Noticias SLaai: Avances en el diagnóstico de la mastocitosis y el síndrome hipereosinofílico

Mastocitosis

La mastocitosis se define como una proliferación clonal de células cebadas neoplásicas (CC). Ocurre debido al crecimiento anormal de CC que se acumulan en uno o más órganos. La mastocitosis se caracteriza por la presencia de agrupaciones multifocales y/o agregados de CC infiltrantes. La clasificación de la mastocitosis de la OMS de 2016 reconoce tres variantes: la mastocitosis cutánea (MC), la mastocitosis sistémica (MS) y el sarcoma de células cebadas (SCC), según la distribución y las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Los infiltrados de CC se limitan a la piel en la MC, mientras que en la MS se caracterizan por la participación de uno o más órganos extracutáneos, con mayor frecuencia médula ósea y/o ganglios linfáticos, hígado, bazo y tracto gastrointestinal, con o sin evidencia de lesiones cutáneas. De manera excepcional, la sangre periférica puede tener un aumento significativo de CC circulantes (leucemia).

El SCC es un tumor unifocal, maligno de grado alto, de células cebadas y es en extremo raro. La mastocitosis puede ocurrir a cualquier edad; sin embargo, las diferentes variantes tienen fuerte predilección por la edad. La MC es más común en la infancia y las lesiones cutáneas pueden desaparecer en la edad adulta. La MS se diagnostica con mayor frecuencia en adultos, después de la segunda década de la vida.

Mastocitosis cutánea

Se reconocen tres formas principales de MC en la clasificación de mastocitosis de la OMS de 2016, a saber, urticaria pigmentosa (UP) y/o MC maculopapular, MC difusa y mastocitoma de la piel (Tabla 1). Estas variantes son distintas en la clínica y de forma histológica. La UP es la forma más común de MC y se puede dividir en dos variantes distintas: una forma monomórfica con lesiones pequeñas y una forma polimórfica con lesiones más grandes. Las lesiones monomórficas tienen mayor probabilidad de persistir en la edad adulta, mientras que las lesiones polimórficas en general se resuelven durante la infancia. Las típicas lesiones cutáneas en la UP son maculares y maculopapulares pigmentadas. La MC difusa es mucho menos común en la clínica y se presenta de forma casi exclusiva en niños. La piel se engrosa de manera difusa, casi sin lesiones individuales y, a veces, con aspecto de piel de color rojizo o naranja. El mastocitoma cutáneo ocurre de forma peculiar como una lesión única o, de manera ocasional, 2-3 lesiones en la piel, y es casi exclusivo en niños. El mastocitoma cutáneo tiene infiltrados extensos de CC en la piel lesionada, que pueden extenderse a los tejidos subcutáneos; sin embargo, la atipia citológica de CC está ausente.

Mastocitosis sistémica

El criterio principal para el diagnóstico de MS es la presencia de infiltrados multifocales de CC, con al menos 15 CC en un agregado, de manera predominante en la médula ósea (Tabla 2). La presencia de agregados de CC es el criterio mayor para el diagnóstico de MS. Los criterios menores para el diagnóstico incluyen la presencia de >25% de CC con morfología atípica o inmadura, la presencia de una mutación puntual de activación en el codón 816 de KIT, la expresión aberrante de CD25 y/o CD2 en las CC, o niveles de triptasa sérica >20 ng/ml de forma persistente. El diagnóstico de MS se puede dar si se cumplen el criterio principal y al menos un criterio menor, o si están presentes al menos 3 criterios menores.

La clasificación de la OMS de 2016 divide aún más la MS en distintas variantes, es decir, MS indolente (MSI), MS latente (MSL), MS asociada con alguna neoplasia hematológica (MS-NHA), MS agresiva (MSA) y leucemia de CC (LCC) (Tabla 1). La clasificación actual reconoce la mastocitosis de la médula ósea (MO) (MMO), como un subtipo separado de MSI; esta enfermedad se restringe en esencia a la MO y los niveles séricos de triptasa son bajos o normales. En la última clasificación, la MSL se incluye como una variante separada de la MS. El término MS-NHA, que representa a la MS con neoplasia hematológica asociada, se acepta como un reemplazo para la MS-NHAMD (enfermedad hematológica clonal asociada de linaje diferente a las CC) definida en las clasificaciones anteriores. La categoría de mastocitoma extracutáneo (reconocida en la clasificación de la OMS de 2008) se eliminó de la clasificación actual.

