1 | INTRODUCCIÓN

La Iniciativa Global para el Asma (GINA) especifica los objetivos del tratamiento del asma: los pacientes deben estar libres de síntomas (no más de dos síntomas/semana) y tener una buena función pulmonar. Estos objetivos son desafiantes: se descubrió que cerca de un tercio de los pacientes son asintomáticos en el seguimiento a largo plazo. Por otro lado, los resultados con respecto a la función pulmonar en el asma de inicio en la edad adulta son inconsistentes: hay una disminución en la función pulmonar, ningún cambio o incluso mejoría a lo largo de los años. Aunque el pronóstico a largo plazo parece relacionarse con los fenotipos del asma, pueden existir otros marcadores para evaluar el pronóstico del asma.

El asma es una enfermedad crónica que requiere un tratamiento a largo plazo, así como un autocontrol dirigido para controlar y modificar el tratamiento; esto significa que los pacientes esperan que el tratamiento del asma sea útil, incluida la percepción subjetiva de su control del asma, aunque estos no siempre se corresponden con el nivel de la función pulmonar.

El objetivo de este estudio dirigido por los investigadores de seguimiento de 25 años en la vida real del asma de inicio en la edad adulta, fue determinar los resultados del tratamiento a largo plazo e investigar si el porcentaje del valor predictivo del volumen espiratorio forzado en un segundo (%VEF₁) al final del primer año de tratamiento predice el pronóstico a largo plazo. Además, se examinó la correlación entre la evaluación del control del asma de los pacientes y el %VEF₁ medido.

2 | MATERIALES Y MÉTODOS

2.1 | Plan de estudio

La población del estudio comprendió 162 asmáticos consecutivos de inicio en edad adulta recién diagnosticados durante 1991-1993 en el Hospital Central de Carelia del Sur en Lappeenranta, Finlandia (Figura 1). Los criterios de diagnóstico para el asma (Sociedad Torácica Americana) y los detalles de los métodos se explicaron de manera previa. Los principios de tratamiento utilizados al comienzo del estudio diferían de las guías actuales (GINA 2017). Todos los pacientes con asma estaban en tratamiento basado en corticoesteroides inhalados (CEI) desde el momento del diagnóstico (dosis doble de CEI durante los primeros 2 meses). Se educaron en autocontrol guiado basado en el flujo espiratorio máximo (FEM). Todos los pacientes fueron responsables de comprar sus propios medicamentos.

Los pacientes asistieron a sus centros locales de salud pública para las revisiones de rutina. Los pacientes que aún vivían se invitaron por carta a participar en una visita de revisión estructurada. Se les informó sobre el procedimiento del estudio y se les pidió que firmaran un consentimiento por escrito para participar en este estudio.

El Comité de Ética del Hospital Universitario de Helsinki aprobó el plan de estudio actual.

2.2 | Métodos de estudio

La función pulmonar se midió fuera de la temporada de polen mediante espirometría de volumen de flujo de acuerdo con el estándar internacional, se utilizó el USB Medicro Spiromasters Spirostar, versión 4.3. Los resultados se presentaron como porcentajes de los valores predichos de Viljanen del rango normal de referencia de la espirometría finlandesa.

De acuerdo con los resultados a 10 años, se observó que los cambios en el VEF₁ desde el inicio (= visita inicial) hasta el primer año dividieron a los pacientes en cuatro grupos: A = VEF1 >80% del valor predicho en ambas mediciones; B = VEF₁<80%, al inicio del estudio y >80% en el control de 1 año; C = VEF₁ >80% al inicio pero <80% en el control de 1 año; y D = VEF₁ <80% al inicio y al control de 1 año. En el presente estudio, estos resultados se analizan más a fondo. La fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO) se midió con la versión 2015 de NioxVero, actualizada en 2016, con una tasa de flujo de 50 ml/L. La FeNO no se realizó antes.

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se midió al utilizar tanto el instrumento genérico 15D como el Cuestionario Respiratorio de San Jorge específico de la enfermedad (CRSJ), como se explicó de manera previa. La puntuación media 15D de los pacientes se comparó con el de la población general estandarizada por edad. Los datos 15D para la población en general provienen de la Encuesta de Evaluación de Salud Nacional 2000.

