Introducción
La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica recurrente de la piel que se caracteriza por prurito y eccema con localización anatómica típica según la edad. Afecta 15 a 30% de los niños y 2 a 10% de los adultos. En el grupo de 6 a 7 años, las tasas de prevalencia varían entre 0.9% (India) y 22.5% (Ecuador), y en adolescentes de 13 a 14 años, oscilan entre 0.2% (China) y 24.6% (Colombia).
El diagnóstico de DA se basa en la presencia de prurito, eccema, morfología típica y antecedentes crónicos o recurrentes (Fig. 1 y 2). Otras características importantes incluyen síntomas tempranos en la vida, atopia, aumento de IgE total y específica y xerosis. Las características asociadas que se presentan con frecuencia son respuestas vasculares atípicas, queratosis pilar, pitiriasis alba, palmas hiperlineales, ictiosis ocular, dermatitis periorbitaria y perioral (fig. 3), acentuación perifolicular, liquenificación (Fig. 4) y prurigo.
Los siguientes fenotipos clínicos de DA, según la edad de inicio, se propusieron de forma reciente por Bieber y colegas: (1) inicio muy temprano con remisión, (2) inicio temprano (3) inicio en la infancia, (4) inicio en la adolescencia, (5) inicio en adultos, (6) inicio muy tardío.
Además de los efectos adversos de la DA en la salud mental y la calidad de vida, de manera reciente se destacaron las asociaciones de la DA con diversas comorbilidades, que incluyen afecciones sistémicas no alérgicas como obesidad, enfermedad cardiovascular, autoinmunidad y tumores malignos (Fig. 5).
En este artículo, se revisan de forma breve las bases patogénicas de la DA para analizar enfoques terapéuticos novedosos y potenciales basados en el conocimiento que se adquirió de manera reciente y en ensayos clínicos que llevaron a la incorporación de nuevos medicamentos biológicos y antiinflamatorios para el control de la enfermedad.
Patogenia de la dermatitis atópica
Factores genéticos y ambientales contribuyen al proceso inflamatorio cutáneo. Hasta 70% de los pacientes tienen antecedentes familiares de enfermedades atópicas. Los mecanismos inmunológicos implican una desviación inmune hacia la vía Th2/Th22 que conduce a una mayor producción de IgE con la activación posterior de las vías Th1 y Th17.
Además, se reportó de una función de barrera cutánea deficiente que se asocia a polimorfismos genéticos de la filagrina y otros genes, colonización microbiana de la piel con Staphylococcus aureus o Malassezia furfur y aumento de la susceptibilidad a las infecciones cutáneas (Fig. 6).
En adultos con DA, las células Th2 y Th22 aumentan en la sangre, mientras que, en los niños, el fenotipo de sangre periférica se caracteriza sólo por la expansión de Th2, con aumento de la inflamación innata y relacionada con Th17 en las lesiones tempranas de DA de los lactantes y niveles elevados de péptidos antimicrobianos.
Tratamiento de la dermatitis atópica
Las medidas generales que se recomiendan en la actualidad para el tratamiento de la DA se resumen en la Tabla 1. Éstas incluyen el uso regular de emolientes y humectantes para tratar la sequedad de la piel y reparar la barrera cutánea, baños regulares, terapia antiinflamatoria tópica con corticoesteroides e inhibidores de la calcineurina (tacrolimus, pimecrolimus), crisaborole tópico y antimicrobianos tópicos para erradicar la colonización bacteriana (Staphylococcus). De manera ocasional, se requieren antibióticos sistémicos, baños con cloro diluido y terapia antiviral para infecciones cutáneas secundarias.
En pacientes con enfermedad grave o que no responden a las medidas que se mencionaron, se emplea fototerapia y moduladores inmunes sistémicos (ciclosporina, metotrexato, micofenolato de mofetilo, azatioprina).
Al igual que otras enfermedades crónicas, la educación del paciente que abarca el conocimiento general sobre la naturaleza crónica de la enfermedad y la importancia de la protección y el cuidado general de la piel tiene una importancia primordial.
