Nefritis lúpica
Epidemiología
El lupus eritematoso sistémico (LES) tiene una prevalencia de 97 por 100,000 en el Reino Unido, con una edad máxima de incidencia de 50 a 59 años. El sexo femenino y la ascendencia del Caribe negro aumentan en gran medida el riesgo de desarrollarla. La enfermedad renal manifiesta se produce en al menos un tercio de los pacientes con LES y es la manifestación grave más frecuente. En los criterios diagnósticos de las Clínicas Colaboradoras Internacionales de Lupus de 2012 (SLICC), la nefritis lúpica en presencia de anticuerpos antinucleares o anticuerpos de ADN anticatenarios (ds) es suficiente para hacer un diagnóstico de LES. El desarrollo de la nefritis está muy relacionado con la reducción de la supervivencia y la morbilidad crónica: 10-20 % de los pacientes mueren y 10-25% alcanzan la etapa terminal de la enfermedad renal (ETER) en 10 años.
Sin embargo, existe una variación considerable en la presentación, la patología, el curso y el resultado. La nefritis lúpica responde al tratamiento con corticoesteroides e inmunosupresores, pero la toxicidad del fármaco contribuye a la morbilidad y la mortalidad.
Patología
Los depósitos inmunes en los glomérulos y el mesangio son característicos del LES y se tiñen positivos en la inmunofluorescencia para inmunoglobulina (Ig)G, IgM, IgA y componentes del complemento C3, C1q y C4. Los autoanticuerpos circulantes a antígenos celulares (sobre todo anti-dsDNA, anti-Ro y anti-C1q) y la activación del complemento, con la correspondiente reducción de suero C3, C4 y C1q, son típicos de la nefritis lúpica.
Después de la aparición de complejos inmunes, se desarrolla una reacción inflamatoria que conduce a la proliferación de células mesangiales, la expansión de la matriz mesangial y la infiltración de leucocitos inflamatorios. Otros mecanismos patogénicos incluyen el infarto de segmentos glomerulares, la microangiopatía trombótica, la vasculitis y la esclerosis glomerular. Las características extraglomerulares de la nefritis lúpica incluyen la nefritis tubulointersticial (70% de los pacientes con nefritis), que implica la formación de folículos linfoides y la tubulitis de células T, la trombosis de la vena renal y la estenosis de la arteria renal. Las manifestaciones trombóticas se asocian con autoanticuerpos contra fosfolípidos, que son detectables como autoanticuerpos anticardiolipina circulantes o anticoagulante lúpico.
Características clínicas y pronóstico
La nefritis es la primera manifestación de la enfermedad en 25% de los pacientes con LES. En 5% de los casos, las anomalías renales ocurren varios años antes que otros criterios de diagnóstico o anomalías serológicas. Los pacientes con lupus pueden presentar anomalías urinarias asintomáticas en las pruebas de rutina (hematuria o proteinuria microscópica, 40%). Con menos frecuencia, la nefritis lúpica se presenta como insuficiencia renal aguda, que puede acompañarse de otras manifestaciones graves, como miocarditis o cerebritis. Los factores de mal pronóstico que deben considerarse en la evaluación de pacientes con nefritis lúpica incluyen:
• demografía (raza y origen étnico hispano o negro; retraso en el diagnóstico o inicio del tratamiento)
• insuficiencia renal (creatinina sérica elevada, proteinuria de rango nefrótico, hipertensión)
• anemia con hematocrito <26%
• histopatología (gravedad de la enfermedad tubulointersticial aguda y crónica e inflamación intersticial, así como la presencia de semilunas celulares)
• mayor tasa de recaída y fracaso para lograr la remisión parcial o completa. Después del tratamiento, la corrección de la proteinuria y la ausencia de recaída de la nefritis son los mejores predictores de un buen resultado.
