1 | INTRODUCCIÓN
La dermatitis atópica (DA) (sinónimo de eccema atópico) es una afección inflamatoria crónica de la piel, afecta hasta 20% de los niños y 5-10% de los adultos. La comprensión actual de la patogenia de la DA apunta hacia una interacción sofisticada entre factores genéticos y ambientales. La patogénesis de la DA puede comenzar en muchos casos con un defecto de barrera cutánea predeterminado de manera genética, que se manifiesta como piel seca.

Este déficit inherente de la barrera cutánea conduce a una sobreexpresión de citocinas proinflamatorias y, de manera posterior, a la activación de subtipos de linfocitos innatos y células presentadoras de antígeno (Th 2 y Th 22). La IL-4 y la IL-13 en particular impulsan el reclutamiento de eosinófilos y mastocitos y la secreción de IL-31, una citocina clave involucrada en la sensación de prurito. La sensibilización transcutánea a alérgenos ambientales y las infecciones bacterianas, en particular Staphylococcus aureus, contribuyen aún más a la interrupción de la barrera y a la inflamación eccematosa de la piel. Mientras que un defecto de barrera genética está presente en muchos, esto no es un requisito previo y muchas vías patológicas pueden conducir a la DA. Persiste una variación marcada en la edad de inicio, la gravedad de la enfermedad, la tendencia a desarrollar más comorbilidades atópicas (alergias alimentarias, rinitis alérgica, asma) y la respuesta al tratamiento, lo cual se explica de forma inadecuada sólo por la susceptibilidad genética. Se cree que la suma de las influencias ambientales desempeña un papel importante para explicar esta variación fenotípica abarcada por el término “dermatitis atópica”; tal vez sea mejor considerado como un término general que incluye varias entidades clinicopatológicas distintas, o endotipos, que aún no se caracterizan por completo.
El concepto de la suma de las influencias ambientales se denomina “el exposoma”. Este término incluye exposiciones a lo largo de la vida de un individuo desde la concepción hasta la muerte, abarca el dominio de medio ambiente, dieta, comportamiento y procesos endógenos específicos del medio biológico interno del individuo. La definición del exposoma pertinente de una enfermedad permite la identificación de vías comunes finales de distintas exposiciones ambientales. En este sentido, un enfoque exponómico combina la investigación epidemiológica del medio ambiente como una influencia distinta en la DA con el conocimiento actual de las vías celulares y moleculares en juego. En consecuencia, esto permite la cuantificación de la respuesta biológica y la posible modificación de los factores ambientales para influir en el curso de la enfermedad. La literatura actual sobre los factores externos a la patogénesis de la DA identifica varios contribuyentes ambientales, incluidos los contaminantes del aire (partículas en el aire, humo de tabaco y compuestos orgánicos), alérgenos y microbiota (bacterias, virus y hongos) entre otros. Una revisión reciente de Cecchi et al destaca un modelo de trabajo del exposoma externo con énfasis particular en el asma y la etiopatogenia única de la alergia respiratoria, varios conceptos en su revisión son informativos para la investigación del exposoma en la DA.
Dado que la DA es de manera común la primera manifestación de multimorbilidad atópica seguida de alergias alimentarias y respiratorias, a menudo denominada “marcha atópica”, aunque este patrón longitudinal lineal es sólo una posible trayectoria de la enfermedad, la DA está lista de forma especial para la investigación exponómica. Una mejor comprensión de los factores que comprenden el exposoma de la DA en teoría permite la intervención ambiental al principio del proceso de la enfermedad, para alterar así el curso de la enfermedad con el potencial de detener la progresión a otras enfermedades alérgicas. Del mismo modo, identificar un factor ambiental común y que contribuya a una población afectada por una enfermedad podría permitir enfoques preventivos a gran escala. En esta revisión narrativa, se proporciona un resumen actualizado de la comprensión actual del exposoma de la DA y su contribución a la patogénesis de la DA, con distinción entre el exposoma externo común a nivel de población y los factores internos que son específicos de los individuos.
2 | LA EXPOSICIÓN EXTERNA Y LAS INFLUENCIAS AMBIENTALES
El modelo propuesto por Cecchi et al para el asma sugiere que el exposoma externo comprende factores modificadores de la enfermedad que afectan a los individuos desde el exterior. Lo estratifican aún más en factores no específicos que afectan a las poblaciones como el clima, la migración y la urbanización y exposiciones cuantificables que son específicas de los individuos, por ejemplo: dieta, contaminación, alérgenos y medicamentos. Al tomar este modelo, el estudio del exposoma externo no específico en la DA requiere investigación epidemiológica en primera instancia, para identificar las influencias en la patogénesis de la DA que son comunes a las poblaciones, ya sean naturales o artificiales.