El diagnóstico completo de las variantes de MS requiere la evaluación de la carga clínica de la enfermedad (referida como hallazgos B y C). Los hallazgos B indican la participación del órgano interno sin disfunción orgánica. La presencia de hallazgos C indican la participación del órgano con disfunción orgánica y la necesidad de citorreducción (Tabla 2).

La carga de células cebadas es baja y el pronóstico es bueno en pacientes con MSI, aunque la médula ósea y la piel están afectadas. No hay hallazgos “C” presentes y no hay evidencia de neoplasias hematológicas asociadas. La variante de MMO se caracteriza por el involucro de CC en la MO y la ausencia de lesiones cutáneas. De manera común, se observan niveles bajos o normales de triptasa sérica. Los pacientes con MMO no tienen daño en los órganos, y su pronóstico es similar al pronóstico de MSI.

La MSL se manifiesta con una mayor carga de CC, lesiones cutáneas prevalentes y de forma típica organomegalia. No debe haber disfunción orgánica ni evidencia de neoplasia hematológica asociada (linaje diferente a las CC) en pacientes con MSL. El pronóstico de los pacientes con MSL es menos favorable en comparación con el de MSI y MMO, pero más favorable en comparación con el de MSA y LCC. La progresión a MSA o LCC puede ocurrir de forma rara.

La variante de MS-NHA se diagnostica cuando un caso de MS se asocia con alguna otra enfermedad hematológica, sin ser del linaje de los células cebadas. Estos pacientes cumplen con los criterios tanto para MS como para NHA. Se detecta una enfermedad mieloide de linaje diferente a las CC en la mayoría de los casos de MS-NHA; por ejemplo, en MS- síndrome mielodisplásico (SMD), MS-neoplasma mieloproliferativo (NMP) y en la leucemia mieloide aguda (LMA). Es muy raro que se asocie la MS con neoplasias linfoides como el linfoma no Hodgkin o MS-mieloma. La NHA se considera una neoplasia secundaria que tiene implicaciones clínicas y pronósticas.

En la MSA, la mayoría de los pacientes no tienen lesiones en la piel y, por lo general, tienen infiltrados de células cebadas en la MO y uno o más hallazgos C que reflejan daño y disfunción en los órganos. En algunos casos de MSA, también se pueden encontrar uno o más hallazgos B, lo que refleja una carga alta de células neoplásicas. En función del porcentaje de CC en los aspirados de médula ósea, la MSA se divide además en forma no transformada (≤5% de CC) y MSA en transformación (>5% y <20% de CC). La MSA en transformación puede progresar a LCC.

La LCC es una variante leucémica rara de MS que representa <1% de todos los casos de mastocitosis. La mayoría de los pacientes con LCC no tienen lesiones en la piel. La sangre periférica muestra un aumento en las CC circulantes (≥10%) y la médula ósea muestra un aumento marcado en CC en general inmaduras y/o atípicas. Las CC representan ≥20% de todas las células de la MO. La LCC se puede dividir en una variante clásica típica, en la que las CC componen ≥10% de todos los glóbulos blancos de sangre periférica, y una variante aleucémica en la que las CC representan <10% de los glóbulos blancos de sangre periférica. La LCC aleucémica se produce con más frecuencia que la LCC clásica. En función del daño en los órganos según lo indicado por los hallazgos C, la LCC se puede separar aún más en una LCC aguda más agresiva con daño a los órganos y una LCC crónica menos agresiva sin daño a los órganos. El pronóstico de la LCC es en general bastante pobre con menos de 1 año de supervivencia en la mayoría de los pacientes, de manera independiente al subtipo.