La apariencia histológica de la enfermedad glomerular se clasifica de acuerdo con el patrón y la extensión del depósito inmune y la inflamación (Tabla 1, Figura 1). La transformación a una clase histológica más grave o menos grave está bien documentada; esto puede resultar del tratamiento o ser parte de la historia natural de la enfermedad. La actividad y la cronicidad de las lesiones identificadas en la biopsia renal se utilizan para evaluar si el tratamiento debe intensificarse, y los índices de cronicidad predicen resultados renales a largo plazo. El riesgo de enfermedad cardiovascular aumenta en gran medida en el LES y es una causa importante de mortalidad tardía.
Tratamiento
El tratamiento de la nefritis lúpica se rige por la etapa histológica. La mayoría de los datos sugieren que la nefritis lupica clase II de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS) tiene un curso benigno, y el tratamiento por lo general no es necesario en ausencia de otras indicaciones. El resultado y el tratamiento de la enfermedad de clase V están en debate, lo que refleja las diferencias en la interpretación de los criterios histológicos. La decisión de tratar la nefritis lúpica activa ISN/RPS clase III y IV es menos controvertida. La primera fase del tratamiento (conocida como inducción) tiene como objetivo inducir la remisión de la enfermedad, lograda con una combinación de corticoesteroides y otro agente inmunosupresor. Las guías actuales consideran la ciclofosfamida intravenosa (IV) o el micofenolato de mofetilo (MMF) como agentes inmunosupresores equivalentes, y hay un uso cada vez mayor de ciclofosfamida en dosis más bajas (seis infusiones IV de 0.5 g administradas cada 2 semanas). Si los factores étnicos o geográficos deberían influir en la selección del agente es aún controvertido. La terapia de inducción apunta a una respuesta a los 3 a 6 meses, aunque la remisión completa puede tomar más de 24 meses. Una falla en alcanzar la remisión completa, o el retiro temprano de la inmunosupresión, aumentan las tasas de recaída, por lo que es común el uso de MMF o azatioprina con un corticoesteroide en dosis bajas a largo plazo para mantener la remisión; el MMF es probablemente más efectivo para prevenir la recaída que la azatioprina. Se debate la duración óptima de la terapia; se recomienda continuar el tratamiento durante un período sin enfermedad significativa, como 2 a 5 años. La ciclosporina y el tacrolimus son agentes alternativos, en particular para niños y en la clase V, la nefropatía membranosa con función renal normal. Datos recientes sugieren que una combinación de dosis bajas de MMF (500 mg dos veces al día) con tacrolimus 2 mg dos veces al día puede ser al menos tan efectiva como la ciclofosfamida IV para inducir la remisión. En un ensayo de fase II, la combinación del nuevo inhibidor de la calcineurina voclosporina con MMF fue un enfoque eficaz para minimizar los esteroides.
La ciclofosfamida, el MMF y la azatioprina se asocian con efectos adversos graves. La ciclofosfamida se asocia con infertilidad y menopausia prematura, mielosupresión, un riesgo mayor de infecciones graves y (con dosis acumuladas totales >20 g) malignidad de la vejiga. El riesgo de infección durante el tratamiento con MMF y ciclofosfamida es similar. Tanto el MMF como la ciclofosfamida son teratogénicos y deben evitarse durante el embarazo. El uso a largo plazo de la azatioprina se asocia con un mayor riesgo de cáncer de piel diferente al melanoma. La muerte relacionada con el tratamiento y la morbilidad por infección son problemas significativos en el LES, y se deben buscar otros agentes menos tóxicos. Los linfocitos B desempeñan un papel importante en la patogénesis del LES, y estudios recientes investigaron el papel de los anticuerpos monoclonales en la disminución o el bloqueo de la estimulación de estas células. Aunque los ensayos aleatorizados no lograron demostrar de manera convincente un beneficio adicional del rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20) administrado además de MMF y glucocorticoides para la inducción de remisión en el LES y la nefritis lúpica, muchos estudios no aleatorizados en el LES refractario al tratamiento estándar reportaron mejoras después del rituximab. Los estudios fase III en pacientes con LES no renal demuestran la eficacia de otro anticuerpo monoclonal dirigido a células B, el belimumab, que bloquea la acción de BAFF (también conocido como miembro de la superfamilia BLyS o TNF 13b), una citocina estimuladora de las células B. El belimumab se aprobó para el tratamiento del LES con anticuerpos positivos de leves a moderados, pero en la actualidad no tiene licencia para el tratamiento de la nefritis lúpica en los EE. UU. y en Europa. Los estudios fase III en LES están en curso para otros agentes terapéuticos novedosos, incluidos ustekinumab (que bloquea la interleucina [IL]-12 y 23) y el baricitinib (un inhibidor de la cinasa Janus [JAK]).