La variación geográfica en la prevalencia de DA está bien caracterizada, tanto de forma internacional como dentro de regiones de países individuales. El estudio internacional de Asma y Alergias en la Infancia (ISAAC) Fase Uno reportó una mayor prevalencia de síntomas de DA en países con producto bruto nacional elevado, prescripción significativa de antibióticos, mayor consumo de ácidos grasos trans y uso de paracetamol, mientras que el consumo de vegetales, fumar y la inmunización se asociaron de forma inversa. Por lo tanto, los datos destacan que las diferencias en el estilo de vida, en parte debido al desarrollo económico y los cambios asociados de la población, pueden conducir a una mayor prevalencia de DA a nivel de la población. Los datos de la Fase Tres de ISAAC respaldan esto, ya que la carga de enfermedad en áreas que de manera original se clasificaron como áreas de prevalencia alta (regiones desarrolladas, urbanizadas de forma típica) no cambió de forma significativa con el tiempo. Los aumentos en la prevalencia de la enfermedad se observaron principalmente en regiones de prevalencia baja, por lo general en entornos de ingresos bajos per cápita, lo que respalda aún más la noción de que los factores de estilo de vida impulsan cambios en la prevalencia de la enfermedad. El efecto de meseta en la carga de prevalencia observada entre las Fases Uno y Tres de ISAAC podría deberse al hecho de que quienes están predispuestos de manera genética a desarrollar DA, por ejemplo mediante la herencia de mutaciones del gen de la barrera cutánea FLG, lo hacen cuando se encuentran con más exposición al inicio de la enfermedad y modificaciones de exposiciones que no estaban presentes en el entorno anterior. Vale la pena señalar que, si bien las mutaciones FLG representan el mayor riesgo genético para el desarrollo de DA, la mayoría de los pacientes con DA no portan tales mutaciones y sólo aproximadamente 40% de los mutantes de DA desarrollan DA. A pesar de esto, los portadores de mutaciones FLG exhiben un fenotipo distinto que se asocia con una progresión hacia comorbilidades atópicas, lo que sugiere que representan una cohorte particular en la que se puede utilizar un enfoque exposomal para facilitar el mejor control de la enfermedad al inicio del curso de la enfermedad en un esfuerzo por mejorar las comorbilidades.
3 | EL EFECTO DE EXPOSICIONES EXTERNAS ESPECÍFICAS SOBRE LA DA
Se realizaron múltiples esfuerzos para caracterizar los efectos de exposiciones externas específicas (por ejemplo, dieta, dureza del agua, contaminación y alérgenos) sobre el desarrollo y la progresión de la DA. Al igual que la exposición externa no específica, es probable que estos factores actúen en conjunto para conducir las respuestas inmunes en la piel con DA. Los procesos inflamatorios en la DA probablemente implican ciclos perpetuos de susceptibilidad de la barrera predeterminados de manera genética, exposiciones externas que contribuyen a la interrupción de la barrera (por ejemplo, frecuencia de lavado y uso de detergente), inmunidad desregulada de la barrera cutánea y, en consecuencia, aumento de la sensación de prurito y comportamiento de rascado que conduce a un mayor deterioro de la permeabilidad epidérmica y susceptibilidad a las agresiones medioambientales. Un enfoque exposomal tiene como objetivo dilucidar vías comunes finales de exposiciones externas específicas individuales para modular los procesos anteriores.
También vale la pena señalar que el estrés psicológico durante la vida pre y postnatal puede modular el curso de la enfermedad mediante vías neuroendocrinas y la inducción de un fenotipo TH2, sin embargo, el efecto de factores psicológicos específicos (personalidad, ansiedad, depresión) en la patogénesis de DA está más allá del alcance de esta revisión.
3. 1 | Radiación ultravioleta, temperatura y humedad
Factores naturales como la radiación ultravioleta (RUV), temperatura y humedad también contribuyen tanto a los brotes de DA y a la variación de prevalencia regional. Un análisis ecológico de los datos de ISAAC demostró una correlación lineal positiva entre la exposición a la RUV mínima y media mensual a nivel de país y la prevalencia de DA, en particular entre los 13 y 14 años. La menor prevalencia de DA también se asocia con áreas de humedad relativa alta, temperaturas altas y uso bajo de calefacción central. Datos recientes de Dinamarca destacan que el inverso de las condiciones climáticas anteriores es propicio para los brotes de DA, con el uso de los cuidados de salud como marcador sustituto de las exacerbaciones. El mecanismo que sustenta esto es probablemente multifactorial, con la filagrina y los productos de descomposición de la filagrina (PDF) en el núcleo. La humedad baja puede suprimir la expresión de filagrina mediante un mecanismo aún no identificado, al mismo tiempo impulsa la desiminación y la descomposición de la filagrina para aumentar los niveles del factor hidratante natural (FHN). En presencia de luz UV, el ácido transurocánico (un PDF) se convierte en el ácido inmunosupresor cisurocánico, para regular así el sistema inmune en el contexto de los brotes de DA. En sinergia, los dos mecanismos anteriores suprimen la expresión y agotan la filagrina existente para generar FHN en condiciones de humedad baja. La integridad de la barrera epidérmica se interrumpe así, lo que facilita una respuesta inmune aumentada. Los individuos con mutaciones de pérdida de función en la filagrina (FLG) se afectan de manera desproporcionada por la cascada anterior. Esto ilustra el enfoque exponómico, ya que es un caso de varios factores ambientales que convergen en una vía común en la patogénesis de la DA.