Antes de la visita de control de 25 años, los pacientes completaron el cuestionario de la Prueba de Control del Asma (ACT) y ambos cuestionarios de CVRS. Se tomaron muestras de sangre para la determinación del recuento de eosinófilos e IgE. Las pruebas cutánea por punción se realizaron sólo al inicio del estudio. Más tarde, se envió una carta que incluye los cuestionarios ACT y GINA 2017 a los 28 pacientes que viven y que no pudieron asistir a la visita de revisión. En la visita de 25 años, los pacientes se examinaron para verificar que se cumplieran los criterios diagnósticos iniciales para el asma, y su control del asma se evaluó al utilizar los criterios de las recomendaciones GINA de 2008 (utilizado en el control de 10 años) y 2017. El cálculo de la medicación utilizada se basó en los informes de los pacientes. La remisión clínica se definió como no usar ningún medicamento para el asma durante los últimos 12 meses y encontrarse asintomático (puntuación ACT y control GINA 2017). La segunda definición funcional también incluía la función pulmonar normal (VEF₁>80%, VEF₁/CVF >0.7 y/o FeNO <20 ppb).

2.3 | Análisis estadístico

Las variables de resultado se reportan como medias y desviaciones estándar (DE). Las diferencias entre los grupos se probaron con pruebas t de muestras independientes o ANOVA (análisis de varianza), y cuando se necesitaron pruebas no paramétricas, se usaron las pruebas de Mann-Whitney U o Kruskal-Wallis. Las diferencias entre los resultados iniciales y de seguimiento dentro de los grupos se probaron con pruebas t de muestras pareadas o la prueba de rango con signo de Wilcoxon. Las diferencias entre distribuciones se probaron con la prueba de chi cuadrada. Un valor de P < .05 se consideró significativo. Los análisis se llevaron a cabo con el uso del programa estadístico finlandés PATO, versión 4.5 (Mikrovuo Oy, Forssa), y para los análisis de regresión logística se utilizó el GNU PSPP (psppire 0.8.5; PSPP - GNU Project - Free Software Foundation

PSPP - GNU Project - Free Software Foundation

3 ½RESULTADOS

3.1 ½ Características del paciente al inicio y al seguimiento

Veintinueve (17.9%) de los 162 pacientes murieron durante el período de 25 años, de los cuales ninguno fue debido a enfermedades pulmonares. De los 133 pacientes vivos, 110 (83%) participaron en el presente estudio, incluidos los 28 pacientes que no pudieron asistir a la visita de revisión.

De los pacientes, 38 (34.5%) eran hombres y 64 eran atópicos (58.7%) según la prueba de punción basal. Al inicio del estudio, 16 de los pacientes incluidos eran fumadores (<10 años de paquete), siete aún eran fumadores a los 25 años y uno comenzó a fumar después del control de 10 años. A los 25 años, los pacientes tenían un IMC más alto y un mejor VEF1/CVF que al inicio del estudio, pero no hubo diferencias significativa de forma estadística en la CVF o el VEF1% de lo previsto (Tabla 1). El recuento medio de eosinófilos en sangre (N = 55 al inicio) disminuyó de manera significativa y estadística de 0.31 (DE 0.18) a 0.21 (DE 0.13). El valor medio de IgE (N = 32) fue 120.5 (SD 186.4) al inicio del estudio y 259.9 (SD 323.7) a los 25 años de seguimiento. Los cambios en los eosinófilos y la IgE fueron significativos, de manera estadística (P = .001). La FeNO se midió sólo a los 25 años y el valor medio fue de 15.5 ppb (DE 13.1). Los pacientes perdidos durante el seguimiento (N = 23) diferían, de manera significativa y estadística de los incluidos (N = 110) sólo en la CVF media inicial (% de lo previsto): 89.7 vs 96 (P = .040).

3.2 ½ Tratamiento

La dosis media diaria de CEI (equivalente a beclometasona) al inicio del estudio fue de 1.13 mg (SD 0.46). A los 25 años, 68% (75 pacientes) usaron CEI de forma continua, con una dosis media reportada por el paciente de 0.81 (DE 0.53), y el cambio desde el inicio fue significativo, de manera estadística (P = 0.000). Seis pacientes usaron CEI, de forma periódica, con una dosis media de 0.65 mg (DE 0.76).