Sarcoma de células cebadas

El SCC es un crecimiento neoplásico en extremo atípico, maligno de CC que puede ocurrir en muchos tejidos. Los casos con SCC son en extremo raros y por lo general no están precedidos por MS. El pronóstico del SCC es muy desfavorable. Aunque al inicio se localice en algún tejido, el SCC en general se propaga y se desarrolla en LCC en unos pocos meses.

Aberraciones moleculares en la mastocitosis

Se demostró que un número significativo de casos de mastocitosis conllevan mutaciones en KIT, un receptor transmembrana tirosina cinasa que desempeña un papel fundamental en el control de la proliferación y activación celular. La mutación KIT más frecuente, KIT D816V, se encuentra en el dominio cinasa en el exón 17. La mutación de KIT D816V se detecta en más de 80% de todos los pacientes, con una prevalencia exacta que depende del subtipo de la enfermedad y del tipo de tejido involucrado. La presencia de la mutación del codón 816 KIT se utiliza como un criterio menor para el diagnóstico de la MS. Se demostró que las formas avanzadas de MS, que incluyen MSL, MS-NHA, MSA y LCC, tienen mayor probabilidad de ser portadoras de la mutación KIT D816V no sólo en las CC, sino también en otras células hematopoyéticas, lo que indica una participación multilinaje en la enfermedad avanzada.

Además de la mutación KIT D816V, se describieron otras varias mutaciones poco comunes en pacientes con mastocitosis. Algunas de estas mutaciones son más comunes para las CC, y se cree que algunas desempeñan un papel en facilitar la transformación a MS avanzada. Además de las mutaciones KIT, estudios recientes reportaron que mutaciones en otros genes, como la proteína 2 de translocación de diez once (TET2), el factor 2 de empalme rico en serina arginina (SRSF2) y los peines sexuales similares 1 (ASXL1) están presentes en pacientes en su mayoría con enfermedad avanzada. Se cree que estas mutaciones coexisten con las mutaciones KIT en las CC o en otras células hematopoyéticas, y se demostró que afectan el pronóstico clínico. En la siguiente sección, se discuten los principales defectos moleculares descritos en las diferentes variantes de mastocitosis.

Mutaciones KIT en diversas formas de mastocitosis

Mutaciones KIT en la mastocitosis cutánea

La MC ocurre sobre todo en niños y las mutaciones KIT son la alteración genética más común. La MC tiene un espectro mucho más amplio de mutaciones en KIT en comparación con la MS en el adulto. Estudios recientes revelaron que las mutaciones pediátricas KIT pueden estar presentes en los dominios intracelular, transmembrana y extracelular. Se encontraron mutaciones del codón 816 en alrededor de 35% de los niños con MC, como D816V, D816Y y D816I; mientras que las mutaciones KIT en el dominio de unión extracelular, ubicadas de forma principal en los exones 8 y 9 y en el exón 11, se encontraron en casi 40% de los niños afectados. Se demostró que estos casos a menudo conllevan mutaciones KIT D419Y, Ins6502-503, K509I y D572A.

Mutaciones KIT en la mastocitosis sistémica

KIT D816Ves la mutación KIT más frecuente en pacientes con MS y se puede detectar en más de 80% de todos los pacientes con MS y en más de 90% de los pacientes con MSI, cuando se utilizan métodos sensibles de detección.

KIT D816V está presente en la mayoría de los pacientes con MSL. Además de las CC, KIT D816V es detectable en otros linajes mieloides y, en ocasiones, en linajes linfoides, lo que refleja la participación de múltiples líneas en esta enfermedad.

Las mutaciones de KIT, en especial KIT D816V, se encuentran en la mayoría de los casos de MS-NHA. Sin embargo, la distribución de las mutaciones difiere en los componentes MS y NHA de la enfermedad, según su subtipo. Estudios recientes demostraron que la mutación KIT D816V se detectó en las CC de casi todos los casos de MS-NHA. Sin embargo, se encontró que es variable la presencia de KIT D816V en el componente NHA de la enfermedad, se detecta con mayor frecuencia en los pacientes con MS-LMMC (89%) y MS-SMD y/o pacientes con NMP (77%), seguido por MS-LMA (30%) y MS-NMP (20%), mientras que no se detectaron mutaciones en KIT D816V en la MS asociada con neoplasias linfoides como el linfoma no Hodgkin.