3.2 | Contaminación ambiental
Como se ilustró, la prevalencia de DA está en aumento en áreas de urbanización. Los estudios de corte transversal confirmaron una asociación con niveles más altos de contaminación del aire relacionada con el tráfico y prevalencia de DA en entornos urbanos y de ciudades pequeñas. Hay alguna evidencia de una asociación con el tabaquismo materno durante el embarazo y la exposición al tabaco después del parto. Los datos observacionales respaldan estos hallazgos epidemiológicos, ya que los niños expuestos partículas en el aire, benceno, compuestos de nitrógeno y humo de tabaco de forma prenatal tienen un riesgo mayor de desarrollar DA. Se demostró que los niveles elevados de contaminantes en el aire exterior exacerban los síntomas de la DA en niños mayores. Se observaron efectos similares en relación con compuestos orgánicos volátiles, un contaminante común del aire interior asociado con la pintura. Una revisión reciente sugiere que el mecanismo por el cual las asociaciones anteriores contribuyen a la patogénesis de la DA implica cambios epigenéticos in útero y daño del estrato córneo por medio de la generación de especies reactivas de oxígeno. La vía propuesta en relación con la exposición al humo del tabaco implica cebado inmune epigenético y la polarización TH2 consecuente , en particular durante el tercer trimestre.
De manera posnatal, una mayor exposición a contaminantes en el aire conduce a daños oxidativos en los lípidos y las proteínas del estrato córneo, lo que altera la barrera epidérmica y facilita una respuesta inmune desregulada. Las citocinas TH2 después impulsan la inflamación característica y el prurito asociado con la DA y disminuyen la expresión de la filagrina, para comprometer aún más la integridad estructural de la barrera epidérmica. El resultado es un ciclo perpetuado de síntomas de DA, mediante el cual el daño inducido por el rascado permite un mayor contacto con los contaminantes en el aire y la respuesta inmune característica. El efecto del uso de quemadores de combustible de biomasa en el hogar, una fuente importante de contaminación del aire en los países en desarrollo, se analizó en la Fase Tres de ISAAC, pero se encontró que no tiene un efecto significativo de forma estadística sobre la prevalencia de la DA, posiblemente debido a la presencia de factores de confusión que reducen la prevalencia de DA en áreas donde prevalece la cocción con combustible de biomasa. El estudio destacó una mayor prevalencia de DA en áreas donde se usa calefacción eléctrica en el hogar, lo que consolida aún más el vínculo entre la urbanización y la prevalencia de DA. Otros estudios relacionaron el uso de combustible de queroseno para cocinar en interiores en el hogar como un factor de riesgo importante para el desarrollo de DA.
Si bien se necesita investigación para dilucidar con precisión los mecanismos fisiopatológicos por los cuales los contaminantes del aire contribuyen a la DA, la evidencia sugiere que minimizar la contaminación del aire (por ejemplo, por horneado de compuestos orgánicos volátiles y dejar de fumar) durante los periodos críticos prenatales y de la infancia podría reducir los riesgos de desarrollo y exacerbación (Figura 2) de la DA en individuos que son susceptibles de forma inherente desde el nacimiento.