Veintinueve pacientes dejaron de usar sus medicamentos para el asma. Como complemento al CEI, 44 pacientes (40%) usaron simpaticomiméticos de acción prolongada (LABA) y ocho un antagonista de leucotrienos. Se aconsejó a todos los pacientes que tomaran simpaticomiméticos de acción corta (SABA) según fuera necesario. Ocho personas usaron corticoesteroides orales para una exacerbación durante el último año antes de la visita de revisión.

La evaluación de las dosis de CEI reportadas por el paciente en relación con el control del asma de acuerdo con GINA 2017 demostró que los pacientes cuya asma se controló, usaron una media de 0.45 (SD 0.52) mg/d de CEI. Esto difirió de manera significativa y estadística (P = .000) de aquellos con asma controlada, de manera parcial (media 1.04 mg/d, DE 0.61) o no controlada (media 1.09 mg/d, DE 0.55).

3.3 ½Cambios en el %VEF₁ del predicho

En el grupo en su conjunto, hubo un cambio significativo, de manera estadística en el %VEF₁ medio del valor inicial 86.1 (DE 14..4) a 90.6 (DE 16.9) al final del primer año de estudio (prueba t pareada, P = .002) pero sin cambio significativo, de manera estadística en el %VEF₁ promedio desde el inicio hasta los 25 años (87.1, DE 20.2).

Los cambios individuales en el %VEF₁ durante el primer año de tratamiento dividieron a los pacientes en cuatro grupos, etiquetados aquí como grupos A-D (Figura 2). Diferían de manera significativa y estadística en su %VEF₁ promedio tanto al inicio como a los 25 años: hubo una mejora en los grupos A y B, mientras que la situación empeoró en el grupo C (Tabla 2).

El análisis de regresión logística binaria multivariante mostró que una edad menor de 30 años al inicio del estudio (OR 15.34, IC 95% 1.40‐167.66, P = .025) y %VEF₁ normal después del primer año (OR 8.76, IC 95% 1.16‐66.04, P = 0.035) fueron predictores independientes del %VEF₁ normal a los 25 años. El modelo también incluyó atopia, sexo (masculino), IMC (<23 kg/m²), recuento de eosinófilos en sangre (>250 × 10⁹/L), no fumar y la prueba inicial de provocación de histamina.

Todos los pacientes del grupo C eran fumadores o exfumadores. Esto constituyó una diferencia significativa, de forma estadística (P = .003) de los otros grupos. Al inicio del estudio, los pacientes en el grupo D eran mayores (43 años, DE 10.8) que los de los otros grupos (35-37 años, DE 11.16), pero la diferencia no fue significativa, de forma estadística.

3.4 ½ Interrupción del tratamiento y remisión

Durante el seguimiento, 26.47% de los pacientes (29 pacientes, de los cuales, 18 antes de la visita de 10 años) dejaron de tomar todo el tratamiento para el asma. Seis pacientes (5.5%) usaron medicamentos sólo de manera periódica (dosis media 0.65 [DE 0.76] mg). Los no usuarios de CEI eran más jóvenes (media 57.1 años v. 63.4 años, P = ..022). De lo contrario, no hubo diferencias significativas, de manera estadística entre los usuarios de CEI y los no usuarios. Sólo los resultados de los no usuarios mejoraron durante el seguimiento (Tabla 3).

El ACT promedio de los no usuarios de CEI fue 24.1 (DE 1.4), el cual fue mejor, de manera estadística y significativa (P = .002) que el 22.2 (DE 3.3, P = .002) de los usuarios de CEI. De acuerdo con los criterios de GINA 2008, el asma de los no usuarios se controló en 72.7% de los casos, y el resto estaba bajo control parcial (P = .037). Según los criterios de GINA 2017, el asma se controló en 97% y se controló de forma parcial en 3% de los pacientes (P = 0.003). La mejora en la puntuación CVRS fue mejor de manera significativa y estadística entre los no usuarios de CEI (Tabla 3). Su puntaje promedio de la CVRS fue normal, 5.2. Su puntuación media de 15D también fue mejor al inicio pero no cambió durante el seguimiento (Tabla 3).