Se debe reforzar la adherencia al tratamiento y las técnicas correctas para la aplicación de las terapias tópicas. De forma reciente se incorporaron nuevas terapias para el tratamiento de la DA, incluidas nuevas sustancias biológicas (Tabla 2) y moléculas pequeñas (Tabla 3) diseñadas para interferir con los mecanismos patogénicos de la enfermedad. Estos se discuten en las siguientes secciones.
Biológicos para el tratamiento de la dermatitis atópica
Dado que una proporción alta de pacientes que padecen DA grave no muestran respuestas satisfactorias a las terapias convencionales, están en investigación nuevas modalidades de tratamiento. Éstas incluyen agentes biológicos con propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias, como los anticuerpos monoclonales y las moléculas pequeñas.
Algunos productos biológicos que demostraron una eficacia limitada en pacientes con DA son anti-IgE monoclonal (omalizumab), anti-TNF (infliximab), anti-reclutamiento/activación de células T (efalizumab, alefacept), anti-IL-4/13 (pitrakinra), anti-IL-5 (mepolizumab) y anti-CD20 (rituximab). El único anticuerpo monoclonal aprobado en la actualidad por las autoridades reguladoras europeas y estadounidenses para el tratamiento de la DA es el anti-IL-4Rα (dupilumab). Sin embargo, una serie de anticuerpos monoclonales adicionales que interfieren con diversas vías inflamatorias que se involucran en la patogénesis de la DA son prometedores y se investigan de forma activa, como el anti-linfopoyetina del estroma tímico (TSLP) (tezepelumab), anti-IL-31RA (nemolizumab) , anti IL-13 (tralokinumab y lebrikizumab), anti-OX40R (GRB830), anti-IL-17A (secukinumab), anti-IL-22 (fezakinumab), anti-IL-12/IL 23p40 (ustekinumab), anti-IL-19 y anti-IL-33 (Tabla 2).
Eficacia y seguridad de dupilumab en pacientes con dermatitis atópica
La IL-4 y la IL-13 inducen la activación celular por medio de la unión a una cadena alfa común presente en los receptores de la IL-4 y la IL-13. El dupilumab es un anticuerpo monoclonal que interfiere las funciones de la IL-4 y la IL-13 al unirse a esta cadena alfa. Por lo tanto, el dupilumab bloquea múltiples vías inflamatorias que incluyen la activación de células Th2 y la producción de varias citocinas y quimiocinas.
La eficacia clínica y la seguridad del dupilumab en la DA se investigó en varios estudios doble ciego controlados con placebo que reportaron mejoras significativas en el índice de gravedad de la actividad del eccema (EASI-50 y EASI-75), las evaluaciones globales del investigador (IGA) y la reducción de prurito, así como otros objetivos secundarios. Estos resultados llevaron a la aprobación de la indicación del dupilumab para pacientes con DA moderada a grave por parte de la FDA de los EE. UU. en 2017. En esos estudios, el único efecto adverso notable consistió en un aumento de la tasa de conjuntivitis en el grupo de pacientes que recibieron dupilumab en comparación con los tratados con placebo.
Otros productos biológicos bajo investigación
Varios agentes biológicos adicionales que están en pruebas en pacientes con DA tienen como objetivo bloquear las acciones de diferentes citocinas o sus receptores, como IL-5, IL-12/IL-23, IL-13, IL-17A, IL-22, IL-31, IL-33, TSLP y Ora 1.
Anti-IL-12/23
En las lesiones de DA, aumentan las expresiones de ARNm de las citocinas p40 IL-12 e IL-23 de manera similar a un nivel incluso mayor que en los tejidos con psoriasis. De manera interesante, también se encontró que p40 y el IL-23R aumentan su expresión de forma significativa en la piel no lesionada con DA.
