Estrés y riesgo de infecciones graves

La inflamación y la resistencia al receptor de glucocorticoides produce sobreproducción de citocinas inflamatorias

Autor: Song W, Fall K, Fang F et al BMJ 2019; 367:l5784

Introducción

El estrés psicológico excesivo o prolongado afecta a varios sistemas fisiológicos, que podrían aumentar la susceptibilidad a las enfermedades.

Las enfermedades relacionadas con el estrés, entre ellas el trastorno de estrés postraumático (TEPT), la reacción por estrés agudo (o trastorno por estrés agudo), el trastorno de adaptación y otras reacciones al estrés, se refieren a un grupo de trastornos psiquiátricos que son precedidos y desencadenados por un trauma identificable u otros factores estresantes.

Las personas con trastornos relacionados con el estrés podrían ser una población con la más grave desregulación fisiológica causada por estrés intenso. Se informó sobre características inmunológicas aIteradas en poblaciones con TEPT y otros trastornos relacionados con el estrés, así como el aumento del riesgo de diversas enfermedades autoinmunes.

Datos recientes sugieren la asociación entre TEPT y varias enfermedades infecciosas, aunque aún hay pocos datos sobre la importancia del trastorno por estrés en las principales infecciones potencialmente mortales.

En este artículo se aprovecharon los registros nacionales de Suecia con información completa sobre diagnósticos médicos y vínculos familiares, para efectuar un estudio demográfico controlado por hermanos de padre y madre a fin de explorar la asociación entre trastornos relacionados con estrés y el riesgo de infecciones potencialmente mortales.

Métodos

> Diseño del estudio

A partir del Registro nacional de pacientes de Suecia se identificaron todos los residentes allí nacidos que tenían un primer diagnóstico de trastorno relacionado con el estrés entre el 1^o de enero de 1987 y el 31 de diciembre de 2013 (n=156.537).

Este registro contiene los datos nacionales sobre los pacientes hospitalizados desde 1987 y la atención ambulatoria por especialistas desde 2001. Utilizando los números nacionales de identificación asignados a todos los residentes suecos se vinculó la cohorte con trastornos relacionados con estrés a otros registros sanitarios suecos.

> Cohorte de hermanos

Para controlar factores de confusión familiares se construyó una cohorte de hermanos de padre y madre a fin de comparar a las personas con un trastorno relacionado con estrés con sus hermanos no afectados. A través del Multi-Generation Register, se identificaron 184 612 hermanos de madre y padre sin diagnóstico de trastorno relacionado con el estrés o infección potencialmente mortal a la fecha del diagnóstico del hermano afectado (es decir, fecha índice).

> Cohorte emparejada de la población

Se empleó una cohorte emparejada para comparar personas con un trastorno relacionado con el estrés con la población general. Para cada individuo con un trastorno relacionado con el estrés se seleccionaron al azar 10 personas del Total Population Register sin diagnóstico de trastorno relacionado con el estrés o infección potencialmente mortal a la fecha del diagnóstico de la persona afectada (fecha índice).

Se emparejaron las personas sin diagnóstico de trastorno relacionado con el estrés con personas con este diagnóstico según sexo, año de nacimiento y país de origen.

Entre 1987 y 2013 se identificaron 144 919 personas con trastornos relacionados con estrés (trastorno por estrés postraumático, (TEPT), reacción aguda al estrés, trastorno de adaptación y otras reacciones al estrés) y se las comparó con 184612 hermanos y 1449190 personas emparejadas de la población general sin este diagnóstico.

> Seguimiento

El seguimiento de las cohortes comenzó desde la fecha índice hasta la aparición de una infección potencialmente mortal, la muerte, la emigración o la finalización del seguimiento (31 de diciembre de 2013), según lo que ocurriera primero.

> Trastornos relacionados con el estrés

Los trastornos relacionados con el estrés se definieron como la primera visita del paciente hospitalizado o ambulatorio con el diagnóstico principal de un trastorno relacionado con el estrés registrado en el National Patient Register según la ICD-9 (clasificación internacional de enfermedades, novena revisión).

Se obtuvo también información del Swedish Prescribed Drug Register (desde julio de 2005 en adelante) sobre la indicación de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina dentro del primer año del diagnóstico de un trastorno relacionado con el estrés. Esta clase de fármaco se recomienda como tratamiento de primera línea para adultos con estos trastornos.