3.3 | Dureza del agua
Los estudios de cohorte y transversales demostraron una mayor prevalencia de DA en regiones con agua doméstica dura, sin relación definitiva reportada para el cloro. Las exposiciones externas específicas, como el uso frecuente de detergentes y el agua dura, pueden debilitar la barrera epidérmica al aumentar el pH de la superficie de la piel y la posterior reducción de FHN y el aumento de la actividad de la proteasa. Esto da como resultado una barrera debilitada que facilita la sensibilización a los alérgenos ambientales y alimentarios. De manera más reciente, se demostró que la exposición al agua dura conduce a mayor depósito cutáneo de lauril sulfato de sodio (LSS), un tensioactivo presente en muchos productos de lavado. Los depósitos de manera subsecuente causaron irritación y aumentaron la PTEA en particular en los portadores de mutaciones FLG. El mecanismo que sustenta esto puede involucrar la reducción de la expresión de profilagrina inducida por el LSS. Las técnicas estudiadas de ablandamiento del agua incluyen el intercambio iónico y los limpiadores para bebés disponibles de forma comercial, aunque sólo el primero demostró que mejora los efectos irritantes del surfactante. En la actualidad se realizan más estudios para evaluar el impacto de las intervenciones con suavizantes en el desarrollo y la persistencia de la DA en varios puntos temporales en la vía de la patogénesis.
3.4 | El papel de los alérgenos y la sensibilización alérgica
Desde hace tiempo se reconoce que la DA se asocia con la llamada “marcha atópica”, en la que la DA infantil de manera común (aunque no de manera exclusiva) precede al desarrollo de la alergia a alimentos y alergias respiratorias posteriores. Ahora se entiende que esta progresión longitudinal clásica es sólo una vía para la multimorbilidad atópica y son posibles muchas secuencias de fenotipos de enfermedades. La investigación hasta la fecha planteó la hipótesis de que un iniciador y mediador clave de la marcha atópica es una barrera cutánea defectuosa, que media una respuesta inmune TH2 sesgada y un estado proinflamatorio persistente. Una vez sensibilizado a un alérgeno ambiental, la exposición adicional puede desencadenar brotes de la DA y contribuir a la cronicidad de la enfermedad. Por ejemplo, cuando la DA afecta de manera predominante el área de la cabeza y el cuello, la sensibilización significativa a los aeroalérgenos (por ejemplo, los ácaros del polvo doméstico, el polen de los árboles o pasto) es a menudo un factor clave, lo que lleva a exacerbaciones de la enfermedad durante la temporada de polen.
Con respecto a los alérgenos alimentarios, una revisión sistemática por Tsakok et al sugiere que también existe una relación causal entre la DA y la sensibilización y alergia posteriores a las proteínas alimentarias, lo que apoya así la hipótesis anterior. Los datos emergentes del Estudio Canadiense de Desarrollo Longitudinal Infantil analizaron los patrones de sensibilización a alérgenos en 2629 infantes de 1 y 3 años. Los infantes con DA que estaban polisensibilizados a múltiples alimentos y aeroalérgenos a los 3 años tenían el riesgo mayor de desarrollar enfermedad alérgica, en comparación con infantes monosensibilizados o infantes con DA pero sin evidencia de sensibilización. Vale la pena señalar que los infantes que estaban sensibilizados a un alérgeno alimentario en el primer año eran más propensos que los infantes no sensibilizados a tener el alérgeno excluido de su dieta para el año 3, a pesar de que no tener evidencia de enfermedad alérgica. Entre los años 1 y 3 hubo una disminución en las tasas de sensibilización para los alérgenos alimentarios más comunes, lo que destaca que esta sensibilización fue transitoria.
La restauración temprana o la mejora de la barrera cutánea es una consideración importante en la prevención primaria de la DA y el desarrollo posterior de comorbilidades alérgicas. La terapia emoliente desde el nacimiento puede ser un método factible y rentable para prevenir el desarrollo de la DA, con varios ensayos en curso en el área. Sin embargo, vale la pena señalar que las mutaciones FLG como factor relevante no se estudiaron de manera específica en los ensayos anteriores, debido a su tamaño pequeño y la falta de análisis de subgrupos. Es probable que el mecanismo que lo sustenta implique una disminución del pH de la piel y una alteración en el microbioma de la piel, con poblaciones de Streptococcus salivarius que ejercen un efecto protector. Por lo tanto, el exposoma alérgico de la DA se considera mejor como una combinación de influencias externas que preceden al desarrollo de la DA en infantes susceptibles, y de manera posterior impulsan una respuesta inmune que perpetúa la DA. El interrogatorio de influencias individuales a un nivel de vía, respaldado por percepciones epidemiológicas adicionales, puede permitir la derivación de una combinación óptima de exposiciones a alérgenos comunes, en momentos críticos y a dosis protectoras. Hacerlo puede facilitar la tolerancia inmune en infantes con una barrera cutánea deteriorada y prevenir la sensibilización alérgica. Este enfoque también es crítico para dilucidar los mecanismos que sustentan la sensibilización alérgica en los infantes sin deterioro primario de la barrera cutánea.