La MSA tiene un mal pronóstico y se puede transformar en LCC en un corto período de tiempo. La mutación KITD816V está presente en la mayoría de los pacientes con MSA, mientras que otras mutaciones KIT, D820G y V559I, también pueden encontrarse. Además, las mutaciones KIT a menudo se encuentran en otros linajes mieloides, lo que indica la participación multilinaje en esta enfermedad.

La LCC es la forma más agresiva de mastocitosis, las mutaciones KIT D816V se encuentran en menos de 50% de los pacientes con LCC. Se encontraron otras mutaciones en KIT, incluidas otras mutaciones del codón 816 o diferentes al codón 816, en particular en los exones 11-13 de KIT. La tasa de mortalidad es mayor en los pacientes con LCC sin la mutación D816V (69%) que en los pacientes con mutación D816V (46%), lo que sugiere que las mutaciones diferentes a KIT D816V confieren un pronóstico más desfavorable.

Mutaciones KIT en el sarcoma de células cebadas

La mutación KIT D816V en general no es detectable en pacientes con SCC. Sin embargo, se reportaron otras mutaciones en KIT, como KIT Δ419o KIT N822K, en algunos casos de SCC.

Otras mutaciones genéticas en la mastocitosis

Además de las mutaciones KIT, se reportaron las mutaciones en otros genes, como TET2, SRSF2, ASXL1, factor de transcripción relacionado con Runt 1 (RUNX1), RAS (pequeña GTPasa) y Janus cinasa 2 en el codón 617 (JAK2 V617F). Se notificaron casos, en especial, en pacientes con MS avanzada y de forma más frecuente en pacientes con MS-NHA. En MS-NHA, estas mutaciones a menudo son detectables en el componente NHA de la enfermedad.

TET2, es un miembro de la familia de translocación diez-once, desempeña un papel importante en la regulación de la desmetilación epigenética del ADN. Se identificaron múltiples mutaciones TET2 en varios exones en alelos simples o dobles de TET2 en diferentes tumores malignos hematológicos. En la MS, la frecuencia de las mutaciones TET2 varía según el subtipo, y varía de 15% en la MSI a 40% en la MS avanzada. Las mutaciones TET2 junto con la mutación KITD816V se correlacionan de forma significativa con la gravedad de la enfermedad clínica en la mastocitosis avanzada. Sin embargo, el efecto de las mutaciones TET2 en la supervivencia general en la MS es aún controvertida. Se encontró que algunos pacientes con mutaciones TET2 tenían una supervivencia en general más corta, mientras que esta asociación no se reportó en los otros estudios.

SF3B1, U2AF1 y SRSF2 son proteínas del espliceosoma involucradas en la eliminación de intrones de un pre-ARNm transcrito en células eucarióticas. Se identificaron mutaciones de estos genes en el síndrome mielodisplásico y en las enfermedades mieloproliferativas. Se describieron mutaciones SRSF2 (codón P95) en 24% de los pacientes con MS-NHA y se asocian en gran medida, con mutaciones TET2 en estos pacientes. Por otro lado, la frecuencia de mutaciones SF3B1 y U2AF1 es muy baja en la MS, representan 5.6% y 2.8% de los pacientes con MS, de forma respectiva.

ASXL1 participa en la remodelación de la cromatina al interactuar con el receptor del ácido retinoico. Se observaron mutaciones ASXL1 en una frecuencia que oscila entre 12% y 20% en pacientes con MS, en particular en MS-NHA, donde el componente MS puede ser indolente o agresivo, mientras que el componente NHA es, con mayor frecuencia, LMMC. La presencia de mutación ASXL1 demostró tener un efecto adverso significativo en la supervivencia general de los pacientes.

