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| The relationship between causative viruses and/or Mycoplasma pneumoniae infection and asthma exacerbation |
1 | INTRODUCCIÓN
Las infecciones virales respiratorias se asocian con la fisiopatología de la exacerbación del asma infantil. Los principales patógenos involucrados son el rinovirus humano (RV), el virus sincitial respiratorio (VSR), el enterovirus (EV), el virus de la influenza y el metapneumovirus humano (hMPV). En estudios anteriores, el VSR se asoció con sibilancias durante la infancia, mientras que el RV se detectó con mayor frecuencia en niños en edad escolar con sibilancias. Sin embargo, la mayoría de los estudios sobre la asociación de la infección viral con la exacerbación del asma se realizaron sólo durante una temporada. El análisis de una temporada es insuficiente para comprender la prevalencia de la exacerbación del asma inducida por virus y micoplasma, ya que la prevalencia viral o de micoplasma puede mostrar variación estacional o algunos pueden considerarse temporales como una epidemia, lo que sugiere que se necesita un análisis a largo plazo.
Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo aclarar la asociación entre la exacerbación del asma y los patógenos causales durante tres temporadas. Además, se exploró el perfil epidemiológico de los patógenos causales y los posibles factores de exacerbación.
2 | PARTICIPANTES Y MÉTODOS
2.1 | Participantes
Los niños asmáticos hospitalizados con ataque de asma (n = 226) se inscribieron en el departamento de pediatría, Hospital Universitario de Yamaguchi, entre abril de 2012 y mayo de 2015. Cinco sujetos se excluyeron debido a la falta de consentimiento de los pacientes y los padres, y tres sujetos se excluyeron debido a datos clínicos y de laboratorio insuficientes. Se excluyeron dos sujetos debido a que las muestras nasofaríngeas no se obtuvieron de forma adecuada. Como resultado, se inscribieron 216 participantes para el análisis (FiguraS1).
2.2 | Definición de asma
El asma bronquial se diagnosticó de acuerdo con la Guía Pediátrica Japonesa para el Tratamiento y Manejo del Asma Bronquial 2012 (JPGL 2012), que incluye síntomas respiratorios recurrentes como tos, sibilancias, dificultad para respirar y opresión en el pecho que aparecen durante la noche o temprano en la mañana, auscultación torácica con sibilancias, pruebas de función respiratoria, pruebas de IgE y antecedentes de enfermedades alérgicas de familiares y pacientes. La exacerbación del asma se definió como síntomas respiratorios como sibilancias, tos, dificultad para respirar, opresión en el pecho con auscultación torácica con sibilancias y/o disminución del flujo de las vías respiratorias aliviadas por agonistas beta‐2 adrenérgicos inhalados de acción corta (SABA), y la intensidad de la exacerbación del asma se clasificó en cuatro etapas: exacerbación leve, moderada, grave e insuficiencia respiratoria de acuerdo con la JPGL 2012. El nivel de control del asma se clasificó de acuerdo con el Consenso Internacional (ICON) sobre Asma Pediátrica. Los criterios de hospitalización fueron episodios de dificultad para dormir por la noche, o dificultad para la ingestión oral, y/o saturación de oxígeno de la arteria periférica (SpO2) <95%. La información demográfica del paciente se obtuvo de la ficha hospitalaria y los cuestionarios. Se obtuvo el consentimiento informado de los padres y/o los pacientes reclutados en este estudio. Este protocolo se aprobó por la Junta de Revisión Institucional del Hospital Universitario de Yamaguchi (H24-11).
2.3 | Detección de virus
Se recogieron muestras nasofaríngeas de todos los pacientes. El muestreo de la nasofaringe y el transporte de la muestra al Instituto de Salud Pública y Medio Ambiente de la Prefectura de Yamaguchi se realizaron por pediatras con experiencia. Las muestras se analizaron por reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) para amplificar los genes específicos de EV, VSR, virus de parainlfuenza (VPI), hMPV, RV (subtipos A, B y C), virus de la influenza (subtipos A y B), adenovirus (AdV), virus Coxsackie (Cox), coronavirus humano (HCoV), y Mycoplasma pneumoniae seguido de la determinación de la secuencia de nucleótidos y el análisis filogenético. La detección de virus y el análisis filogenético para el enterovirus D68 (EV-D68) se realizaron como se describió antes. En resumen, las muestras de hisopado nasofaríngeo se recolectaron con un hisopo estéril (Nippon Menbo). Después de la recolección, cada hisopo se colocó en 3 ml de medio de transporte viral universal (Becton, Dickinso and Company) para obtener extractos de ADN. El ADN de la neumonía por micoplasma se detectó mediante PCR en tiempo real dirigida a una parte conservada del gen que codifica la adhesina P1.