El ustekinumab es un mAb que bloquea las citocinas IL-12 e IL-23 al dirigirse a la subunidad p40 común compartida por estas citocinas, por lo que inhibe así las respuestas Th1 y Th17/Th22, de forma respectiva. De manera reciente se publicó un estudio fase II, doble ciego, controlado con placebo, diseño cruzado, para investigar la seguridad y la eficacia del ustekinumab en 33 pacientes con DA moderada a grave durante un período de 40 semanas. La terapia de base con acetónido de triamcinolona en crema, esteroide tópico de potencia baja (clase VI) se proporcionó durante todo el estudio. El grupo ustekinumab logró una mayor puntuación del SCORAD-50 a las 12 semanas, 16 semanas (el punto final primario) y 20 semanas en comparación con el placebo, pero la diferencia entre los grupos no fue significativa. El perfil molecular/transcriptoma de la DA mostró una fuerte modulación génica temprana, con mejoras sostenidas adicionales hasta las 32 semanas en el grupo inicial de ustekinumab. Se observó modulación distintiva y más fuerte de Th1, Th17 y Th22, así como los genes de la DA que se relacionan con Th2 (es decir, MMP12, IL-22, IL-13, IFN-γ, elafin/PI3, CXCL1, CCL17; p < 0.05) después de 4 semanas de tratamiento con ustekinumab. Las respuestas epidérmicas (K16, diferenciación terminal) mostraron regulación más rápida (4 semanas) y a largo plazo (32 semanas) desde el inicio en el grupo ustekinumab. No se observaron eventos adversos graves.. El ustekinumab tuvo claros efectos clínicos y moleculares, pero los resultados clínicos pudieron oscurecerse por un profundo efecto “placebo”, que es probable que se deba a los glucocorticosteroides tópicos de base y posiblemente a una dosis insuficiente para la DA.
Anti-IL-13
La IL-13 se expresa de forma incrementada en biopsias de piel de pacientes con DA y los niveles de ARNm de IL-13 se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.
El lebrikizumab, un anticuerpo monoclonal que se une de forma específica con afinidad alta a la IL-13 soluble, fue superior al placebo en pacientes con DA cuando se administró por vía subcutánea cada 4 semanas junto con corticosteroides tópicos. Los autores sugirieron que la inhibición de la IL-13 podría reducir la necesidad de terapia inmunosupresora oral en esos pacientes. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, fase 2, adultos con DA moderada a grave con una respuesta inadecuada a los corticosteroides tópicos recibieron lebrikizumab 125 mg dosis única, 250 mg dosis única, 125 mg cada 4 semanas durante 12 semanas o placebo. Después de la semana 12, de forma significativa más pacientes alcanzaron EASI-50 con lebrikizumab 125 mg cada 4 semanas (82.4%, p = 0.026) que el placebo (62.3%). Los eventos adversos fueron similares entre los grupos (lebrikizumab 66.7%, placebo 66.0%).
Otro estudio fase 2b investigó los efectos del tralokinumab, un anticuerpo monoclonal IgG4 completamente humano que neutraliza de manera potente y específica la IL-13, en adultos con DA moderada a grave que recibieron 45, 150 o 300 mg de tralokinumab o placebo cada 2 semanas durante 12 semanas por vía subcutánea con glucocorticoides tópicos concomitantes. En la semana 12, 300 mg de tralokinumab mejoraron de manera significativa el cambio desde el puntaje EASI basal versus placebo (-4.94; IC de 95%: -8.76 a -1.13; p = 0.01), y un mayor porcentaje logró una respuesta de la evaluación global del investigador (IGA) ( IGA de 0 o 1 y una reducción de 2 grados o más desde el inicio hasta la semana 12) (26.7% vs 11.8%). Además, en pacientes que recibieron 300 mg de tralokinumab, se observaron mejoras en SCORAD, calidad de vida (DLQI) y puntajes de prurito. El aumento de las respuestas al tralokinumab estuvo presente en pacientes con mayor DPP-4 y periostina, dos biomarcadores de actividad de IL-13. Las infecciones del tracto respiratorio superior y la cefalea fueron los efectos adversos más comunes.