Embarazo y nefritis lúpica
El LES o su tratamiento pueden afectar la fertilidad, y la insuficiencia renal preexistente, la proteinuria o la hipertensión aumentan los riesgos en el embarazo tanto para la madre como para el feto. El síndrome de antifosfolípidos secundario ocurre con frecuencia en pacientes con nefritis lúpica y se asocia con aborto espontáneo recurrente. La nefritis lúpica puede recaer durante el embarazo y, por lo tanto, el tratamiento no debe reducirse antes o durante el embarazo. La azatioprina, la hidroxicloroquina y los corticoesteroides se usan durante el embarazo. La terapia antiplaquetaria con aspirina y heparina de peso molecular bajo se usa para reducir el riesgo de insuficiencia placentaria en casos de mayor riesgo. El período posparto inmediato se asocia con riesgo alto de recaída, y se requiere un monitoreo más cercano. El tratamiento por parte de un equipo especializado antes de la concepción y durante el embarazo es importante para optimizar los resultados fetales y renales.
Vasculitis sistémica y glomerulonefritis rápida progresiva (GNRP)
Vasculitis sistémica primaria
Las vasculitis primarias son enfermedades raras y en general multisistémicas, caracterizadas por inflamación y necrosis de los vasos sanguíneos. Se clasifican de acuerdo con el tamaño del vaso sanguíneo involucrado (Tabla 2). El subgrupo más común de vasculitis primaria es el subtipo de vasculitis de vasos pequeños, vasculitis asociada a anticuerpos (VAA) citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). Esto tiene una incidencia anual de 19 por millón de habitantes, y alcanza su punto máximo en la sexta y séptima décadas de la vida. La afectación renal es común y ocurre en 80% de los pacientes con VAA. La vasculitis renal representa una manifestación grave de enfermedad, y progresa de forma típica en días o semanas a ETER, y es la causa más frecuente del síndrome de “glomerulonefritis rápida progresiva”. El curso clínico de la GNRP resulta de un proceso histológico subyacente característico de la inflamación capilar glomerular y la necrosis fibrinoide, que conduce a la ruptura de la membrana basal glomerular (MBG) y a la proliferación extracapilar (formación de semilunas) (fig. 1c). El reconocimiento y el tratamiento tempranos son cruciales para preservar la función renal (Tabla 3).
Vasculitis asociada a ANCA
Los síndromes de VAA se distinguen por el tipo de ANCA circulante, la presencia o ausencia de eosinofilia y las características clínicas características. La prueba de ANCA se debe realizar con un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA); los objetivos antigénicos son la mieloperoxidasa (MPO-ANCA) o la proteinasa 3 (PR3-ANCA) en ELISA. Los ensayos de inmunofluorescencia indirecta es probable que ahora sean redundantes. PR3-ANCA con ANCA citoplasmático (c-) ocurre en 80% de los pacientes con granulomatosis con poliangeítis (antes conocida como granulomatosis de Wegener). MPO-ANCA/perinuclear (p-) ANCA es el subtipo predominante en la poliangeítis microscópica; 40% de los pacientes con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (síndrome de Churg-Strauss) son positivos para ANCA, sobre todo con MPO-ANCA, aunque la afectación renal ocurre sólo en 15%.