4 | EL PAPEL DEL MICROBIOMA
4.1 | Microbioma cutáneo
Un facilitador clave de las interacciones entre el entorno externo y el huésped es el microbioma de la piel, una entidad que es sensible y susceptible a las influencias externas. La influencia externa crítica que comienza a dar forma al microbioma neonatal es el modo de nacimiento, con infantes que nacen por vía vaginal que poseen un microbioma de la piel rico en Lactobacilli, mientras que el microbioma de los nacidos por cesárea se enriquece de manera inicial en organismos que colonizan la piel de la madre. El microbioma de la piel sana es diverso de forma topográfica y está dominado por cuatro phyla⸺Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria yBacteroidetes. Las funciones del microbioma cutáneo son diversas y se centran en las interacciones bidireccionales con la barrera epidérmica y la inmunidad sistémica. Según la evidencia de modelos de ratones, el desarrollo posnatal de un microbioma dérmico diverso incluye la colonización rápida con microbiota comensal, como Staphyloccoccus epidermidis. La tolerancia a los comensales se induce mediante la afluencia epidérmica rápida de células Treg y, de manera posterior, existe una interrelación considerable entre el microbioma cutáneo y el sistema inmune para mantener un estado de salud. Al igual que con las exposiciones alérgicas, el momento de la colonización comensal es crucial. El potencial para inducción de tolerancia a los comensales es mayor en la vida neonatal, con una capacidad disminuida para el desarrollo de la tolerancia a medida que un individuo envejece. Estos hallazgos pueden proporcionar una explicación mecanicista de la relación entre la exposición temprana a antibióticos en la vida y el riesgo demostrado de desarrollo posterior de DA. De hecho, el microbioma puede representar la interfaz entre la barrera epidérmica y las exposiciones externas.
La piel lesionada y no lesionada de pacientes con DA es disbiótica con disminución de la diversidad de Streptococcus, Corynebacterium y Prophionibacterium y una mayor colonización por Staphylococcus. El S. Aureus es un patógeno de particular importancia, ya que coloniza de manera abundante más de 90% de los pacientes con DA. El S. Aureus produce varios factores de virulencia superficiales y secretados, superantígenos, que impulsan la producción de IgE específica y la consecuente afluencia de células TH2 y liberación de citocinas asociadas que perpetúan el prurito y alteran aún más la barrera epidérmica. La adhesión se facilita por el factor de aglomeración bacteriana B, cuya expresión está altamente mejorada en la piel que expresa niveles bajos de NMF, lo que sugiere un vínculo íntimo entre el metabolismo disfuncional de filagrina y la disbiosis como una influencia exposomal en la DA. El objetivo de manipular el microbioma en la DA es la restauración de la diversidad microbiana, como se demostró durante la recuperación después de brotes de DA. Los estafilococos coagulasa negativos, cuyo transporte se reduce en la DA incluso en etapas presintomáticas, producen péptidos bactericidas para S. Aureus e inhiben la formación de biopelículas. Dada la ubicación única del microbioma cutáneo en la superficie de la piel, es un objetivo principal para la manipulación por medio de influencias exposomales.
El microbioma cutáneo se altera de forma significativa con el tiempo y en él influye el entorno físico, ambiental y social que rodea a un individuo. Por lo tanto, el desafío es dilucidar las influencias precisas que alteran el microbioma para conferir un entorno microbiano protector y terapéutico en pacientes con DA. Se demostró que los tratamientos convencionales contra la DA, como el uso de emolientes, los baños con cloro y los esteroides tópicos, restauran la diversidad bacteriana a una piel más cercana a la normal. Una teoría más novedosa propone que la diversidad del microbioma cutáneo aumenta después del contacto regular con la naturaleza. La teoría propone que los dueños de mascotas, en particular los dueños de perros, tengan una mayor propensión a pasar más tiempo en ambientes naturales al aire libre, lo que altera así su microbioma y se benefician de la reducción del estrés sicológico y los efectos inmunomoduladores de esto. De hecho, ser propietario de un perro demostró de forma consistente que confiere un efecto protector contra el desarrollo de DA.
4.2 | Microbioma intestinal e influencias dietéticas
El intestino y su microbioma también actúan como una superficie corporal distinta, al mediar las interacciones entre las exposiciones externas (principalmente dieta y parásitos intestinales) y el sistema inmune. Cuatro de cinco estudios prospectivos de cohorte de nacimiento reportaron una relación inversa con la diversidad de la microbiota fecal en la vida temprana y el desarrollo posterior de DA. En los estudios anteriores, los infantes que de manera posterior desarrollaron DA tuvieron una mayor prevalencia de Escherichia coli, Clostridium difficile y especies obligadas de anaerobio en sus muestras fecales dentro del primer mes de vida. Los primeros estudios que examinaron la diversidad del microbioma intestinal pusieron de manifiesto que los pacientes con DA probablemente tengan niveles más bajos de Bifidobacterium en sus muestras fecales, y el trabajo más reciente demuestra una mayor abundancia de Faecalibacterium prausnitzii, en especial menores de 1 año. Los datos emergentes destacan que S. aureus también puede desempeñar un papel en el intestino. Los infantes cuyas cepas intestinales de S. aureus no expresaban el gen ebp que codifica la proteína de unión a la elastina y el superantígeno SEIM tenían menos probabilidades de desarrollar DA, aunque los mecanismos que contribuyen a esto aún no se dilucidaron.