El análisis de regresión logística binaria univariante mostró que el %VEF₁ normal después de 1 año de tratamiento y una edad menor a 30 años al inicio del estudio fueron predictores significativos de manera estadística, de la interrupción del tratamiento con CEI. La atopia, el sexo (masculino), los eosinófilos sanguíneos altos (más de 0.250 × 10⁹/L) o el VEF₁basal normal no mostraron este efecto. En el análisis de regresión logística binaria multivariante con estas variables, sólo el %VEF₁ normal después de 1 año de tratamiento predijo de forma significativa la interrupción del tratamiento (OR 5.53, IC 95% 1.00‐28.04, P = .039).

A los 25 años, 16.4% (18 pacientes) alcanzaron los criterios de remisión clínica. La remisión funcional se logró en 7.6%.

3.5 ½ Control del asma y CVRS

A los 25 años, el puntaje promedio de ACT fue 22.9 (DE 3.0). El asma se controló en 83.5% de los pacientes (puntaje de corte ACT > 20).

De acuerdo con los criterios de GINA 2008 vs 2017, el asma se controló en 57.0% vs 77.3%, controlado de forma parcial 25.3% vs 14.5% y no controlado en 17.7% vs 8.2 de los pacientes, de manera respectiva (Tabla 4).

La puntuación total de CVRS mejoró tanto clínica como de manera estadística y significativa desde la media basal de 26.5 a 13.5, P < .001 (Tabla 1). La puntuación media 15D de 0.885 no fue peor, de forma significativa, que el valor basal de 0.898 (Tabla 1). La diferencia en la puntuación media 15D comparada con la población general estandarizada por edad fue −0.022, que es importante de forma clínica pero no significativa de manera estadística (P = .090). Hubo pequeñas diferencias entre los subgrupos A-D del VEF₁; la puntuación media de CVRS mejoró de manera significativa y estadística en todos los demás subgrupos, excepto el grupo C (Tabla 5).

El análisis de regresión logística binaria univariante o multivariante no mostró predictores de control o remisión del asma.

4 ½ DISCUSIÓN

4.1 ½ Plan de estudio y características del paciente.

Este estudio es único debido al largo tiempo de seguimiento, 25 años (2,750 años de tratamiento), para los asmáticos de inicio en la edad adulta recién diagnosticados, que no recibieron CEI antes del diagnóstico. Al comienzo del período de estudio, todos los pacientes adultos con sospecha de asma en el área (población 130,000) se remitieron a la clínica especializada para el diagnóstico y el inicio del tratamiento. Estos pacientes representan la distribución normal y no seleccionada de pacientes con asma. Entre las visitas de control del estudio, todos los pacientes se encontraban en una situación de la vida real y manejados por centros de salud pública, que siguieron el Programa Finlandés de Asma. El mismo investigador (RK) implementó todas las visitas de control del estudio.

La mayoría de los participantes eran atópicos. La media de eosinófilos fue normal al inicio del estudio, pero el valor cambió de forma significativa y estadística a pesar de permanecer dentro de los rangos normales. El significado clínico de estos cambios no quedó claro. El aumento de la IgE no se asoció con la gravedad del asma durante el seguimiento. Este hallazgo no estuvo de acuerdo con los de Tanaka y colaboradores en su estudio longitudinal, o con los de Jarvis y colaboradores con respecto al cambio en la IgE total con el envejecimiento.

Es probable que los pacientes desaparecidos no causaron ningún sesgo en los resultados del tratamiento ya que la única diferencia significativa de manera estadística entre ellos y los participantes se observó en los valores basales de CVF.

La proporción de pacientes que fallecieron durante el seguimiento (17.9%) difiere de los estudios de seguimiento a largo plazo de Ali y colaboradores y Lemmetyinen y colaboradores, que abarcan 25 y 15 años, de manera respectiva. Ambos demostraron un riesgo mayor de mortalidad para los asmáticos, una razón posible es el desarrollo de EPOC. En este estudio de cohorte, fumar durante más de 10 años fue un criterio de exclusión y, por lo tanto, los pacientes con EPOC y asma se excluyeron al inicio del estudio.