2.4 | Análisis estadístico
Las características clínicas específicas del patógeno y de laboratorio, como la gravedad del asma bronquial, la intensidad de la exacerbación del asma, el nivel de control del asma y las pruebas hematológicas e inmunológicas se analizaron mediante análisis univariados (prueba U de Mann-Whitney o prueba de chi cuadrada) y múltiples análisis de regresión logística. Los análisis y cálculos se realizaron con BellCurve para Excel y StatFlex para Windows Ver 7.0 (Artech Inc).
3 | RESULTADOS
3.1 | Características de los participantes.
Se resumieron las características de los datos clínicos y de laboratorio (Tabla 1). La mediana de edad de los participantes para este estudio fue 3.4 años [rango: 0.5-17]. La gravedad de la exacerbación en 21 (10%), 146 (68%) y 49 pacientes (22%) se clasificó como leve, moderada y grave, de manera respectiva. No se observaron participantes con insuficiencia respiratoria. En cuanto al control del asma bronquial, 138 (64%), 28 (13%) y 50 pacientes (23%) se clasificaron como leves, moderados y graves, de manera respectiva. Los valores medios de IgE total y de IgE específica para ácaros del polvo doméstico fueron 207 UI/ml [rango: 4‐11 800 UI/ml] y 19.0 UA/ml [rango: 0.1‐100 UA/ml], de manera respectiva.
3.2 | Prevalencia de virus detectados en pacientes asmáticos con exacerbación
Primero, se evaluó la relación de la exacerbación del asma con virus y/o infección(es) por M. pneumoniae. Se observaron patógenos causales en 171 pacientes (virus: n = 199, M. pneumoniae: n = 13). Debido a que 35 pacientes tenían una sobreinfección de dos o tres virus, se resumieron los resultados de 181 participantes con una sola infección viral y sin el patógeno detectado (Figura 1). El rinovirus (n = 87; 48%) fue el virus más común detectado en los participantes con exacerbación del asma seguido de VSR (n = 10; 6%).
3.3 | Comparación de las características clínicas entre los grupos RV y RSV
Como el RV y el VSR se detectaron en los participantes con exacerbación del asma, se compararon las características clínicas entre los participantes con infección única en los que se detectó el RV o el VSR (Tabla 1). La mediana de edad y los niveles séricos de IgE para ácaros del polvo doméstico al ingreso fueron más altos de manera significativa en el grupo RV que en los grupos RSV (P < .01). En este caso, no existe una diferencia significativa en la temperatura corporal, la SpO2, la duración del ingreso, el número promedio de glóbulos blancos periféricos (GB) y los niveles séricos de proteína C reactiva (PCR) entre los dos grupos. No se observaron diferencias significativas en la intensidad de la exacerbación del asma al ingreso, la gravedad del asma bronquial y el nivel de control del asma entre los grupos también.
Aunque se detectaron RV tipo A y tipo C en la mayoría de los participantes infectados con RV (tipo A, n = 33; tipo B, n = 1; tipo C, n = 52; desconocido, n = 1), no hubo diferencias en la temperatura corporal, la SpO2, la duración del ingreso, los datos de laboratorio, la intensidad de la exacerbación del asma, la gravedad del asma bronquial y el nivel de control del asma entre los dos grupos (datos no mostrados).
Para explorar las características epidemiológicas de la exacerbación del asma asociada a RV, se realizaron múltiples análisis de regresión logística para establecer el estado de exacerbación de RV versus no asociada a RV como variable objetiva (Tabla S1). Se reveló que el estado de control insuficiente y los niveles más altos de IgE de ácaros del polvo doméstico se relacionan con la exacerbación del asma asociada con RV que requiere hospitalización (P < .05 y P < .01, de forma respectiva).