El papel del microbioma se expande aún más cuando se consideran los parásitos helmintos y su relación con el desarrollo de DA. La infección por helmintos puede modular las respuestas inmunitarias al inducir un entorno dominado por citocinas TH2 antihelmínticas, lo que puede dar lugar a un fenotipo alérgico una vez que se elimina la infección. La evidencia en apoyo de esto proviene, por ejemplo, de un gran ensayo controlado con placebo en un región endémica de helmintos de Uganda, por lo que el tratamiento con albendazol durante el tercer trimestre del embarazo se asoció con una mayor prevalencia de DA en la descendencia hasta 1 año. En contraste, un ensayo aleatorizado controlado con placebo de erradicación de helmintos en un área endémica de helmintos de Vietnam no encontró ningún efecto sobre la prevalencia de DA en los escolares, cuando se administró el tratamiento antihelmíntico a los escolares, lo que destaca que puede haber una ventana crítica de tiempo para la inmunomodulación en la interfaz intestinal durante el período perinatal. Una extensión natural de esta observación es el efecto de los antibióticos orales sobre la DA. Una revisión sistemática de la literatura reportó que la exposición temprana en la vida aumenta el riesgo de desarrollar DA, con una asociación aún más fuerte observada con un mayor número de ciclos de antibióticos; el efecto está mediado por el efecto de los antibióticos en el microbioma intestinal y la disbiosis consecuente. Datos recientes de la Cohorte Nacional Danesa de Nacimiento reportaron una asociación entre la exposición a antibióticos prenatales y la DA en los primeros 18 meses de vida, pero sólo en casos en los que el uso de antibióticos ocurrió durante la gestación temprana y tardía.
Por el contrario, la suplementación probiótica con lactobacilos y bifidobacterias durante el último trimestre del embarazo y en la vida temprana parece ser protectora. Sin embargo, una vez que se establece la DA, dicha suplementación dietética no confiere ningún beneficio adicional en el tratamiento. El mecanismo que lo sustenta probablemente involucra el eje microbiano piel-intestino y los componentes inmunomoduladores producidos por ciertas cepas bacterianas, como se discute a continuación. La evidencia de prebióticos (oligosacáridos) parece prometedora, aunque limitada en la duración del seguimiento. Un metaanálisis de estudios de prebióticos para la prevención de la DA reportó una prevalencia reducida entre los infantes cuyas dietas se complementaron con una combinación de fructooligosacáridos y galactooligosacáridos. Un único ensayo controlado aleatorio de prebióticos para el tratamiento de la DA pediátrica no mostró un beneficio; en contraste con esto, se demostró que los simbióticos (una mezcla de prebióticos y probióticos) demostraron ser efectivos como tratamiento, pero no como estrategia de prevención.
El microbioma intestinal es sensible a la modificación de la dieta, lo que de manera potencial vincula la dieta con la patogénesis de la DA. Los datos epidemiológicos muestran una asociación entre el consumo de leche de granja no pasteurizada y una reducción en la prevalencia de DA, aunque no está claro si esto se debe a una composición microbiana alterada o componentes no procesados de la leche. Se demostró que la leche materna posee un microbioma distinto y la introducción de su especie microbiana diversifica el microbioma intestinal del infante; un mecanismo que probablemente también se aplica a la leche no pasteurizada de granja. Por ejemplo, los datos del Ensayo de Intervención Promoción de la Lactancia (PROBIT) destacan que la lactancia materna no sólo se asocia con una menor prevalencia de DA en la vida temprana, sino que este efecto se extendió hasta la adolescencia. Cabe señalar, sin embargo, que ni la lactancia materna prolongada ni exclusiva se asociaron con una prevalencia reducida de DA en los estudios anteriores. Esto también se respaldó por un metaanálisis de estudios observacionales prospectivos, así como el estudio Investigando acerca de la Tolerancia (EAT), que asignó al azar a los infantes de tres meses a la introducción de alimentos alergénicos junto con la lactancia materna o la lactancia materna exclusiva durante seis meses. No se observó un efecto sobre la prevalencia de DA entre los dos grupos. Además, la lactancia materna puede conferir diversos efectos inmunomoduladores en función de su composición de IgA, CD14 soluble y citocina (en particular TGF-β), que varía mucho entre las madres