen FLGes una herramienta de investigación más que una prueba de cabecera. A medida que se realicen muchas terapias sistémicas novedosas por medio de ensayos clínicos, se aprenderá más sobre los efectos de portar una mutación FLG en la respuesta a la terapia con medicamentos.
Annals of Allergy & Immunology
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. María del Carmen Zárate Hernández Profesor
Dra. Laura Paola Escamilla Luna Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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