> Criterios de valoración

Los criterios principales de valoración fueron la primera visita u hospitalización con el diagnóstico de infección grave con altas tasas de mortalidad (sepsis, endocarditis y meningitis u otras enfermedades del sistema nervioso central) del Registro nacional de pacientes de Suecia y las muertes debidas a estas infecciones o a infecciones de cualquier origen del Registro de causa de muerte.

> Covariables

Los datos sobre nivel educativo, ingresos de la familia y estado civil se obtuvieron de una base de datos nacional. Alrededor del mismo momento que los trastornos relacionados con el estrés se suelen diagnosticar otros trastornos psiquiátricos.

Dado que estos últimos podrían también estar relacionados con el trauma anterior al diagnóstico de trastorno relacionado con el estrés y representan reacciones al estrés más graves, se consideraron como comorbilidad psiquiátrica los otros diagnósticos psiquiátricos manifestados desde tres meses antes a un año después del diagnóstico de trastornos relacionados con el estrés.

En cambio, se consideraron otros trastornos psiquiátricos a los documentados más de tres meses antes del diagnóstico de un trastorno relacionado con el estrés como indicadores de otros trastornos psiquiátricos.

También se obtuvo información sobre antecedentes de enfermedades somáticas graves (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cerebrovascular, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad del tejido conectivo, diabetes, nefropatías, hepatopatías e infección por VIH/ SIDA, así como antecedentes de hospitalización por cualquier enfermedad infecciosa.

Resultados

La media de edad a la incorporación al estudio fue de 37 años y el 38,3% de las personas con diagnóstico de trastorno relacionado con el estrés fueron hombres.

Los antecedentes de otros trastornos psiquiátricos, enfermedades somáticas graves y hospitalización debida a enfermedades infecciosas fueron más frecuentes entre personas con diagnóstico de enfermedad relacionada con el estrés que entre los hermanos no afectados (34,8% v 12,6%, 16,5% v 12,8% y 30,9% v 23,8%, respectivamente).

Además, las personas con este diagnóstico tenían menores ingresos y mayor probabilidad de estar divorciados o ser viudos.

Durante el seguimiento se identificaron 4.843 individuos con casos nuevos de infecciones potencialmente mortales (2.197 entre personas con diagnóstico de un trastorno relacionado con el estrés y 2.646 entre hermanos no afectados con una frecuencia cruda de 2,7 y 1,7 por 1.000 años persona, respectivamente).

Tras controlar para todas las covariables, se observó una asociación entre trastornos relacionados con el estrés e infecciones potencialmente mortales: los índices de riesgo fueron 1,47 para cualquier trastorno relacionado con el estrés, 1,92 para TEPT, 1,43 para la reacción por estrés agudo y 1,48 para el trastorno de adaptación y otras reacciones por estrés.

Los trastornos relacionados con el estrés se asociaron con todas las infecciones potencialmente mortales, con índices de riesgo desde 1,39 para las muertes debidas a infecciones de otro origen a 1,63 para meningitis.

Las comparaciones en la población corroboraron estas asociaciones, ya que las diferencias entre las estimaciones en los análisis basados sobe los hermanos y sobre la población no fueron significativas: el índice de riesgo para cualquier trastorno relacionado con el estrés fue 1,58, P=0,09 para la diferencia entre la comparación basada sobre hermanos y la basada sobre la población; el índice de riesgo para TEPT fue 1,95, P=0,92 para la diferencia.

Las asociaciones observadas parecieron más fuertes entre las personas sin antecedentes de enfermedades somáticas graves o de otros trastornos psiquiátricos y dentro del primer año del diagnóstico de un trastorno relacionado con el estrés (P<0,001 para la diferencia en análisis basados sobre la población.

Además, un patrón de riesgo dependiente de la edad sugirió una declinación lineal de los índices de riesgo cuanto mayor la edad al efectuar el diagnóstico.

Asimismo, los índices de riesgo fueron mayores para cualquier trastorno relacionado con el estrés diagnosticado en pacientes hospitalizados que en los diagnosticados a través de la atención ambulatoria por especialistas.

Para pacientes con trastornos relacionados con el estrés que no fueran TEPT, la presencia de comorbilibad psiquiátrica, en especial trastornos debidos al abuso de sustancias, se vinculó fon mayor aumento del riesgo relativo de infecciones potencialmente mortales en análisis tanto de hermanos como de la población.