Anti-IL-17
La producción de células Th17 es estimulada por TGF-β, IL-6, IL-1β, IL-7, IL 21 e IL-23, mientras que IL-27, IFN-γ, IL-4 y la IL-5 la inhiben. Los linfocitos Th17 producen IL-17, mientras que las células linfoides innatas tipo 3 (ILC3) producen las citocinas Th17 IL-17 e IL-22. La familia de citocinas IL-17 es un grupo de proteínas homólogas constituidas por IL-17A e IL-17B a IL-17F. La síntesis de la IL-17 se estimula de manera fuerte en la DA. La IL-17C derivada de células epiteliales/queratinocitos está involucrada en la inflamación tanto en la psoriasis como en la DA, y también es inducida por bacterias por medio de TLR2 y TLR5. La IL-17C actúa mediante los receptores IL-17RA e IL-17RE que están en los linfocitos T y los queratinocitos. Estimula las células Th17 para producir IL-17A/F e IL-22. En ratones con DA, la respuesta Th2 está regulada por la IL-17, y la falta de IL-17A reduce la dermatitis y la producción de IL-4 e IgE. Además, la IL-17 induce la producción de citocinas como IL-8, TNF-α y TSLP, las quimiocinas CCL17 y CXCL10, y péptidos antimicrobianos que regulan las respuestas Th2 y conducen a DA crónica. También inhibe la expresión de filagrina. En la sangre periférica de pacientes con DA, el número de células Th17 es elevado, en especial en lesiones agudas.
El secukinumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la IL-17A. Se sugirió que el subconjunto de pacientes con DA Th17 puede responder a la terapia anti-IL-17.
El anticuerpo monoclonal contra la IL-17C MOR106p se evaluó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo fase 1 en 25 pacientes con DA, y se encontró que EASI-50 se logró en 83% de los pacientes en la semana 4, y los efectos duró más de 2 meses.
Anti-IL-31
El prurito de la DA está mediado por mecanismos dependientes e independientes de la histamina. La IL-31 secretada por las células T induce prurito. Se demostró que el nemolizumab subcutáneo, un anticuerpo monoclonal anti-IL-31, reduce el prurito en pacientes con DA. La mejora desde el inicio en las puntuaciones de dermatitis también se mantuvo/aumentó a la semana 64 (cambio porcentual en las puntuaciones del área de eccema y del índice de gravedad 268.5, 275.8, 278.9 y 269.3 en 0.1-, 0.5- y 2.0-mg/kg en los grupos de cada 4 semanas y 2.0 -mg/kg cada 8 semanas, de forma respectiva).
Anti-IL-33
La IL-33 es una alarmina que pertenece a la superfamilia IL-1 y es secretada por macrófagos, células dendríticas, fibroblastos, adipocitos, células de músculo liso, células endoteliales, epitelio bronquial, osteoblastos y células epiteliales intestinales y miofibroblastos después de las señales de daño celular. La IL-33 se une a una superfamilia específica de receptores tipo toll (TLR)/IL-1R, el receptor de supresión de la tumorigenicidad (ST2), que forma un heterodímero con la proteína asociada a la IL-1 (IL-1RAcP), e inicia la cascada inmunitaria. El IL-33R ST2 es un miembro de la superfamilia de receptores tipo toll/IL-1R que se expresa de forma importante en macrófagos, eosinófilos, células dendríticas, mastocitos, basófilos, células NK, células ILC2, linfocitos Th2 y células B, así como el endotelio, células epiteliales y fibroblastos.
La unión de la IL-33 a los receptores ST2 o IL-1RAcP involucra a MyD88 y varias cinasas: (IRAK) 1/4, IRAK1/2, p38 MAPK, factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF 6) y JNK. Estimula la transcripción de NF-κB y la producción de citocinas dependientes de Th2. Además, la IL-33 activa los mastocitos y los basófilos y causa su migración, maduración, adhesión y supervivencia.
Hay aumento de la expresión de la IL-33 en la epidermis e infiltración de células ST2 positivas en pacientes con DA. La IL-33 también estimula las células ILC2. Los pacientes con DA tienen niveles séricos elevados de manera significativa de la IL-33.
Otras observaciones indican que la IL-33 y las ILC2 desempeñan papeles importantes en la disfunción de la barrera cutánea. La mayoría de los pacientes con DA muestran una expresión reducida de filagrina, involucrina y loricrina. La IL-33 disminuye la expresión de la filagrina en los queratinocitos.