3.4 | Comparación de las características clínicas entre la exacerbación del asma con infección única y superinfección
A continuación, se compararon las características clínicas, la intensidad de la exacerbación del asma, la gravedad del asma bronquial y el nivel de control del asma en los pacientes asmáticos con infección única y superinfección (Tabla 2). La mediana de edad y los niveles de IgE para los ácaros del polvo doméstico al ingreso fueron mayores de manera significativa en el grupo de infección única que en el grupo de superinfección (P < .001), mientras que no hubo diferencias significativas en la temperatura corporal, la SpO2, la duración de la hospitalización, los niveles de PCR en suero, la intensidad de exacerbación del asma y la gravedad del asma bronquial entre los dos grupos. Múltiples análisis logísticos revelaron que la edad de los ancianos y los niveles más altos de IgE para los ácaros del polvo en el ingreso también se relacionaron con una infección única (P < .001 y P < .05, de manera respectiva, datos no mostrados).
3.5 | Distribución estacional de patógenos asociada con exacerbación del asma
La distribución estacional de patógenos asociada con la exacerbación del asma no se llevó a cabo hasta ahora ya que la mayoría de los estudios sobre la asociación de patógenos con la exacerbación del asma se realizaron sólo durante una temporada. Por lo tanto, se evaluó la relación entre la exacerbación del asma y la distribución de virus y/o M. pneumoniae según el mes de ingreso (Figura 2). No hubo picos estacionales en las detecciones de virus y/o M. pneumoniae, aunque se detectaron RV y VPI en todas las estaciones.
3.6 | Prevalencia de virus detectados en pacientes con exacerbación del asma en ingresos múltiples
A continuación, se evaluaron los patógenos detectados en los pacientes con exacerbación del asma en los ingresos múltiples. Entre los 31 pacientes en ingresos múltiples, se detectaron de manera repetida RV en 18 pacientes en ingresos posteriores, así como en el ingreso inicial (Tabla 3), lo que mostró que aquellos con exacerbación de asma asociada con infección inicial de RV probablemente se infectaron con RV en la admisión posterior también (P < ..01).
3.7 | Prevalencia de EV‐D68 durante el período de estudio
En este estudio, seis pacientes asmáticos tenían infección por EV y se detectó EV-D68 en los seis pacientes. Se evaluó la relación entre la infección EV-D68 y el ingreso hospitalario debido a la exacerbación del asma (Figura 3). Se observó una prevalencia baja sólo en 2013, pero no en 2012 o 2014, lo que sugiere que la prevalencia de EV-D68 no fue anual, a diferencia de la de RV, RSV o VPI.
4 | DISCUSIÓN
En este estudio, el RV (48%) fue el virus más detectado entre los sujetos con exacerbación del asma seguido de VSR (6%), y la edad al ingreso fue mayor en el grupo de RV que en el grupo de VSR. La frecuencia de detección de RV y RSV en este estudio fue consistente con la de informes anteriores sobre la relación entre los virus causales y la exacerbación en pacientes asmáticos, lo que sugiere que este estudio ilustra la prevalencia real del virus asociado con la exacerbación del asma. Heymann et al reportaron que la prevalencia de infección por rinovirus fue mucho menor en los pacientes con sibilancias <3 años en comparación con los mayores de esa edad. Por lo tanto, comparamos la prevalencia de RV entre los pacientes con <2 años (n = 67) y los mayores de edad (n = 149). Los patógenos se detectaron de forma idéntica en 79% en ambos grupos. Sin embargo, el RV se detectó en sólo 38% de los pacientes <2 años, mientras que el virus se detectó en 57.6% de esos >2 años. Esta diferencia en la tasa de detección de RV fue significativa de forma estadística (P = .002), lo que explica una prevalencia general más baja de RV en este estudio (datos no mostrados).
Hay varios estudios que muestran que la infección por RV se asocia más con sibilancias en los niños mayores. En este análisis multiestación, la mediana de edad de los sujetos con infección por RV fue mayor que la de los participantes con infección por VSR, lo que fue consistente con los resultados de informes anteriores basados en el análisis de una temporada.
Se reportó que la sensibilización alérgica se relaciona con las sibilancias asociadas a RV. Se observó una asociación más estrecha de IgE específica a los ácaros del polvo doméstico con el grupo RV que con el grupo RSV. El análisis de regresión logística múltiple reveló que existe una asociación más estrecha entre el control insuficiente del asma y la IgE específica a los ácaros del polvo doméstico con el grupo RV que con el grupo no RV. Esto sugiere que la exacerbación del asma asociada con RV se relaciona con la sensibilización a los alérgenos y ese buen control del asma podría prevenir la exacerbación del asma asociada con el RV.