La mitad de los fumadores incluidos en el estudio dejaron de fumar durante el seguimiento, la mayoría de ellos durante los primeros 10 años de seguimiento. En el subgrupo C del VEF₁, todos los pacientes eran fumadores o exfumadores, y su % de VEF1 disminuyó por debajo del rango normal durante el primer año de tratamiento del seguimiento. Esto confirmó los resultados de estudios publicados de manera previa que la continuación del tabaquismo resultó en un nivel subsecuente más bajo de %VEF₁ a pesar del tratamiento.

4.2 ½ Tratamiento

Desde el principio, se siguió el Programa Finlandés de Asma. El tratamiento se inició con una dosis más alta de CEI que luego se disminuyó, a la mitad en la mayoría. Más tarde, los pacientes siguieron su programa de autocontrol dirigido, y cambiaron las dosis de CEI según fuera necesario. El Programa Finlandés de Asma difiere del esquema de tratamiento descrito en GINA 2017 (pasos hacia arriba). Ésta es una razón por la cual, en este estudio, la gravedad real del asma no puede calcularse de forma directa de acuerdo con las dosis de CEI reportadas por el paciente. Por otro lado, los pacientes no siempre recuerdan las dosis de CEI de forma correcta, como se observó en este estudio de 10 años, donde la dosis media de CEI reportada por el paciente fue 0.81 mg/d, mientras que la cantidad real comprada fue 0.44 mg/d. En el presente estudio, las dosis medias diarias de CEI reportadas estaban aproximadamente al mismo nivel que las del estudio de Vähätalo y colaboradores. Además, las dosis más altas se reportaron por aquellos pacientes cuya asma no estaba controlada: 1.09 mg/día en este estudio. Los pacientes con asma controlada reportaron que usaban menos de la mitad de las dosis diarias de CEI comparados con aquellos con asma controlada de forma parcial o no controlada (GINA 2017). Esto podría significar que los pacientes pudieron evaluar su necesidad de CEI. Sin embargo, la adherencia real debe investigarse más a fondo. Además, a partir de estos resultados no se puede concluir si las dosis más altas de CEI tuvieron algún efecto sobre el nivel de control de la enfermedad. Los diferentes tipos de asma en términos de carácter biológico o inflamatorio y/o endotipos pueden tener un efecto en las respuestas del tratamiento a largo plazo cuando se usan CEI. Este aspecto no pudo investigarse en este estudio de seguimiento.

4.3 Cambios en el %VEF₁ del predicho

El resultado principal es que el nivel medio de la función pulmonar (% del predictivo) no disminuyó durante 25 años. Este hallazgo está de acuerdo con los estudios de tratamiento publicados de manera previa, aunque también existen resultados opuestos. En el estudio de Shimoda y colaboradores, los valores de VEF₁ mejoraron durante el primer año de tratamiento, pero disminuyeron más adelante.

Además, hubo dos grupos de VEF₁ (C y D) en los que el % de VEF₁ de los pacientes no mejoró. A pesar de esto, algunos de ellos evaluaron de forma subjetiva que su asma estaba bajo control (ACT y CVRS). Sin embargo, según los criterios de GINA 2008, el asma estaba en un nivel controlado en sólo 56.8% de los pacientes. Los resultados de este estudio y el hallazgo de Melosini y colaboradores demostraron las limitaciones del ACT, que arrojó resultados diferentes para el nivel de control del asma en términos de síntomas. La función pulmonar no se correlacionó con los puntajes del ACT. Es por esto por lo que se necesita información sobre la forma en que el nivel de VEF₁ afecta la capacidad de los pacientes para lograr el control de mantenimiento y su percepción de sus síntomas.

Un hallazgo importante en este estudio fue que el cambio en el %VEF₁ durante el primer año de tratamiento predijo la función pulmonar posterior. No se pudo encontrar ningún estudio publicado donde se observara un resultado similar a largo plazo, con la excepción del propio estudio anterior de 10 años (n = 122) . Este hallazgo debe verificarse con estudios adicionales.