Entre pacientes con diagnóstico de trastorno relacionado con el estrés posterior a julio de 2005 (n=74 691), el empleo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina durante el primer año tras el diagnóstico se asoció con índices de riesgo atenuados.

Discusión

En este estudio, las personas con trastorno relacionado con el estrés, en especial las más jóvenes, tuvieron mayor riesgo de infecciones potencialmente mortales, tras tener en cuenta sexo, antecedentes familiares y trastornos físicos o psiquiátricos al inicio del estudio.

Las comorbilidades psiquiátricas, especialmente el abuso de sustancias, se asociaron con mayores aumentos del riesgo.

El riesgo alejado (>1 año) de infecciones potencialmente mortales pareció atenuarse con el empleo persistente de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el primer año posterior al diagnóstico de trastorno relacionado con el estrés.

Fortalezas y debilidades de este estudio

La mayor fortaleza del estudio fue el empleo de una gran cohorte de la población con seguimiento de hasta 27 años y la comparación con hermanos de madre y padre. El gran tamaño de la muestra proporcionó suficiente poder estadístico para análisis detallados de subgrupos. La disponibilidad de una rica información sociodemográfica y médica permitió considerar una amplia gama de importantes factores de confusión.

Este estudio tiene varias limitaciones:

1- La creación tardía del Swedish Outpatient Register (2001) podría generar la subestimación de las personas con trastornos relacionados con el estrés, especialmente formas más leves.

2-  La información sobre algunos factores importantes relacionados con hábitos, como tabaquismo y consumo de drogas y alcohol y los análisis de sensibilidad efectuados mostraron una considerable participación de estos factores sobre las asociaciones observadas. Son necesarias más investigaciones con datos detallados sobre los hábitos de vida.
3- Son necesarios también estudios para explorar la influencia de la psicoterapia, sola o con psicofármacos, sobre la asociación entre los trastornos relacionados con el estrés y el riesgo de infecciones graves.
4- Aunque la asociación entre los trastornos relacionados con el estrés y el riesgo de infecciones mortales parece sólida, el análisis efectuado proviene de la observación y esto limita la deducción de causalidad o la exploración de posibles vías de participación. Por ejemplo, no se puede refutar la posibilidad de que factores no medibles contribuyan a esta asociación.
5- Este estudio incluyó solo personas con diagnóstico clínico de trastornos relacionados con el estrés a través de un hospital o la consulta a un especialista. De ahí que la posibilidad de generalizar los datos obtenidos a aquellos con reacciones al estrés menos graves o estrés cotidiano necesita más evaluación.

Comparación con otros estudios

Los resultados obtenidos en este trabajo refuerzan el vínculo entre estrés e infección mostrado en estudios experimentales.
A principios de 1990, un estudio prospectivo, pero no aleatorizado, de 394 voluntarios sanos que recibieron una carga viral (gotas nasales con una dosis baja de virus respiratorios) tras la evaluación para estrés psicológico mediante un cuestionario, halló que el estrés psicológico se asociaba con mayor riesgo de infecciones respiratorias agudas de manera dosis-respuesta.
En investigaciones posteriores se llegó a la misma conclusión. Al ser las infecciones respiratorias virales los modelos predominantes de enfermedad en estas investigaciones, no quedó claro si el estrés genera consecuencias más relacionadas con infección más grave.

Coincidiendo con los datos de este trabajo, un estudio reciente basado en el registro danés, con 4984 pacientes con TEPT, comunicó una asociación entre TEPT y 34 tipos de enfermedades infecciosas, incluyendo infecciones del sistema nervioso central.

Asimismo, un estudio de cohortes indicó que un mayor nivel de estrés percibido se asoció moderadamente con riesgo de sepsis a un año y a 10 años en una muestra de 30.183 adultos de 45 años o más en los E.E.U.U.

Aunque los resultados fueron sugestivos, estos estudios se enfocaron solo en TEPT o se basaron sobre una única medición de estrés psicológico en una población de mayor edad, con casos nuevos limitados de infecciones graves y escaso control de factores familiares y de enfermedades concomitantes.