Las mutaciones RAS (en especial KRAS y NRAS) se encontraron sólo en pacientes con MS avanzado, incluyendo MS-NHA, MSA y LCC, con una relativa frecuencia baja de 2-11%. Se demostró que la mutación NRAS parece preceder a la mutación KIT D816V en el desarrollo clonal de la MS.

RUNX1 regula el desarrollo de las células hematopoyéticas. Las mutaciones RUNX1 se describieron en pacientes con MSA con una frecuencia de 23%. La frecuencia de mutación JAK2 V617F es muy baja en la MS; se encontró una frecuencia alélica de 3% en MS-NHA. Las mutaciones en otros genes, como CBL, DNMT3, ETV6 y EZH2, a veces se encuentran con frecuencia baja, en especial en pacientes con MS-NHA.

Muchas de las mutaciones que se mencionan en genes distintos de KIT no son específicas para la MS, ya que también se asocian con otras neoplasias mieloides, como SMD, NMP o LMA. Un estudio reciente, realizado por el grupo de Reiter, aclaró que la presencia y el número total de mutaciones mieloides adicionales pueden tener un impacto en el pronóstico de la enfermedad en la MS. Se demostró que los genes mutados identificados con mayor frecuencia son TET2 (n = 303 de 70 pacientes), SRSF2 (n = 30), ASXL1 (n = 20), RUNX1 (n = 16) y JAK2 (n = 11). En el análisis multivariado, las mutaciones SRSF2 y ASXL1 son los factores más predictivos de la supervivencia general, similar a los hallazgos en otras neoplasias. Además, también se encontró que la cantidad de mutaciones en los genes SRSF2/ASXL1/RUNX1 se asoció de forma adversa con el pronóstico de la enfermedad y la supervivencia general en pacientes con MS.

Síndrome hipereosinofílico

Los síndromes hipereosinofílicos (SHE) son un grupo diverso de trastornos que se caracterizan por eosinofilia persistente (≥1.5 × 10⁹/L) y la presencia de daño tisular y/u orgánico.

La definición de SHE es un tema de debate desde hace casi 50 años, ya que Hardy y Anderson utilizaron este término por primera vez para describir a varios pacientes con eosinofilia periférica marcada y manifestaciones cardiopulmonares. En 1984, Chusid y colegas publicaron una serie de pacientes con SHE, y observaron que hay un continuo de enfermedad hipereosinofílica con leucemia eosinofílica en un polo y fenotipos más benignos de SHE en el otro. Los pacientes con causas secundarias de enfermedad eosinofílica (por ejemplo, infecciones parasitarias), se excluyeron en ese estudio.

La clasificación del SHE evolucionó de forma considerable en las últimas décadas a causa de los avances en la comprensión de las características clínicas, histopatológicas y moleculares de esta enfermedad diversa. Las manifestaciones clínicas de SHE son en extremo variadas, van desde enfermedades asintomáticas hasta insuficiencia cardiopulmonar y tromboembolismo. Los hallazgos histopatológicos y moleculares en SHE también son variados.

En la clasificación de la OMS de 2001 de neoplasias mieloides, la leucemia eosinofílica crónica y/o el síndrome hipereosinofílico (LEC y/o SHE) se reconocieron como un subgrupo de NMP. En 2008, la clasificación de la OMS de trastornos eosinofílicos describió tres grupos: SHE, LEC no especificada de otro modo (LEC-NEO) y neoplasias mieloides y/o linfoides con eosinofilia y anomalías del receptor alfa (PDGFRA) del factor de crecimiento derivado de plaquetas, el receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRB) y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1). En 2016, la clasificación se refinó aún más, con la adición de la entidad provisional que lleva la fusión de la cinasa 2 activada por 1-Janus (PMC1-JAK2) del material pericentriolar. A pesar del progreso significativo que se logró en el transcurso de los años en la definición y la clasificación del SHE, se debe tener en cuenta que no todos los casos están bien definidos, y que un número significativo de casos aún se diagnostican como idiopáticos.