4.4 ½ Interrupción del tratamiento y remisión del asma

Entre los que dejaron de usar el medicamento CEI, el nivel de control del asma fue bueno: su función pulmonar fue al menos tan buena y su CVRS mejor que entre los que continuaron el tratamiento. La mayoría de estos pacientes reportaron no tener síntomas, aunque la enfermedad no se controló en todos ellos según los criterios de GINA 2008 o 2017. Esto corresponde con el estudio de Haughney y colaboradores, pero se necesitan más estudios para descubrir el fenotipo/endotipo de la enfermedad de estos no usuarios de CEI con buenos resultados. No se evaluó la recuperación del asma ni se determinó la duración de los síntomas antes del diagnóstico.

La interrogante de la remisión necesita más aclaraciones, en especial en lo que respecta a la clasificación, que varía en los estudios publicados. Los criterios de este estudio correspondieron con los de Tuomisto y colaboradores. La proporción de pacientes que alcanzaron la remisión fue mayor en este estudio que en el estudio de Tuomisto y colaboradores, y casi la misma que en el estudio de Westerhof y colaboradores, Mientras que fue menor que en el estudio de Cazzotti, donde sólo los criterios para el uso de medicamentos eran los mismos. En este estudio, la edad más temprana predijo la remisión, como también lo encontraron Westerhof y colaboradores, pero no se encontró un valor predictivo para la hiperreactividad bronquial basal como lo hicieron ellos.

4.5 ½ Control del asma y CVRS

Al final del presente estudio, la proporción de pacientes con asma controlada según los criterios de GINA 2017 fue mayor que según los criterios de GINA 2008 (77% frente a 57%, de manera respectiva). Esto significa que algunos pacientes evaluaron su asma como controlada a pesar de un valor bajo de VEF1. En el estudio de 10 años, 23%-25% de los pacientes evaluaron su asma como controlada. Esto planteó la necesidad de realizar más estudios para descubrir por qué el nivel de control aumentó mientras que los valores medios de la función pulmonar permanecieron sin cambios. Es posible que los pacientes se acostumbraron a su enfermedad y a los síntomas o que se recuperaron.

La misma observación también se aplicó al ACT, que obtuvo puntajes más altos que los dos cuestionarios de GINA, pero los resultados de GINA 2017 y el ACT fueron cercanos entre sí. Esto concuerda con Bidad N y colaboradores y Melosini y colaboradores en que los pacientes pueden aprender a tolerar sus síntomas como parte de su asma y dejar de reaccionar a ellos tan fácil como antes. Miedlinger y colaboradores notaron que GINA y ACT concordaron entre sí en 67% de los casos. Sin embargo, el ACT no fue útil para evaluar el asma no controlada. Existe una necesidad en la práctica diaria de una medición objetiva del control del asma, como lo afirma Miedlinger. La opinión de los pacientes es importante y útil para el cumplimiento, pero deberían comprender sus objetivos de tratamiento.

La puntuación media de CVRS específica de la enfermedad mejoró, pero los valores medios no fueron normales a los 25 años. Sin embargo, los pacientes que interrumpieron el tratamiento obtuvieron un nivel medio normal de CVRS de 5..3.

El instrumento genérico 15D confirmó que la CVRS fue peor entre los asmáticos que entre la población general estandarizada por edad. Hasta donde se sabe, no hay estudios publicados de manera previa en los que se siguió la CVRS de los pacientes durante 25 años.

En conclusión, en el asma de inicio en la edad adulta con CEI utilizado desde el momento del diagnóstico, el VEF₁ medio expresado como un porcentaje del valor predicho no disminuyó durante un período de 25 años. El nivel de función pulmonar alcanzado durante el primer año de tratamiento parecía predecir el nivel de función pulmonar posterior, lo que enfatizaría la importancia del primer año de tratamiento. El asma estaba bajo buen control de acuerdo con los criterios de GINA y el ACT, aunque la CVRS disminuyó de forma leve. Casi un tercio de los pacientes interrumpieron su tratamiento para el asma. Según los criterios clínicos, la tasa de remisión fue 13%, y cuando se incluyó la función pulmonar, la tasa fue 7.6%. Aquellos en remisión tuvieron una mejor CVRS que aquellos que continuaron el uso de CEI.