individuales. Se demostró que el TGF-β se eleva en la leche no pasteurizada de granja y los infantes cuyas madres consumieron productos no pasteurizados de granja durante el embarazo o estuvieron expuestos a un ambiente de granja tenían un entorno inmunológico y de citocinas alterado en comparación con los controles. Por lo tanto, es factible que existe un período crucial de vida prenatal y neonatal temprana por el cual la lactancia materna confiere un efecto inmunomodulador, pero esto disminuye a medida que el niño envejece. Con respecto a la alimentación con fórmula, la fórmula de suero y caseína hidrolizados se asoció con una reducción en la prevalencia de DA en infantes susceptibles, así como una reducción en la gravedad establecida de la DA, aunque la duración de la alimentación con fórmula y la alimentación exclusiva con fórmula es aún controvertida. Dos estudios de fórmula a base de aminoácidos reportaron resultados contradictorios y no se observó ningún efecto significativo de forma estadística para la fórmula a base de soya.. La fórmula a base de suero, en particular con oligosacáridos prebióticos agregados, altera el microbioma intestinal del infante para parecerse al de un infante, con abundante Bifidobacteria. Esto respalda la hipótesis de que los componentes individuales de la leche materna o sus sustitutos de fórmula ayudan en el desarrollo de un microbioma intestinal saludable y confieren un efecto protector en la DA. La evidencia de las influencias dietéticas en el riesgo de DA más allá del período neonatal también proviene de observaciones ecológicas, como las de la Fase Uno de ISAAC por las cuales una dieta alta en ácidos grasos trans se asoció con una mayor prevalencia de DA, mientras que el consumo de pescado, frutas, verduras y proteínas vegetales se asociaron de manera inversa con la DA. Se requiere más investigación sobre el impacto biológico preciso de los componentes dietéticos individuales en el desarrollo del microbioma intestinal, la maduración del sistema inmune del niño en la vida temprana y el impacto resultante en el riesgo de DA para reportar posibles estrategias de manipulación de exógenos con el objetivo de prevenir la DA.
4.3 | La interacción piel-intestino
Los autores resaltaron que en pacientes con DA, el intestino y la piel representan dos entidades topográficas distintas que facilitan la microbiota disbiótica. Una consideración esencial es la interacción potencial entre los dos microbiomas entre sí, con el sistema inmune y el mecanismo por el cual esto contribuye a la DA. En su revisión reciente, Lee et al postulan que un microbioma intestinal diverso impacta la DA de una manera triple. Inducción de la tolerancia inmune por ciertas cepas probióticas (en particular Lactobacilli) por medio de una vía mejorada de transmisión de señales de IL-10/TGF-β y una expansión posterior de la población Treg, ácidos grasos de cadena corta (AGCC) producidos por ciertas especies que ejercen un efecto antiinflamatorio y un mecanismo neuroendocrino mediante el cual los mediadores producidos por el intestino modulan la sensación de prurito.. Los AGCC producidos en el intestino por diversas especies (Akkermansia, Bifidobacteria, Facalibacterium) también se implicaron en el mantenimiento de la diversidad de microbiomas cutáneos. Se demostró que el ácido propiónico producido por el Propionibacterium acnes cutáneo inhibe el crecimiento de S. aureus, mientras que el butirato induce aún más las células Treg, dos mecanismos que se sabe que están desregulados en la DA. Además, una dieta rica en grasas y baja en fibra altera el microbioma en la medida en que la producción de AGCC en el intestino se afecta de forma significativa y la homeostasis inmune se altera en consecuencia a favor del fenotipo patógeno TH2. Chatila y sus colegas estudiaron el equilibrio TH2-Treg con respecto al microbioma intestinal y la alergia alimentaria, aunque las citocinas en el núcleo del mecanismo también son comunes a la DA. La evidencia experimental de los modelos múridos muestra que la disbiosis bacteriana intestinal puede facilitar una reprogramación de las células Treg en células TH2 por medio de una transmisión reducida de señales del TGF-β y una mayor producción de IL-4 por las células ILC2 en respuesta a la IL-33. Las células ILC2 demostraron de forma previa que se expanden en la piel lesionada con DA con una mayor producción de IL-33 en respuesta a la interrupción de la barrera epitelial, como se observa en individuos susceptibles mutantes FLG.