Neoplasias mieloides y/o linfoides con eosinofilia y reordenamientos genéticos de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 y PMC1-JAK2

Este grupo de pacientes hipereosinofílicos se define por anomalías moleculares y en general presenta características de neoplasias mieloproliferativas crónicas (Tabla 3). La enfermedad se asocia con la activación de las tirosinas cinasas, de forma principal debido a la formación de genes de fusión o (en ocasiones) mutaciones genéticas. En este grupo de pacientes con eosinofilia, los eosinófilos son clonales, originados a partir de células madre pluripotentes mieloides y/o linfoides que portan mutaciones en los genes PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 o PMC1-JAK2.

Neoplasias mieloides y/o linfoides con eosinofilia y reordenamiento de PDGFRA

En el grupo de enfermedades relacionadas con PDGFRA, la fusión del gen FIP1L1-PDGFRA en el cromosoma 4q12 de PDGFRA es la causa más común de hipereosinofilia. Es una enfermedad masculina casi en exclusiva, afecta a pacientes de un rango amplio de edad (7-77 años), con un pico entre 25 y 55 años. Estas neoplasias en general se presentan como LEC, pero también pueden presentarse de forma extraña como LMA o como leucemia o linfoma linfoblástico de células T con eosinofilia concurrente. Los pacientes también tienen triptasa sérica elevada, vitamina B12 sérica y CC aumentadas y fibrosis reticulínica en las biopsias de médula ósea, además de eosinofilia. El daño tisular por infiltración de eosinófilos y/o citocinas, enzimas o proteínas secretadas conduce a un trastorno multiorgánico, que en general induce insuficiencia cardíaca y/o pulmonar. El reconocimiento temprano de la enfermedad y el tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa son de gran importancia en estos pacientes, antes de que ocurra un daño tisular irreversible.

La LEC también puede asociarse con mutaciones puntuales de activación y fusión de genes en PDGFRA y otras variantes moleculares relacionadas con PDGFRA, como KIF5B-PDGFRA, CDK5RAP2- PDGFRA, STRN- PDGFRA, BCR-PDGFRA, TNKS2-PDGFRA y ETV6-PDGFRA (Tabla 4). El pronóstico de la LEC asociada a PDGFRA es favorable si se trata de forma temprana. Los pacientes con LMA o leucemia linfoblástica de células T pueden lograr una remisión a largo plazo después del tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa, como el imatinib.

Neoplasias mieloides y/o linfoides con eosinofilia y reordenamiento de PDGFRB

Este grupo de enfermedades presenta neoplasias mieloides y/o linfoides asociadas con translocaciones de PDGFRB en el cromosoma 5q32. Más de 20 parejas de fusión para PDGFRB se reportaron en la literatura (Tabla 4). Sin embargo, el patrón típico de NMP relacionadas con PDGFRB tiene un gen de fusión ETV6-PDFGRB asociado con t (5; 12) (q32; p13.2). Estas neoplasias pueden presentar características de leucemia mielomonocítica crónica asociada con eosinofilia (LMMC), leucemia mieloide crónica atípica (negativa para BCR-ABL) o rara vez como la LMA.

Las neoplasias asociadas a ETV6-PDFGRB ocurren con mayor frecuencia en hombres que en mujeres, los pacientes muestran un rango amplio de edad de 8 a 72 años, con un pico a finales de los 40. Por lo general, tanto PB como la MO están involucrados, y los pacientes tienen triptasa sérica y/o vitamina B12 elevadas. En general se observa una participación multisistémica, similar a la enfermedad asociada a PDGFRA.

Neoplasias mieloides y/o linfoides con eosinofilia y reordenamiento de FGFR1

Las neoplasias hematológicas con reordenamiento de FGFR1 de manera típica tienen translocaciones que involucran el cromosoma 8p11. Pueden presentarse como una LEC mieloproliferativa o transformarse en LMA, leucemia linfoblástica de células T o B y/o linfoma o leucemia aguda de fenotipo mixto. El inicio de la enfermedad por lo general ocurre en adultos jóvenes con una edad promedio de 32 años y existe un predominio masculino moderado. En este grupo de pacientes, los eosinófilos, así como los linfoblastos y los mieloblastos (en las leucemias agudas) forman parte de un clon neoplásico. La sangre periférica y la médula ósea, así como otros tejidos como los ganglios linfáticos, el hígado y el bazo suelen estar involucrados en la enfermedad.