La asociación de ANCA con GNRP pauciinmune condujo a la hipótesis de que los ANCA son patógenos. Esto se respalda por la correlación de los títulos de ANCA con la actividad clínica de la enfermedad, por la capacidad de drogas, como el propiltiouracilo y la cocaína, para inducir tanto ANCA circulantes como GNRP pauciinmune, y por la inducción de vasculitis renal por MPO-ANCA en modelos animales. Es importante tener en cuenta que los neutrófilos, los monocitos, los linfocitos y el complemento se implican en la patogénesis.
Causas de la glomerulonefritis rápida progresiva
Todos los tipos de vasculitis de vasos pequeños y el LES pueden causar GNRP. Las características clínicas, la presencia y el patrón de depósitos inmunes glomerulares, y la evaluación de la serología circulante (ANA, ANCA, anticuerpos anti-MBG, factor reumatoide, complemento sérico, crioglobulinas) son necesarios para la clasificación y el diagnóstico de la GNRP. La causa más común es la VAA, en la que los depósitos inmunes renales están ausentes, lo que crea una apariencia “pauciinmune” (Figura 1d). Las causas primarias más raras de GNRP incluyen la enfermedad anti-MBG, la vasculitis por IgA (antes conocida como púrpura de Henoch-Schönlein) y la vasculitis crioglobulinémica.
Características clínicas de la vasculitis asociada a ANCA
La vasculitis renal activa casi siempre se asocia con hematuria microscópica y proteinuria. La GNRP ocurre en 80% de los pacientes en la primera presentación, a menudo sin síntomas. Un total de 30% de los pacientes con GNRP presenta ETER, y requieren diálisis. La afectación renal más leve con hematuria y proteinuria pero función renal estable también puede ocurrir, a menudo se identifica cuando los pacientes presentan enfermedad extrarrenal. Debido a su participación multisistémica, la VAA se presenta en una variedad de formas. Los síntomas constitucionales como fatiga, pérdida de peso y fiebre son comunes. La sintomatología no específica y la falta de sospecha clínica pueden de forma desafortunada dar lugar a retrasos en el diagnóstico durante varios meses, con un impacto importante en los resultados a largo plazo. Los síntomas de afectación de otros órganos (por ejemplo, hemorragia pulmonar, neuropatía periférica, erupción cutánea, enfermedad de las articulaciones o del oído, nariz y garganta) tienden a permitir un diagnóstico más temprano. La ausencia de síntomas extrarrenales en general resulta en un diagnóstico tardío asociado con una peor función renal.
Tratamiento de la vasculitis asociada a ANCA
La sospecha y el diagnóstico oportuno son vitales para un buen resultado de la vasculitis renal. El tratamiento temprano de la GNRP puede revertir la inflamación y la insuficiencia renal, al prevenir el daño renal irreversible. Se utilizan terapias inmunosupresoras, y el tratamiento se clasifica como inducción de remisión, mantenimiento de remisión y terapia de recaída.