4.4 | La manipulación a múltiples niveles del exposoma como estrategia preventiva
Para alterar el curso de la enfermedad, el exposoma de DA podría manipularse en múltiples niveles, de población a individuo. Es probable que el cambio climático, la urbanización y la pérdida de biodiversidad afecten la etiopatogenia de la DA. El microbioma y la proximidad a la naturaleza (es decir, entornos rurales y agrícolas), con el consiguiente aumento de la biodiversidad ambiental e individual pueden ser el mediador clave que vincula el exposoma no específico con el medio interno. Un estudio reciente de niños finlandeses y rusos que residen en la misma región geográfica de Karelia, que es homogénea de manera genética pero distinta de forma socioeconómica, encontró una mayor diversidad de Acinetobacter en la población rusa, probablemente debido a un estilo de vida no occidentalizado y al contacto frecuente con entornos naturales. Esto correlaciona de manera fuerte con prevalencia más baja de enfermedades alérgicas, incluida la DA. Se requieren esfuerzos concéntricos de la sociedad para aumentar la biodiversidad y el número de especies microbianas en los entornos urbanos, con el aumento de los espacios verdes que proporcionan un beneficio multifacético. A nivel individual, se puede alterar el exposoma y, de hecho, el microbioma al identificar prácticas beneficiosas, individuos susceptibles y momentos críticos para la intervención. Por ejemplo, la exposición de infantes nacidos por cesárea a microbios vaginales o, de hecho, el trasplante directo de microbiota cutánea humana a personas con DA. Del mismo modo, la introducción temprana de alimentos alergénicos específicos en la dieta no se asoció con prevalencia reducida de DA.
Con respecto al tiempo, es probable que el período perinatal sea crucial. Las exposiciones maternas, incluida la dieta y el tabaquismo, tienen un efecto demostrado sobre el sistema inmunitario fetal y el mecanismo que lo sustenta puede involucrar al microbioma. Los estudios longitudinales demostraron que una dieta materna rica en pescado (y en consecuencia n-3 ácido graso poliinsaturado antiinflamatorio) reduce la incidencia de DA en la descendencia. Es probable que los componentes dietéticos inmunomoduladores tengan un papel inmunitario en el feto, aunque esto aún no se confirmó de manera experimental. Sin embargo, lo que se sabe es que el microbioma materno influye en el riesgo de atopia en la descendencia, a través del paso transplacentario de metabolitos microbianos e IgG. Dado el vínculo íntimo entre la dieta y las alteraciones en el microbioma intestinal, es posible que las alteraciones en la dieta materna se traduzcan en una respuesta inmune en el feto, con las consecuentes implicaciones para la enfermedad alérgica.
5 | CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS DE FUTURO
La conceptualización del exposoma proporciona a los investigadores un vínculo crucial entre la epidemiología, la inmunología y la biología celular con respecto a la etiología y la patogénesis de enfermedades específicas. En esta revisión, se destaca que con respecto a la DA, numerosas influencias externas impactan en el delicado equilibrio funcional de la epidermis. Aquí se identificaron varias vías por las cuales el mundo cambiante puede afectar de forma negativa y/o positiva la piel de las personas susceptibles con respecto al desarrollo de DA o de enfermedades alérgicas en general. Es necesario estudiar los impactos exógenos no sólo con respecto a la naturaleza de la exposición, sino también su dosis y el momento. Al igual que el clima influye en la variación estacional en los brotes de la DA, las exposiciones externas específicas y los cambios microbiomales parecen ser muy sensibles al tiempo.Alcanzar este objetivo de análisis temporal de la influencia individual requerirá enfoques novedosos y
metodología de estudio, como el monitoreo longitudinal de individuos para capturar exposiciones
específicas juntas y el uso de inteligencia artificial. En la era moderna, se desarrollaron sensores
portátiles para registrar y analizar nichos exposomales geotemporales y aunque todavía están en su
infancia, tales tecnologías para facilitar la caracterización de exposomas no específicos, específicos y
microbiomales a nivel molecular y de organismos para individuos, así como para ubicaciones distintas.
Las tecnologías emergentes y los estudios de asociación en todo el entorno ahora facilitan el monitoreo de las exposiciones, lo que hace que los biomarcadores de exposición y, en consecuencia, el análisis de la exposición sean más factibles a medida que aumenta el poder computacional. De manera conceptual, se pueden usar dispositivos portátiles personales para registrar las exposiciones específicas de un individuo, evaluar el nivel de exposición y el efecto sobre la patogénesis por medio del biomonitoreo. Un desafío particular es la caracterización precisa de una exposición no específica que modifica la enfermedad, por ejemplo la urbanización en el individuo, aunque se pueden usar marcadores sustitutos de exposición comunes a la población presente. Los autores proponen que al estudiar las vías finales a diversas dosis de exposición en varios momentos, tanto de forma pre como posnatal, puede surgir un conjunto óptimo de exposiciones, lo que permite un grado de prevención definitiva o mejora de los síntomas en la DA.