Significado del estudio

Centrados específicamente en los trastornos relacionados con el estrés, los autores muestran que las reacciones graves al estrés, incluso las transitorias, se asociaron con aumento del riesgo de infecciones potencialmente mortales, tanto en el corto como en el largo plazo.

Es importante destacar que el exceso de riesgo observado continuó después de eliminar la mayor parte de los factores de riesgo conocidos de las infecciones estudiadas, como los factores socioeconómicos, los antecedentes familiares, los problemas físicos al inicio del estudio y la presencia de otras enfermedades somáticas graves durante el seguimiento.

Aunque relativamente raras, las infecciones graves contribuyen considerablemente a la carga global de enfermedad debido a su gran mortalidad, al riesgo de complicaciones alejadas y a los grandes costos de su atención médica. En cambio, los trastornos relacionados con el estrés son frecuentes en la población general.

Los intentos iniciales de explicar la asociación documentada entre estrés e infección se concentraron en la alteración de las concentraciones de glucocorticoides circulantes y la importancia de estos en la supresión de la inmunidad celular y humoral, que podría aumentar la vulnerabilidad a las infecciones en personas estresadas. Sin embargo, estudios para analizar la asociación entre concentración de glucocorticoides y riesgo de infecciones produjeron resultados discordantes.

Una hipótesis reciente se centra sobre la inflamación subyacente, donde la resistencia al receptor de glucocorticoides produce sobreproducción de citocinas inflamatorias.

Este concepto fue apoyado por varios estudios, entre ellos el presente, dando a entender que el estrés traumático puede empeorar la gravedad de las infecciones a futuro.

Otras explicaciones del impacto de las reacciones graves al estrés sobre la infección potencialmente mortal son los cambios relacionados con la conducta tras el diagnóstico de un trastorno relacionado con el estrés.

En el presente estudio se observó un riesgo relativo mayor aún entre individuos con diagnóstico de trastornos relacionados con estrés y con consumo de sustancias, así como la atenuación del exceso de riesgo tras ajustar además para el consumo de sustancias y diagnósticos relacionados con el sueño durante el seguimiento.

Es por lo tanto posible que factores conductuales (por ej. tabaquismo, consumo de alcohol o droga y trastornos del sueño) intervengan al menos parcialmente en la asociación observada, a través de una mayor posibilidad de exposición a gérmenes (por ej, compartir agujas entre los consumidores de drogas).

No obstante, es improbable que estos factores conductuales puedan explicar totalmente el aumento de las consecuencias relacionadas con una infección letal especialmente las que aparecen poco tiempo después del diagnóstico de trastorno relacionado con el estrés.

Los datos de este trabajo, que sugieren que el diagnóstico de trastornos relacionados con el estrés en la juventud se asocia con el aumento del riesgo relativo en las infecciones potencialmente mortales coincide con datos que muestran que la exposición al trauma durante la infancia podría tener impacto durante toda la vida en lo que se refiere a la susceptibilidad a enfermedades a través de favorecer las reacciones inflamatorias, interrumpiendo el desarrollo neuropsicológico y cognitivo o el un interjuego entre genes y medio ambiente.

La envergadura de las modficaciones epigenéticas, medidas como frecuencia de cambio de metilación del ADN, fueron hasta 12 veces mayores en los participantes con TEPT que fueron expuestos a trauma en la infancia en relación con participantes con TEPT que no sufrieron trauma durante su niñez.

Estos resultados constituyen una base molecular que implica perturbaciones biológicas potencialmente más extensas y por lo tanto resultados para la salud potencialmente peores para los más jóvenes que para los mayores con trastornos relacionados con el estrés.

Conclusiones

En este estudio, los trastornos relacionados con el estrés, diagnosticados clínicamente, se asociaron con mayor riesgo de infecciones potencialmente mortales en la población sueca.

Esto indica la necesidad de mayor conciencia clínica entre los profesionales de la salud que atienden a personas con trastornos relacionados con el estrés, especialmente los diagnosticados en jóvenes. Además, los datos de este estudio, que pueden ser replicados, sugieren la atenuación del riesgo relativo de infecciones potencialmente mortales con el empleo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Son necesarios más estudios para comprender la función de los factores relacionados con la conducta en la asociación observada, así como el posible papel mitigador de diversos tratamientos para los trastornos relacionados con el estrés en la reducción del exceso de riesgo de infecciones potencialmente mortales.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

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