En los ratones, el tratamiento con anticuerpos anti-IL33 produce mejoría de la DA, mientras que los ratones con deficiencia de IL-33 o ST2 muestran disminución de los síntomas de DA. Estas observaciones indican un papel potencial para la terapia anti-IL-33 en pacientes con DA.
Anti-linfopoyetina estromal tímica (anti-TSLP)
Se demostró que la concentración de TSLP en el suero de niños y adultos con DA aumenta, y se observó una mayor expresión de TSLP en los queratinocitos de pacientes con DA, lo que se correlacionó con la gravedad de la enfermedad, Los portadores del genotipo CC del gen TSLP, rs2289278, mostraron un mayor riesgo de desarrollar DA.
El tezepelumab, un anticuerpo dirigido contra TSLP circulante, se investigó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase IIa en el que 113 pacientes se aleatorizaron 1:1 a 280 mg de tezepelumab subcutáneo o placebo cada 2 semanas, más corticosteroide tópico (CET) clase 3. El objetivo primario fue la tasa de respuesta de la semana 12 para una reducción ≥50% en el área de eccema y el índice de gravedad (EASI50). Los objetivos secundarios, incluidos EASI75, la evaluación global del investigador, la puntuación de la dermatitis atópica SCORAD50, SCORAD75, la calificación numérica del prurito y las escalas de prurito 5-D, y los puntos finales exploratorios (incluido EASI90) se evaluaron en la semana 12 y la semana 16 (post hoc). Un porcentaje mayor de pacientes tratados con tezepelumab más CET alcanzó EASI50 (64.7%) versus placebo más CET (48.2%; p=0.091). Se demostraron mejoras numéricas sobre el placebo para los objetivos secundarios y exploratorios de la semana 12, con mejoras adicionales en la semana 16. Los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron similares entre los grupos de tratamiento. Los autores concluyeron que, aunque no son significativas de forma estadística, se demostraron mejoras numéricas sobre el placebo para todos los puntos finales de la semana 12, con mayores respuestas de la semana 16.
Moléculas pequeñas
En la actualidad se investiga la utilidad terapéutica de varias moléculas pequeñas en la DA. Las siguientes moléculas están en estudios fase 2 que involucran a pacientes con DA moderada-grave: anti-H4R (ZPL 389), anti-JAK ½ (baricitinib), anti-JAK 1 (Pf 04965842, upadacitinib, ABT 494), anti-NK1R (VLY 686/tradipitant), anti-NK1R (serlopitant) (Tabla 3).
El crisaborole tópico se aprobó de manera reciente por las autoridades reguladoras de EE. UU. para el tratamiento de la DA leve a moderada. Éste es un compuesto de boro que inhibe a la PDE-4, la enzima que convierte al AMPc en AMP. En consecuencia, la acumulación de niveles aumentados de AMPc inhibe la activación del NF-κB y la producción de mediadores inflamatorios. En comparación con el control vehículo, el crisaborole indujo una mejora significativa en la puntuación de IGA y el prurito. Se tolera bien en la piel intertriginosa y facial, y el efecto adverso más común es el dolor/ardor en el sitio de aplicación con intensidad leve a moderada.
Conclusiones
La dermatitis atópica es un problema de salud importante en pacientes de todas las edades y compromete de forma grave la calidad de vida de un número significativo de personas afectadas. Los hallazgos de investigaciones recientes revelan mecanismos patogénicos importantes y antes no reconocidos que resultan en terapias dirigidas innovadoras como dupilumab y de forma potencial otros biológicos y moléculas pequeñas. Otros estudios deberían permitir la subclasificación de pacientes de acuerdo con la relevancia de diferentes mediadores y células inflamatorias. Se puede concluir que el tratamiento de la dermatitis atópica entró en la era de la medicina personalizada/de precisión.
Sánchez-Borges, M., Capriles-Hulett, A., Ortega-Martell, J.A. et al.
New and Potential Treatments for Atopic Dermatitis: Biologicals and Small Molecules.
Curr Allergy Asthma Rep (2019) 19: 18. https://doi.org/10.1007/s11882-019-0849-3
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada Profesor
Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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