Terapia de inducción de remisión: durante 40 años, el tratamiento estándar utilizado para inducir la remisión en pacientes con VAA renal son ciclofosfamida y corticoesteroides. Los regímenes de tratamiento actuales permiten tasas de remisión de 80- 90%. Sin embargo, todavía existe una mortalidad a 1 año de 10%, en gran parte debido a la toxicidad del tratamiento. La ciclofosfamida y los corticoesteroides en dosis altas se asocian con tasas altas de infección e infertilidad. Los datos controlados aleatorizados respaldan ciclos de 3 a 6 meses de ciclofosfamida intravenosa en pulsos (7.5 a 15 mg/kg, ajustados por edad y función renal, administrados cada 2 a 3 semanas), con tasas de remisión similares a la terapia con ciclofosfamida oral más prolongada pero toxicidad reducida. La prednisolona oral se inicia en dosis altas (1 mg/kg/día), a menudo con metilprednisolona intravenosa en pulsos (1000- 3000 mg en total), y se reduce durante 6 meses a <10 mg/día. El intercambio de plasma puede ser beneficioso en la hemorragia alveolar grave, la principal causa vasculítica de muerte prematura. El rituximab es una alternativa aprobada a la ciclofosfamida, con una eficacia similar para la inducción de remisión en la grave. MMF es otro posible agente de inducción de remisión utilizado en la VAA con corticoesteroides en dosis altas en no dependientes de diálisis. Un ensayo de fase III evalúa la adición del inhibidor de C5a avacopan para permitir la minimización de esteroides en la terapia de inducción. El objetivo de la terapia de inducción de remisión es lograr la mejora y la estabilización de la función renal. La remisión de GNRP se respalda por la ausencia o la reducción de sangre y proteínas en las pruebas de tira reactiva de orina y los resultados negativos de ANCA.
Terapia de mantenimiento de remisión: las recaídas son comunes en el VAA, por lo que se usa inmunosupresión prolongada. Después de la inducción de la remisión, la ciclofosfamida se reemplaza por un inmunosupresor menos potente. La azatioprina y el metotrexato tienen una eficacia equivalente en la prevención de recaídas, pero el metotrexato se contraindica si la creatinina sérica es >150 micromol/litro. El MMF es una alternativa, en especial ante la insuficiencia renal. Datos aleatorizados recientes muestran que la dosis repetida de rituximab es superior a la azatioprina para el mantenimiento de la remisión en la VAA. El tratamiento inmunosupresor en general continúa durante al menos 2 años, casi siempre con dosis bajas de corticoesteroides orales. La retirada del tratamiento aumenta el riesgo de recaída, al igual que un resultado positivo para ANCA después de la terapia de inducción, la positividad inicial de PR3-ANCA, antecedentes de recaída previa, afectación del oído, nariz y garganta y la ausencia de vasculitis renal grave. La monitorización regular a largo plazo es necesaria para minimizar la toxicidad relacionada con los medicamentos, evaluar la actividad de la enfermedad, detectar una recaída temprana y abordar el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y malignidad que se observa en estos pacientes.
Terapia de recaída: la mitad de todos los pacientes con recaída de VAA dentro de los 7 años. En casos de recaída renal, es útil una biopsia renal repetida para confirmar el grado de actividad de la enfermedad. La reintroducción de corticoesteroides en dosis altas con ciclofosfamida o rituximab se usa con frecuencia. El rituximab es al menos tan eficaz y puede ser superior, a la ciclofosfamida para las recaídas. Para recaídas menores donde no se afectan los órganos principales, puede ser suficiente un aumento en la dosis de corticoesteroides. Alrededor de 10% de los pacientes tienen recaídas frecuentes o son intolerantes a las terapias estándar; el uso de rituximab como terapia de inducción y mantenimiento puede ser exitoso para estos pacientes.
Pronóstico: el pronóstico renal y la supervivencia del paciente dependen del grado de insuficiencia renal en el momento del diagnóstico. Por lo general, se obtienen buenos resultados en individuos que presentan una creatinina sérica <500 micromol/litro, con 90% de supervivencia con función renal independiente. En pacientes con insuficiencia renal avanzada, hay 25% de mortalidad al año, y 25-50% desarrollan ETER. La histología renal puede predecir la supervivencia sin ETER; los pacientes que se presentan con >50% de glomérulos normales tienen mejor supervivencia renal a 5 años, mientras que es peor en aquellos con >50% de glomérulos esclerosados de forma global. El diagnóstico temprano y la optimización del uso de agentes convencionales llevan a mejoras en la supervivencia y en los riesgos asociados con la ETER en estos pacientes.
Systemic disease and the kidney
Lupus nephropathy and vasculitis
Lisa Willcocks, Allyson Egan, Rachel Jones
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. Ligia Libeth Carrasco Díaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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