Estas neoplasias pueden tener una variedad de genes de fusión asociados con FGFR1 (Tabla 4). Todos estos genes de fusión codifican de forma usual las tirosinas cinasas aberrantes, los más comunes incluyen ZM dedo tipo MYM que contiene 2 (ZMYM2)-FGFR1, centriolina (CNTRL)-FGFR1, y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1OP)-FGFR1. El pronóstico de este tipo de SHE es pobre debido a la incidencia alta de transformación a leucemia. Aún no se establece un tratamiento eficaz con inhibidores de la tirosina cinasa para este grupo de pacientes.

Neoplasias mieloides y/o linfoides con eosinofilia y reordenamiento PMC1-JAK2

Las neoplasias mieloides y linfoides asociadas con t (8; 9) (p22; p24.1) y la reorganización de PMC-JAK2 se reconocen como entidades provisionales en la nueva clasificación de la OMS del 2016. De manera similar a los reordenamientos genéticos antes mencionados, la fusión PMC-JAK2 por lo general involucra múltiples linajes y puede presentarse como una LEC mieloproliferativa, mielofibrosis primaria, LCC atípica (negativa para BCR-ABL) o, rara vez, como LMA.

La fusión PMC1-JAK2 es la más común entre los reordenamientos JAK2 en la hipereosinofilia. Los pacientes con reordenación PMC1-JAK2 muestran un marcado predominio masculino y un amplio rango de edad (12-75 años), con una edad media de 47 años.

El pronóstico de las neoplasias reordenadas JAK2 es deficiente, con una transformación rápida de la enfermedad crónica a LMA, o rara vez, a leucemia linfoblástica T o B.

Leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera

La LEC-NEO es una neoplasia mieloproliferativa que resulta de la proliferación clonal de precursores eosinófilos en sangre periférica, MO y tejidos periféricos. Es un diagnóstico de exclusión, ya que la LEC-NEO excluye los casos con el gen de fusión BCR-ABL, otras neoplasias eosinofílicas definidas de forma molecular con reordenamientos que involucran PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 o PMC1-JAK2, una neoplasia mieloide asociada a eosinofilia conocida como LMA, los trastornos clásicos de NMP, MS, SMD y SMD y/o NMP, como LMMC (Tabla 3). La LEC-NEO se diagnostica cuando se demuestra la proliferación clonal o hay un aumento repentino en la sangre periférica y/o en la médula ósea, que representa al menos 2% en la sangre periférica y 5% en la médula ósea. El número de blastos debe representar menos de 20% de las células. En la LEC-NEO, los eosinófilos de sangre periférica en su mayoría tienen un fenotipo maduro, con sólo un pequeño número de mielocitos y promielocitos eosinofílicos. Se puede observar daño tisular en múltiples órganos, con síntomas similares a los de las neoplasias asociadas a PDGFRA.

La LEC-NEO se presenta con mayor frecuencia en los hombres, con una edad media de 70 años. El pronóstico de esta enfermedad en general es pobre. En un estudio reciente, se encontró que la mediana de tiempo de supervivencia es de 22 meses en una cohorte de 10 pacientes, y 50% de los pacientes desarrolló LMA.

Variante linfocítica del síndrome hipereosinofílico

La variante linfocítica del síndrome hipereosinofílico (L-SHE) es un nuevo subtipo de SHE, definido como eosinofilia persistente debido a la liberación anormal de citocinas por las células T aberrantes. Los pacientes con L-SHE se caracterizan por una prevalencia alta de manifestaciones en piel y tejidos blandos, niveles elevados de IgE sérica y quimiocina regulada por activación del timo. La eosinofilia en la L-SHE se considera impulsada de forma principal por las citocinas Th2 IL-5, IL-4 y/o IL-13. Se cree que estas citocinas Th2 impulsan la expansión policlonal de los eosinófilos. La presencia de una población anormal de células T en general se detecta mediante reordenamientos de genes TCR clonales por medio de ensayos moleculares, uso de TCRVβ clonal o inmunofenotipificación de células T aberrantes mediante análisis de la citometría de flujo. Se sugirió que la prevalencia de L-SHE es de 10% a 20% de los pacientes después de que se excluyen las causas secundarias tratables de eosinofilia.