Se reportó que el rinovirus tipo C causa ataques más graves que otros tipos de RV. Sin embargo, en este estudio no hubo diferencias significativas en la intensidad de la exacerbación del asma entre los grupos de RV tipo A y tipo C. Zheng y colaboradores reportaron que la infección por RV tipo A con carga viral alta conduce a una exacerbación grave del asma; por lo tanto, se especuló que la diferencia en la carga viral de los sujetos entre RV tipo A y tipo C puede reflejar resultados similares en la intensidad de la exacerbación del asma y la gravedad del asma en este estudio.
No hubo diferencias significativas en la intensidad de la exacerbación del asma y la gravedad del asma bronquial entre el grupo de infección única y el grupo de superinfección, lo que sugiere que la superinfección no ejerce un efecto adicional sobre la exacerbación del asma. De manera interesante, se observó la asociación de la edad avanzada y los niveles más altos de IgE para los ácaros del polvo doméstico con una sola infección en múltiples análisis logísticos. Se sugirió que la sensibilización alérgica conduce a una mayor susceptibilidad a RV y sibilancias asociadas a RV. Los resultados confirmaron el hallazgo reportado de exacerbación del asma asociada con RV.
Es interesante que los RV se detectaron de manera repetida en múltiples casos de admisión según el análisis de multiestación; es decir, los pacientes con exacerbación inicial del asma asociada con RV es probable que se infectarán con RV en un ingreso posterior. Esta observación no se reportó en estudios anteriores que se basaron en el análisis de una temporada. En este estudio, las infecciones de RV no se observaron en seis de los pacientes asmáticos sin ataques, lo que menciona que la existencia de RV en la vía aérea nasofaríngea podría ser patógena para la exacerbación del asma (datos no mostrados). Varias líneas de evidencia indican que las sibilancias inducidas por RV en los primeros años de vida se asocian de manera estrecha con el riesgo posterior de asma. Se postuló la posibilidad de que esta asociación cercana pueda atribuirse no sólo a la infección por RV en sí misma sino también a la infección repetitiva por RV que induce sibilancias o exacerbaciones del asma El brote sin precedentes de infección por EV-D68 en el otoño de 2014 que provocó un aumento en la hospitalización y el ingreso a las unidades de cuidados intensivos genera preocupación por una posible epidemia incontrolable de enfermedad respiratoria grave; por lo tanto, se evaluó la relación entre el ingreso hospitalario debido a la exacerbación del asma y la infección con EV-D68. El EV-D68 sólo se detectó en 2013 durante el estudio de tres estaciones, lo que está de acuerdo con el brote que ocurrió en Japón durante el período del estudio. Antes se reportó un brote de EV-D68 en la misma área en 2010. Hasta ahora, nunca hubo un brote de EV-D68 desde el otoño de 2010 hasta la primavera de 2015 (datos no mostrados). Esto sugiere que el brote de EV-D68 no es un evento anual sino un evento de tiempo limitado.
Existen algunas limitaciones en este estudio. Primero, éste es un estudio piloto realizado en un solo centro. Se necesitan más estudios multicéntricos que involucren diferentes regiones para confirmar la relación entre los patógenos causales y la exacerbación del asma. En segundo lugar, los pacientes con exacerbaciones de asma que requieren hospitalización se reclutaron en este estudio, lo que puede resultar en un sesgo de selección; es decir, no se incluyeron niños que presentaban una exacerbación leve en un control bueno de manera relativa. Por lo tanto, puede haber alguna limitación en el análisis del impacto de los patógenos para todo el rango de exacerbación del asma.
En conclusión, este análisis multiestación sobre la prevalencia de patógenos causales en niños hospitalizados con exacerbación del asma reveló que el RV y el VSR se detectaron con mayor frecuencia. El control insuficiente del asma y la sensibilización a los alérgenos se relacionaron con la exacerbación del asma asociada con RV. El rinovirus se detectó de manera repetida en múltiples casos de admisión en este análisis de multiestación, lo que sugiere que las infecciones repetitivas de RV podrían contribuir al agravamiento posterior del asma. Al unir estos hallazgos, un buen control del asma podría prevenir el desarrollo y la exacerbación del asma asociada al RV.
Además, se observó una epidemia de infección por EV-D68 durante algunos meses, lo que sugiere la necesidad de un monitoreo de varios años para comprender la prevalencia de exacerbación del asma con infecciones virales, incluida una pequeña epidemia temporal.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dra. Elma Isela Fuentes Lara Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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