Entre los casos reportados de L-SHE, el inmunofenotipo de células T CD3-CD4+ aberrante es el más identificado. Los primeros informes de casos reportados son de 1994, se describió una población clonal de células CD3-CD4+ secretora de IL-5. Se confirmó la sobreproducción de IL-5 por las células T y se detectó un reordenamiento de genes TCR clonales en la mayoría de los casos reportados. Los reportes en la literatura varían con respecto a la tasa de progresión a linfoma manifiesto y/o leucemia en pacientes con L-SHE (de 5% a 25%).

Aún no se establecen criterios claros en la clasificación actual sobre cómo delinear la L-SHE. Sin embargo, se convirtió en una práctica clínica común para realizar tanto el fenotipado de células T como la reorganización del gen TCR en pacientes con sospecha de SHE.

Síndrome hipereosinofílico idiopático

El SHE idiopático (I-SHE) se define por la presencia persistente de eosinofilia (≥1.5 × 10⁹/L) con daño a órgano asociado y sin causa subyacente conocida. El I-SHE excluye todas las neoplasias eosinofílicas definidas de forma molecular conocidas, todas las hipereosinofilias asociadas con neoplasias mieloides conocidas, como LMA, SMD, MS, NMP clásicas, LEC-NEO, SMD y/o NMP, y todos los casos con hipereosinofilia secundaria, como la L-SHE (Tabla 3). Si hay una eosinofilia inexplicable persistente sin daño tisular, los casos deben diagnosticarse como hipereosinofilia idiopática.

El SHE idiopático representa un número significativo de casos de hipereosinofilia. En una cohorte de estudio de 302 pacientes con eosinofilia, cerca de 50% de los pacientes con SHE se clasificaron como idiopáticos. Los corticoesteroides persisten como el pilar de la terapia para el SHE idiopático.

Otras anomalías moleculares en el SHE

Además de los reordenamientos de genes específicos antes descritos (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 y PMC1-JAK2), que sirven de base para la clasificación de la OMS de las neoplasias mieloides asociadas con eosinofilia, se reportó de manera reciente la presencia de otras anomalías moleculares en un subconjunto de pacientes con SHE. Se encontró que el polimorfismo del gen IL-5RA se vinculó a la gravedad de la LEC con reordenamiento de F1P1L1-PDGFRA. En los últimos años, las técnicas de secuenciación de próxima generación a gran escala ayudaron a identificar numerosas mutaciones mieloides específicas. Al utilizar paneles de secuenciación de nueva generación, específicos, diseñados para la detección de neoplasias mieloides, una o más anomalías en múltiples genes, como TET2, ASXL1, IDH2, EZH2, NRAS, JAK2, exon13, SF3B1, SEPBP1, DNMT3A, NOTCH1 se reportaron de forma reciente en un subconjunto de pacientes hipereosinofílicos. Algunas de las mutaciones, como ASXL1, TET2, EZH2, SETBP1, CBL y NOTCH1 se mostraron con mayor frecuencia en un estudio de pacientes con SHE idiopático. En este estudio, 14 de 51 (27%) pacientes con SHE idiopático portaron una o más mutaciones en estos genes. Sin embargo, también se reportó que la presencia de mutaciones en algunos de estos genes es dependiente de la edad y, a veces, se detecta en personas sanas de edad avanzada, por lo que se considera que la frecuencia alta de genes mutados y/o la presencia de varias mutaciones es más relevante de forma patognomónica. Estos estudios recientes demostraron que los datos mutacionales de la secuenciación mieloide de nueva generación pueden utilizarse para establecer la clonalidad en estos pacientes y contribuir al diagnóstico de leucemia eosinofílica crónica, NOS.